Genitourinární syfilis

Syfilis urogenitálních orgánů je chronické infekční onemocnění způsobené bledým treponémem, přenášené převážně sexuálně a také vertikálně (z matky na plod). Bez léčby se syfilis vyznačuje dlouhým průběhem s periodickými útlumy (remisemi) a exacerbacemi, které jsou doprovázeny tvorbou ložisek specifického zánětu ve všech orgánech a tkáních.

Přirozený průběh syfilisu se může značně lišit.

Kódy MKN-10

• A51. Časná syfilida.
• A52. Pozdní syfilis.
• A50. Vrozená syfilida.
• A53. Jiné a nespecifikované formy syfilisu.

Epidemiologie urogenitálního syfilisu

Poslední desetiletí 20. století se vyznačovalo extrémně vysokým výskytem této infekce v Rusku a východoevropských zemích. Podle WHO je každoročně na celém světě registrováno přibližně 12 milionů případů syfilidy. Vzhledem k neúplné registraci urogenitální syfilidy jsou skutečné míry výskytu několikanásobně vyšší než oficiální statistiky.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Co způsobuje urogenitální syfilis?

Původcem urogenitální syfilidy je bledý treponém (Treponema pallidum). Patří do řádu Spirochaetales, čeledi Spirochaetaceae, rodu Treponema, druhu Treponema pallidum. Pod světelným mikroskopem se spirocheta pohybuje od 0,10 do 0,18 nm v průměru a od 6 do 20 nm na délku. Vizualizace mikroorganismu je možná pomocí mikroskopie v tmavém poli nebo fázově kontrastní mikroskopie, stejně jako impregnace stříbrem.

Hlavním způsobem přenosu urogenitální syfilidy je pohlavní styk. Neméně důležité jsou dnes líbání, krevní transfuze, infekce plodu a přenos v domácnosti. Většina dětí s vrozenou syfilidou byla nakažena již v děloze, ale novorozenec se mohl nakazit i kontaktem s infikovanými porodními cestami během porodu. Nepohlavní infekce (přes řezné rány na kůži rukou) byla popsána u zdravotníků kontaktem s pacientem bez použití rukavic.

Doba od infekce do projevu primárního syfilomu se nazývá inkubační doba, jejíž délka je v průměru 3-4 týdny. Průměrná inkubační doba (3 týdny) je zajištěna zavedením 500-1000 mikroorganismů. Může však dosáhnout 4-6 měsíců v důsledku nekontrolovaného užívání antibiotik pro různá onemocnění a také pod vlivem některých dalších faktorů.

Příznaky syfilisu urogenitálních orgánů

Prvním klinickým příznakem onemocnění je tvrdý chancre, který se objevuje v průměru 3-4 týdny po infekci v místě, kde bledý treponém vstoupil do těla. Od tohoto okamžiku začíná primární období syfilidy, které pokračuje až do objevení se mnohočetných syfilitických vyrážek na kůži a sliznicích a trvá 7-8 týdnů.

Primární afekt se zpočátku vyvíjí jako bezbolestná, zhutněná papula. Poté její povrch nekrotizuje s tvorbou eroze nebo vředu s jasnými hranicemi obsahujícího treponemy. Histopatologicky je šankr charakterizován perivaskulární infiltrací plazmatickými buňkami, lymfocyty, histiocyty, proliferací kapilárního endotelu s následkem obliterující endarteritidy. Bledý treponem se nachází v interepiteliálních prostorech, v invaginacích fagosomů endotelových buněk, fibroblastů, plazmatických buněk a endotelových buněk malých kapilár, uvnitř lymfatických kanálů a regionálních lymfatických uzlin. Druhým charakteristickým příznakem tohoto stádia syfilidy je regionální lymfadenitida. Serózní tekutina z lézí obsahuje treponemy. Diagnózu lze potvrdit detekcí v tmavém poli nebo PCR.

Primární období syfilisu urogenitálních orgánů se dělí na primárně seronegativní (standardní sérologické reakce jsou stále negativní) a primárně seropozitivní (standardní sérologické reakce se stávají pozitivními, k čemuž dochází 3-4 týdny po nástupu primárního syfilisu).

Sekundární období syfilidy začíná 7–8 týdnů po objevení se primárního syfilomu nebo 10–12 týdnů po infekci. Sekundární syfilida urogenitálních orgánů je stádiem diseminace onemocnění a je způsobena množením a šířením spirochet v těle, zatímco treponemy se nacházejí ve většině orgánů a tkání, a to i přes přítomnost antitreponemálních protilátek ve vysokých koncentracích. Klinicky je sekundární období syfilidy charakterizováno projevy na kůži a sliznicích roseolózních, papulózních pustulózních vyrážek, poškozením vnitřních orgánů, nervového a kosterního systému. Mezi nespecifické příznaky sekundární syfilidy patří horečka, bolest hlavy, bolest v krku, artralgie, nechutenství, generalizovaná lymfadenopatie. Vyrážky sekundárního období po několika týdnech samy odezní a začíná latentní období onemocnění. Po určité době dochází k relapsu onemocnění, na kůži a sliznicích se znovu objevují vyrážky charakteristické pro sekundární období, po kterých se může latentní období onemocnění znovu objevit. Sekundární období urogenitálního syfilisu bez léčby může trvat 3-4 roky.

V sekundárním období onemocnění jsou až na vzácné výjimky všechny sérologické testy na urogenitální syfilis pozitivní. Ve výlucích syfilid se nachází Treponema pallidum.

Syfilitické léze se mohou vyvinout v jakémkoli vnitřním orgánu. Mají zánětlivou nebo dystrofickou povahu, jsou asymptomatické nebo s různými funkčními poruchami a méně často nabývají klinicky projeveného charakteru. Časné syfilitické léze vnitřních orgánů nejsou vždy diagnostikovány, protože je obvykle nelze odhalit při běžném klinickém vyšetření. Klinický obraz onemocnění vnitřních orgánů postižených syfilitickou infekcí se neprojevuje žádnými specifickými příznaky. Diagnóza je stanovena na základě detekce lézí kůže a sliznic a pozitivních sérologických reakcí v krvi. V drtivé většině případů viscerální syfilis dobře reaguje na antisyfilitickou léčbu.

Poškození ledvin je obvykle zjištěno na začátku sekundární čerstvé syfilidy. Projevuje se jako asymptomatická renální dysfunkce, stanovená výsledky radionuklidové renografie, benigní proteinurie, syfilitická lipoidní nefróza a glomerulonefritida. Jediným příznakem benigní proteinurie je přítomnost bílkoviny v moči (0,1-0,3 g/l).

Syfilitická lipoidní nefróza se pozoruje ve dvou variantách: akutní a latentní. Při akutní lipoidní nefróze je kůže pacienta bledá a oteklá. Moč je zakalená, vylučuje se v malém množství, má vysokou relativní hustotu (až 1,040 a vyšší): množství bílkovin v moči obvykle přesahuje 2-3 g/l. Sediment obsahuje válce, leukocyty, epitel, tukové kapénky: erytrocyty - vzácně v malém množství, arteriální tlak není zvýšen, fundus je normální. Latentní nefróza se rozvíjí pomalu, někdy až po významné době po infekci, projevuje se středně silnou albuminurií a drobnými otoky.

Specifická nefritida se diagnostikuje jako membranózní tubulopatie a infekční glomerulonefritida. Základem poškození ledvin je primární poškození malých cév, postupné odumírání glomerulů a progresivní zmenšování ledviny. Syfilitická glomerulonefritida je onemocnění imunitních komplexů. Tyto komplexy zahrnují treponemový antigen, antitreponemové protilátky IgG a třetí složku komplementu (C3).

Imunitní komplexy se ukládají v subepiteliální zóně bazální membrány. Specifická léčba pozdní renální syfilidy je velmi účinná. Zabraňuje rozvoji chronické nefrózy a selhání ledvin. U jedné třetiny pacientů (pokud nedostanou řádnou léčbu) po 10–20 letech a dříve (3–6 let) dochází k terciárnímu období urogenitální syfilidy, které je charakterizováno tvorbou terciárních syfilid (tuberkul a gummat).

Syfilidy mohou být jednotlivé nebo vícečetné a liší se velikostí od mikroskopických defektů až po velké nádorovité útvary, které obvykle obsahují malý počet treponemů. Pozdní formy syfilidy urogenitálních orgánů.

• Nervový systém (neurosyfilis) - tabes dorsalis, progresivní paralýza
• Vnitřní orgány (viscerosyfilis) mezoaortitida, aneuryzma aorty, poškození jater a žaludku.

Během tohoto období je průběh syfilisu také vlnovitý; fáze aktivních projevů mohou být nahrazeny fázemi latentního syfilisu.

V terciárním období urogenitální syfilidy se mohou vyskytovat omezené gummy nebo gummatózní infiltrace ve všech vnitřních orgánech a pozorují se také různé dystrofické procesy a metabolické poruchy. Nejčastěji je u pozdní syfilidy postižen kardiovaskulární systém (90-94 %), méně často játra (4-6 %) a další orgány - plíce, ledviny, žaludek, střeva, varlata (1-2 %).

Poškození ledvin může mít formu amyloidní nefrózy, nefrosklerózy a gummatózních procesů (omezené uzliny nebo difúzní gummatózní infiltrace). První dvě formy se klinicky neliší od podobných lézí jiných etiologií, diagnóza se stanoví pouze na základě souběžných projevů syfilisu močových cest, anamnézy a pozitivních sérologických reakcí. Omezené gummatózní uzliny se vyskytují pod rouškou nádorů a je obtížné je rozpoznat. V tomto případě se objevuje otok, v moči se nachází krev, bílkoviny a válce. Onemocnění je někdy doprovázeno paroxysmální bolestí v dolní části zad. Když se guma rozpadne a obsah prorazí do pánve, uvolňuje se hustá, zakalená, hnědá moč s hojným sedimentem erytrocytů, leukocytů a buněčného detritu. Sklerotický proces v ledvinách vede ke zvýšení krevního tlaku a hypertrofii levé srdeční komory.

Testikulární léze je charakterizována výskytem omezených gummatózních uzlin nebo difúzního infiltrátu v parenchymu orgánu. Postižené varle se zvětšuje, stává se hustým a těžkým. U omezené formy je povrch varlete hrbolatý, zatímco u difúzní formy je hladký a rovný. Palpace je nebolestivá. Pocit těžkosti v důsledku natažení chámovodu je znepokojivý. Omezené gummy mohou být otevřeny kůží šourku. Rozpuštění difúzního gummatózního infiltrátu vede k atrofii varlat.

Diagnóza pozdní viscerální syfilidy je velmi obtížná. Pacienti obvykle mají léze několika orgánů a nervového systému. Syfilitické léze jednoho orgánu často vedou k patogeneticky související dysfunkci jiných orgánů. Tato sekundární onemocnění mohou maskovat syfilitickou povahu primárního procesu. Absence jakékoli anamnézy urogenitální syfilidy u 75–80 % pacientek komplikuje diagnózu. Standardní sérologické krevní testy jsou pozitivní u 50–80 % pacientek a test imobilizace bledým treponemem (PTT) a imunofluorescenční test jsou pozitivní u 94–100 %. Kromě toho mohou být sérologické testy, včetně PTT a imunofluorescenčního testu, u pacientů s aktivní viscerální syfilidou negativní. V pochybných případech by měla být jako diagnostické opatření použita zkušební terapie.

Terciární období infekce je považováno za neinfekční. Základem pro diagnózu jsou obvykle pozitivní výsledky treponemálních reakcí. Treponemy lze detekovat v gumách nebo orgánových biopsiích pod přímou mikroskopií.

Tradiční stadijní průběh urogenitální syfilidy se vyskytuje u významného počtu pacientů. V posledních letech jsou však stále častěji identifikováni pacienti s asymptomatickým průběhem onemocnění, který je diagnostikován pouze sérologicky.

U řady pacientů k infekci vůbec nedochází nebo jsou pozorovány případy samoléčby, což lze vysvětlit charakteristikami těla pacienta, zejména přítomností normálních imobilizinů s treponemacidními a treponematickými vlastnostmi.

Imunita u urogenitálního syfilisu je infekční a existuje tak dlouho, dokud je patogen přítomen v těle. Obecně se uznává, že lidé nakažení syfilisem mají určitou imunitu vůči exogenní reinfekci (tzv. Schankerova imunita). Neúspěšné pokusy o vytvoření antisyfilitické vakcíny jsou způsobeny tím, že tento mikroorganismus není kultivován na živných médiích.

Přirozené bariéry, které brání patogenu vniknout do lidského těla:

• neporušená kůže díky své celistvosti a přítomnosti mastných kyselin a kyseliny mléčné (odpadní produkty potních a mazových žláz), které vytvářejí nízkou kyselost (pH), jež je škodlivá pro mikroorganismy;
• hlen vylučovaný buňkami genitálního traktu díky své viskozitě vytváří překážku pronikání mikroorganismů;
• baktericidní složky těla - spermin a zinek mužských spermií, lysozym (sliny, slzy), baktericidní proteolytické enzymy;
• normální baktericidní flóra (například Doderleinovy bacily v pochvě), působící na principu konkurence s mikrobem.
• fagocytóza.

Diagnóza syfilisu urogenitálních orgánů

Pro stanovení diagnózy jsou kromě anamnézy a objektivního vyšetření pacienta nezbytné laboratorní výzkumné metody: bakterioskopické vyšetření, sérologický krevní test, vyšetření mozkomíšního moku.

Citlivost a specificita různých diagnostických metod pro urogenitální syfilis

Metoda	Citlivost	Specifičnost
Mikroskopie v tmavém poli	70 %	100 %
PCR	70–90 %	99 %
MP (RMP) a jeho varianty	70 %	80 %
Reakce fixace komplementu	80 %	98 %
Imunofluorescenční reakce	84–99 %	97–99 %
RIT	79–94 %	99 %
IFA	98–100 %	96–100 %
Pasivní hemaglutinační reakce	93–98 %	98 %

Při prvních klinických příznacích urogenitální syfilidy a objevení se tvrdého chancre lze diagnózu potvrdit pozitivními výsledky mikroskopie v tmavém poli a PCR z výtoku syfilidů a punktátů regionálních lymfatických uzlin, stejně jako RIFABS - nejranější a nejcitlivější treponemální reakce, a metodou ELISA, která detekuje celkové (IgM-IgG) protilátky, někdy přímou hemaglutinační reakcí a reakcí fixace komplementu s treponemálním antigenem. Po 2-3 týdnech po objevení se tvrdého chancre nebo 5-6 týdnech od okamžiku infekce, tj. ve stádiu primární (séropozitivní podle staré klasifikace) syfilidy, vykazuje 60-87 % pacientů pozitivitu tzv. netreponemálních testů, které detekují protilátky proti netreponemálnímu antigenu (AG), kterým je obvykle kardiolipinlecitin-cholesterolový komplex.

Jedná se o reakci fixace komplementu s kardiolipinovým antigenem, nebo samotnou Wassermanovu reakci, mikroprecipitační reakci a její domácí (LUES test) a zahraniční analogy (RPR, VDRL TRUST a další testy). V této fázi infekce jsou zpravidla imunofluorescenční reakce, ELISA, přímá hemaglutinační reakce pozitivní v 80–88 % případů a u menšího počtu pacientů – RIT (30–50 %). Diagnózu lze potvrdit pozitivními výsledky mikroskopie v tmavém poli a PCR při odběru materiálu z tvrdého chancre a regionálních lymfatických uzlin.

Během vrcholu infekce, v sekundárním stádiu onemocnění, mají téměř všichni pacienti pozitivní netreponemální i treponemální testy, včetně jedné z nejvíce „pozdních“ reakcí, registrující výskyt protilátek proti imobilizinu - RIT, a také přímou hemaglutinační reakci. Vysoký stupeň pozitivity těchto reakcí v latentním a poté v terciárním období infekce zpravidla přetrvává, což často slouží jako základ pro retrospektivní diagnózu při asymptomatickém průběhu syfilitické infekce. Počet pozitivních výsledků netreponemálních testů naopak klesá s progresí latence a přechodem k pozdnímu syfilisu urogenitálních orgánů (až o 50-70 %).

V tomto případě se nejlabilnější protilátky, stanovené v MP (RMP) a komplementární fixační reakci s kardiolipinovým antigenem, eliminují nejprve, buď spontánně, nebo pod vlivem léčby, poté v komplementární fixační reakci s treponemálním antigenem, stejně jako protilátky IgM, které slouží jako indikátor aktivity infekčního procesu. Dlouhodobá séropozitivita, zejména s ohledem na treponemově specifické protilátky IgM, s vysokou pravděpodobností naznačuje zachování ložisek perzistující infekce. Pozitivní výsledky testů, jako je RIT, imunofluorescenční reakce, ELISA (IgG nebo celkové protilátky), přímá hemaglutinační reakce, mohou přetrvávat po dlouhou dobu, někdy i po zbytek života, což naznačuje anamnézu syfilisu urogenitálních orgánů. Potvrzení diagnózy v sekundárním stádiu infekce je usnadněno pozitivními výsledky mikroskopie v tmavém poli a PCR sekretů syfilidů, stejně jako PCR v plné krvi, punkcích lymfatických uzlin, mozkomíšním moku a buňkách fagocytárního systému.

V pozdních stádiích urogenitálního syfilisu se pravděpodobnost detekce treponému a jeho produktů rozpadu pomocí PCR snižuje, avšak zdrojem pro jeho detekci mohou být biopsie vnitřních orgánů (játra, žaludek), obsah gummatózních infiltrátů a mozkomíšní mok.

Díky své vysoké citlivosti, specificitě a reprodukovatelnosti je ELISA prakticky univerzální vyšetřovací metodou a lze ji použít při preventivním vyšetření populace na syfilis urogenitálních orgánů, při preventivním vyšetření pacientů v očních, psychoneurologických, kardiologických nemocnicích a těhotných žen na syfilis, při vyšetřování dárců, pro diagnostiku všech forem syfilis a rozpoznávání falešně pozitivních výsledků.

V syfilidologické praxi se používá hlavně nepřímá verze ELISA, která je jednou z nejmodernějších a nejslibnějších metod serodiagnostiky syfilisu. To je dáno její vysokou citlivostí (95-99 %) a specificitou (98-100 %) pro syfilis, stejně jako jednoduchostí, spolehlivostí, reprodukovatelností, možností použití jak diagnostické (treponemální test), tak i selekční metody, a také kritériem pro vyléčení onemocnění a referenčním testem při vyřazování pacientů z registru.

PCR je dobrou metodou pro diagnostiku urogenitálního syfilisu s malým počtem treponemů v testovaném materiálu, i když výsledky lze stále považovat za předběžné. Je vysoce specifická, citlivá, reprodukovatelná a univerzální. Pokud je provedena správně a vzorky jsou připraveny, je spolehlivá. Je však třeba poznamenat, že metoda je velmi citlivá na kvalitu činidel (zejména na výběr primerů) a vyžaduje speciální místnost. Je třeba poznamenat, že v Rusku v současné době neexistuje jediný oficiálně registrovaný PCR testovací systém a ani jeden standard, který by umožňoval posoudit kvalitu navrhovaných sad. Vzhledem ke složitosti imunitní odpovědi na syfilis je stále nutná komplexní diagnostika, zahrnující použití alespoň dvou metod: netreponemální a treponemální. Jednou z možností adekvátní náhrady obecně uznávaného komplexu sérologických reakcí je kombinace ELISA a RMP. Nepochybnou výhodou kombinace ELISA a RMP je schopnost screeningu a potvrzení diagnózy, stejně jako kvantitativní analýza protilátek, což je zvláště důležité při sledování účinnosti léčby.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Léčba syfilisu urogenitálních orgánů

Specifická léčba urogenitálního syfilisu se pacientovi se syfilisem předepisuje po potvrzení diagnózy. Diagnóza se stanoví na základě odpovídajících klinických projevů, detekce patogena a výsledků sérologického vyšetření pacienta (komplex sérologických reakcí, imunofluorescenční reakce). U pacientů s klinickými příznaky poškození nervového systému se pro diagnostické účely provádí vyšetření mozkomíšního moku. Je také vhodné u latentních a pozdních forem urogenitálního syfilisu. Antisyfilitika bez potvrzení přítomnosti syfilitické infekce se předepisují pouze k preventivní léčbě, léčbě těhotných žen a dětí a k zkušební léčbě.

Preventivní léčba se provádí k prevenci syfilisu močových cest u osob, které byly v sexuálním a blízkém domácím kontaktu s pacienty s ranými stadii syfilisu.

Preventivní léčba syfilisu urogenitálních orgánů se provádí také u pacientů s kapavkou s neznámým zdrojem infekce, pokud pro ně není možné zavést dispenzární pozorování.

Preventivní léčba se nepředepisuje osobám, které měly pohlavní styk nebo blízký domácí kontakt s pacienty s terciárním, pozdní latentní syfilidou, syfilidou vnitřních orgánů nebo nervového systému. Preventivní léčba se rovněž nepodává osobám, které měly pohlavní styk s pacienty, kterým byla předepsána preventivní léčba (tj. kontakty druhého řádu). Pokud jsou pacienti se syfilidou identifikováni ve skupině dětí, je preventivní léčba předepsána těm dětem, u kterých nelze vyloučit blízký domácí kontakt s pacienty.

Zkušební léčba urogenitálního syfilisu může být předepsána, pokud existuje podezření na specifické léze vnitřních orgánů, nervového systému, smyslových orgánů, pohybového aparátu v případech, kdy diagnózu nelze potvrdit laboratorními údaji a klinický obraz nám neumožňuje vyloučit možnost syfilitické infekce.

Léčba urogenitálního syfilisu by měla být zahájena brzy, ihned po stanovení diagnózy (u časných aktivních forem během prvních 24 hodin). Čím dříve je léčba zahájena, tím je účinnější a prognóza lepší.

Léčba by měla být kompletní a důkladná. Léky by měly být užívány v dostatečných dávkách, s dodržením jednorázových a celodenních dávek v určitých obdobích.

Léčba urogenitálního syfilisu by měla být maximálně individualizovaná s přihlédnutím k věku a fyzickému stavu pacienta, stadiu a formě syfilitické infekce, přítomnosti interkurentních onemocnění a toleranci léků. Specifická léčba by měla být delší a celkové dávky antisyfilitik by měly být tím vyšší, čím více času uplynulo od okamžiku infekce syfilisem.

Léčba urogenitálního syfilisu by měla být kombinovaná. Specifická terapie by měla být kombinována s metodami nespecifické stimulační terapie, protože výsledky léčby do značné míry závisí na celkovém stavu pacienta, povaze reaktivity a náchylnosti jeho organismu. Kombinovaná léčba je zvláště indikována v pozdních stádiích urogenitálního syfilisu, se sérologickou rezistencí a lézemi nervového systému.

Syfilis močových cest by měl být léčen pod pečlivou kontrolou celkového stavu pacienta a tolerance užívaných léků. Jednou za 10 dní se provádí obecný krevní a močový test, měří se krevní tlak; jednou za 10 dní a u primárně seronegativního syfilisu a preventivní léčby - každých 5 dní - soubor sérologických reakcí. V případě výrazně pozitivní Wassermanovy reakce během léčby a následného pozorování se nutně opakuje s použitím různých ředění séra a stanovením titru reaginů.

V současné době se jako antisyfilitika (tj. léky s treponemocidními nebo treponemostatickými vlastnostmi) používají hlavně benzylpenicilin a jeho durantní přípravky a soli bizmutu.