Primární hyperparatyreóza

Primární hyperparatyreóza se může objevit v jakémkoli věku, ale děti onemocní jen zřídka. Dědičné formy onemocnění se obvykle objevují v dětství, dospívání a mladé dospělosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Pojetí prevalence onemocnění se dramaticky změnilo na začátku 70. let 20. století, kdy byly ve Spojených státech a poté v západní Evropě zavedeny do všeobecné lékařské praxe automatické biochemické analyzátory krve a hladina celkového vápníku v krvi byla zařazena do povinných součástí pravidelného laboratorního vyšetření všech ambulantních i hospitalizovaných pacientů systémem zdravotní péče těchto zemí. Tento inovativní laboratorní a diagnostický přístup vedl k neočekávanému odhalení obrovského počtu zdánlivě „asymptomatických“ pacientů s primární hyperparatyreózou, kteří by obvyklým klinickým způsobem jen stěží byli diagnostikováni. Míra incidence se za několik let zvýšila 5krát a dramaticky se změnilo i pojetí onemocnění, tradičně doprovázeného těžkými destruktivními změnami kostí, ledvinovými kameny, psychickými a gastrointestinálními komplikacemi. Ukázalo se, že onemocnění má dlouhé období latentního průběhu s nízkou symptomatikou a ve struktuře patologie dominují sterizované subklinické formy.

Každý rok jsou v rozvinutých zemích světa identifikovány desítky tisíc (v USA - 100 000) nových pacientů s hyperparatyreózou, z nichž většina podstupuje chirurgickou léčbu.

Takto vysoká míra incidence byla vysvětlena efektem „zachycení“ dříve nahromaděných případů onemocnění s nízkými příznaky v populaci. V 90. letech 20. století se míra incidence začala snižovat, ale v zemích, kde byl systém screeningu vápníku v krvi zaveden později, se situace s epidemicky rostoucí mírou incidence opakovala (například v Pekingu v Číně). Současná míra incidence, odhadnutá rozsáhlou epidemiologickou studií v Rochesteru (Minnesota, USA), ukazuje pokles incidence ze 75 na 21 případů na 100 000 obyvatel, což je vysvětleno „vymýváním“ dříve nahromaděných případů onemocnění.

Nedávná podrobná studie výskytu primární hyperparatyreózy u žen ve věku 55–75 let v Evropě však stále zjistila vysokou míru výskytu 21 případů na 1000, což v běžné populaci představuje 3 případy na 1000.

Neméně zajímavá jsou data z pitevních studií příštítných tělísek u lidí, kteří zemřeli z různých příčin. Četnost morfologických změn odpovídajících různým formám hyperparatyreózy je 5-10 % všech pitev.

Je diskutováno několik faktorů, které mohou ovlivnit měnící se výskyt primární hyperparatyreózy. Mezi ně patří neočekávaně vysoký výskyt nedostatku vitaminu D u lidí, zejména starších osob (i v zemích jižní Evropy), který sice zmírňuje hyperkalcemii (zvyšuje počet tzv. normokalcemických případů primární hyperparatyreózy), ale vede k závažnějším klinickým projevům onemocnění.

Mezi další příčiny patří možný vliv ionizujícího záření, které může po 30–40 letech latentního období způsobit prudký nárůst morbidity (například v důsledku nehod způsobených člověkem, včetně následků černobylské katastrofy, testování jaderných zbraní a terapeutického ozařování v dětství).

Mezi sociální faktory patří nedostatečně rozvinutý systém laboratorního screeningu hyperkalcémie v zemích s neefektivní ekonomikou a zaostalými systémy zdravotní péče, stejně jako snižování nákladů na zdravotní péči v rozvinutých zemích. V západní Evropě se tak postupně upouští od totálního biochemického screeningu vápníku v krvi a ten se vyšetřuje při podezření na metabolické poruchy. Na druhou stranu se stále větší pozornost věnuje screeningu osteoporózy u starších lidí, což nevyhnutelně vede k identifikaci velkého počtu nových pacientů v této běžné rizikové skupině.

Zajímavým potvrzením, že se skutečná míra incidence v čase mění jen málo, je nedávná práce jihokorejských vědců, kteří identifikovali adenom příštítných tělísek jako náhodný nález (parathyroid incidentaloma) u 0,4 % z 6469 pacientů vyšetřených sonografií a jehlovou biopsií z důvodu přítomnosti uzlíků štítné žlázy.

Ukrajina, kde míra detekce primární hyperparatyreózy stále nepřesahuje 150–200 případů ročně na 46 milionů obyvatel, tak čelí potřebě radikálně změnit přístup k tomuto problému, zavést rozsáhlý screening případů hyperkalcémie a zvýšit úroveň znalostí lékařů ve všech oborech medicíny o primární hyperparatyreóze.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Příčiny primární hyperparatyreóza

Zdrojem zvýšené syntézy a sekrece parathormonu u primární hyperparatyreózy je jedna nebo více patologicky změněných příštítných tělísek. V 80 % případů je takovou patologií jediný sporadicky se vyskytující benigní nádor - adenom příštítných tělísek. Hyperplazie příštítných tělísek, která obvykle postihuje všechny žlázy (nikoli však vždy současně), se vyskytuje v 15–20 % případů. Ve 3–10 % případů (podle údajů z různých klinických sérií) může být příčinou primární hyperparatyreózy mnohočetné adenomy (v 99 % - dvojité), které spolu s hyperplazií příštítných tělísek tvoří skupinu tzv. multiglandulární formy onemocnění. Mnoho autorů v současné době zpochybňuje tak vysokou frekvenci nebo dokonce samotnou pravděpodobnost výskytu mnohočetných adenomů příštítných tělísek s argumentem, že je prakticky nemožné spolehlivě odlišit adenom od hyperplazie.

Ani použití genetických markerů, princip monoklonality adenomů, komplex diferenciálních makroskopických a histologických kritérií neumožňuje rozlišit mezi adenomem a hyperplazií, pokud v preparátu není současně přítomen řez normální, nezměněné příštítné tělísky. Ve většině případů jsou multiglandulární léze příštítných tělísek dědičnou rodinnou patologií, která zapadá do jednoho ze známých genetických syndromů nebo nemá jasný syndromický základ.

Vzácně (

Patomorfologická klasifikace nádorů a nádorovitých útvarů příštítných tělísek je založena na Mezinárodní histologické klasifikaci endokrinních nádorů doporučené Světovou zdravotnickou organizací a identifikuje následující patologické varianty těchto žláz:

1. Adenom:
   • adenom hlavních buněk (adenom hlavních buněk);
   • onkocytom;
   • adenom s vakuolovanými buňkami;
   • lipoadenom.
2. Atypický adenom.
3. Karcinom (rakovina) příštítných tělísek.
4. Nádorovité léze:
   • primární hyperplazie hlavních buněk;
   • primární hyperplazie vakuolovaných buněk;
   • hyperplazie spojená s terciárním hyperparatyreózou.
5. Cysty.
6. Paratyreóza.
7. Sekundární nádory.
8. Neklasifikovatelné nádory.

Typické varianty patomorfologického obrazu lézí příštítných tělísek u primární hyperparatyreózy jsou uvedeny na obrázcích 6.1-6.6 se stručným popisem histologické struktury.

Vzácnou příčinou primární hyperparatyreózy je cysta příštítných tělísek. Klinicky i laboratorně tato patologie zpravidla odpovídá asymptomatické nebo mírné hyperparatyreóze; sonografie odhaluje anechoický útvar sousedící se štítnou žlázou. Při provádění diferenciálně diagnostické punkční biopsie by měl být lékař upozorněn na absolutně průhlednou (krystalická voda - čirá voda) aspirační tekutinu, což se nestává při punkci uzlin štítné žlázy, kde cystická tekutina má žlutohnědý, krvavý nebo koloidní charakter. Při stanovení diagnózy může pomoci analýza aspirátu na obsah parathormonu; v případě cyst příštítných tělísek bude výrazně zvýšený i ve srovnání s krví pacienta.

Nadměrná, nedostatečná hladině extracelulárního vápníku, sekrece parathormonu příštítnými tělísky, která je základem primární hyperparatyreózy, je způsobena buď poruchou (snížením) citlivosti příštítných tělísek na normální hladinu vápníku v krvi, nebo absolutním zvýšením hmotnosti a počtu sekretujících buněk. Druhý mechanismus je charakterističtější pro hyperplazii příštítných tělísek, první je mnohem univerzálnější a vysvětluje hyperprodukci parathormonu jak adenomy, tak některými případy hyperplazie žláz. Tento objev byl učiněn před něco málo přes deseti lety, kdy Kifor a kol. v roce 1996 ukázali, že specifický G-protein membrány příštítných tělísek, asociovaný s receptorem citlivým na vápník, je v buňkách adenomu exprimován dvakrát méně ve srovnání s normální příštítnou tělískou. To zase vede k mnohem vyšší koncentraci extracelulárního Ca++, nezbytného pro inhibici produkce parathormonu. Příčiny této anomálie jsou převážně genetické.

Navzdory zjevným úspěchům lékařské genetiky však etiologie většiny případů primární hyperparatyreózy zůstává neznámá. Bylo objeveno několik skupin genetických poruch vedoucích k primární hyperparatyreóze nebo úzce spojených s jejím rozvojem.

Nejvíce studovanými genetickými podklady jsou hereditární syndromické varianty primární hyperparatyreózy: syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie - MEN 1 nebo MEN 2a, syndrom hyperparatyreózy a čelistního tumoru (HPT-JT).

Familiární izolovaná hyperparatyreóza (FIHPT) a speciální forma izolované familiární hyperparatyreózy, autozomálně dominantní mírná hyperparatyreóza nebo familiární hyperkalcemie s hyperkalciurií (ADMH), mají genetický základ.

Familiární hypokalciurická hyperkalcemie (FHH) a těžká novorozenecká hyperparatyreóza (NSHPT) jsou také dědičné syndromy spojené s mutací v genu kódujícím receptor pro snímání vápníku (CASR) na chromozomu 3. Homozygotní pacienti vyvinou těžkou novorozeneckou hyperparatyreózu, která vede k úmrtí v důsledku hyperkalcemie v prvních týdnech života, pokud není provedena akutní totální paratyreoidektomie. Heterozygotní pacienti vyvinou familiární benigní hypokalciurickou hyperkalcemii, kterou je nutné odlišit od primární hyperparatyreózy. Obvykle neohrožuje život a má malý vliv na celkový stav pacientů. U této varianty dědičného onemocnění není indikována chirurgická léčba.

Syndrom MEN 1, známý také jako Wermerův syndrom, je geneticky zprostředkované dědičné nádorové postižení několika endokrinních orgánů (především příštítných tělísek, hypofýzy, endokrinních buněk pankreatu), jehož příčinou je inaktivační mutace genu MEN 1. Tento gen je lokalizován na chromozomu llql3, obsahuje 10 exonů a kóduje meninový protein, což je tumor-supresor neuroektodermálního původu. Zároveň byla prokázána hlavní role podobné mutace v somatických buňkách při výskytu sporadických (nedědičných) případů endokrinní neoplazie (21 % příštítných tělísek adenomů, 33 % gastrinomů, 17 % inzulinomů, 36 % bronchiálních karcinoidů), což může naznačovat poměrně vysokou univerzálnost tohoto genetického mechanismu.

Syndrom MEN 2a, nazývaný také Sippleův syndrom, postihuje štítnou žlázu (medulární C-buněčný karcinom), dřeň nadledvin (feochromocytom) a příštítná tělíska (většinou hyperplazie nebo adenom 1-2 žláz). Syndrom je způsoben aktivační zárodečnou mutací protoonkogenu Ret na chromozomu 10.

Za syndrom HPT-JT je zodpovědná germinální mutace genu HRPT2, lokalizovaná na rameni chromozomu lq, zatímco familiární izolovaná hyperparatyreóza (FIHPT) je geneticky heterogenní onemocnění.

U řady adenomů příštítných tělísek je příčinou jejich vzniku nadměrná syntéza regulátoru buněčného dělení - cyklinu D1. Patologie je založena na klonální chromozomální inverzi, při které je 6'-regulační oblast genu pro parathormon (normálně se nachází v chromozomální pozici lip 15) přenesena na místo kódující oblasti onkogenu adenomu příštítných tělísek 1 (PRAD1/cyklin D1), umístěného v pozici llql3. Taková přeskupení způsobuje nadměrnou expresi genu a cyklinu D1, které jsou zodpovědné za narušení buněčného cyklu a rozvoj adenomů příštítných tělísek, stejně jako některých dalších nádorů. Nadměrná exprese onkogenu PRAD1 je detekována u 18-39 % adenomů příštítných tělísek.

U více než čtvrtiny všech adenomů příštítných tělísek je za charakteristickou příčinu považována ztráta některých tumor-supresorových genů spojená se ztrátou heterozygotnosti na chromozomálních ramenech lp, 6q, lip, llq a 15q, ale zapojení známého tumor-supresorového genu p53 bylo zaznamenáno pouze u několika karcinomů příštítných tělísek.

Pro rakovinu příštítných tělísek je charakteristickým, ale ne 100% genetickým znakem delece nebo inaktivace genu retinoblastomu (gen RB), který je nyní uznáván jako důležité diferenciální a prognostické diagnostické kritérium. Vysoké riziko vzniku karcinomu příštítných tělísek – 15 % – je také zaznamenáno u syndromu „hyperparatyreóza-mandibulární tumor“ (HPT-JT).

Hypotéza, že hlavní příčinou vzniku adenomů příštítných tělísek je mutace v genu pro kalciový receptor (gen CASR), zůstává kontroverzní, protože je potvrzena u méně než 10 % nádorů. Zároveň mutace postihující především ocasní, cytoplazmatickou část tohoto receptorového proteinu jsou zodpovědné za syndromy ADMH, FHH a NSHPT, z nichž poslední je nejzávažnější a pro novorozence se stává letálním.

Polymorfismus nebo mutace genu receptoru vitaminu D (gen VDR) se zdají být významným faktorem v etiologii primární hyperparatyreózy. U adenomů byly zjištěny abnormality v koncentracích receptoru vitaminu D ve srovnání s normální tkání příštítných tělísek. U 60 % postmenopauzálních žen s primární hyperparatyreózou je exprese genu oslabena ve srovnání s kontrolní skupinou.

Žádný z genetických markerů hyperparatyreózy nemůže pomoci rozlišit adenom od hyperplazie příštítných tělísek, protože podobné genetické změny se vyskytují jak u první, tak u druhé varianty onemocnění.

Dále nebyla zjištěna žádná jasná korelace mezi hmotností adenomu a závažností hyperparatyreózy.

Ionizující záření hraje určitou roli v etiologii primární hyperparatyreózy. Toto bylo poprvé zaznamenáno ve studii radiačně indukované rakoviny štítné žlázy u jedinců, kteří v dětství podstoupili terapeutické ozáření. Latentní doba je delší než u rakoviny štítné žlázy a činí 20–45 let. Nejméně 15–20 % pacientů s primární hyperparatyreózou má v anamnéze předchozí ozáření. Analýza velkého počtu těchto pacientů (2555 osob) s dlouhodobým obdobím sledování (36 let) umožnila stanovit vztah závislý na dávce při ozáření, s významným zvýšením relativního rizika onemocnění (od 0,11 cGy) a bez vlivu pohlaví nebo věku v době onemocnění.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomy primární hyperparatyreóza

Během první dekády vědomého studia klinických případů primární hyperparatyreózy byla fibrocystická osteitida pozorována téměř u všech pacientů, což bylo považováno za hlavní a možná i jediný specifický projev onemocnění. Jak již bylo uvedeno v historické eseji o primární hyperparatyreóze, na začátku 20. století se vědci domnívali, že destrukce kostí je primární a teprve poté vede k sekundární kompenzační hyperplazii příštítných tělísek. Teprve v roce 1934 F. Albright poznamenal, že 80 % pacientů s fibrocystickou osteitidou má poškození ledvin ve formě urolitiázy nebo nefrokalcinózy. S pomocí tohoto autoritativního vědce se v následujících 20–30 letech urolitiáza stala určujícím příznakem primární hyperparatyreózy. Později, v roce 1946, byl vysledován vztah mezi primární hyperparatyreózou a peptickými vředy žaludku a dvanáctníku. Byla také stanovena častá kombinace onemocnění s dnou (v důsledku zvýšení koncentrace kyseliny močové v krvi) a pseudodnou (v důsledku ukládání krystalů fosforečnanu vápenatého).

V roce 1957 WS Goer shrnul známé klinické příznaky primární hyperparatyreózy a jako první navrhl stručný mnemotechnický popis projevů onemocnění ve formě triády „kameny, kosti a břišní sténání“, později doplněné o další složku – duševní poruchy, které v originále dostaly rýmovaný zvuk: „kameny, kosti, břišní sténání a psychické sténání“.

Příznaky primární hyperparatyreózy dnes jen zřídka zapadají do takového schématu. Převládají nejasné klinické formy, ačkoli urolitiáza se nadále vyskytuje přibližně u 30–50 % pacientů. Žlučové kameny jsou poměrně často přítomny jako doprovodné onemocnění (asi 5–10 % případů). Podle amerických autorů byla tedy v roce 1981 ze 197 vyšetřených pacientů s primární hyperparatyreózou urolitiáza přítomna v 51 % případů a radiologické známky poškození kostí u 24 %. Na konci 90. let minulého století mělo nefrolitiázu pouze 20 % pacientů, postižení kostí se stalo velmi vzácným.

I v zemích, kde je screening hyperkalcémie a primární hyperparatyreózy nízký (včetně Ukrajiny), pacienti stále vzácněji vykazují výrazné příznaky s těžkým poškozením kostí, urolitiázou, gastrointestinálními projevy, neuromuskulárními a duševními poruchami.

Prudký nárůst frekvence detekce onemocnění se začátkem širokého používání biochemických krevních testů na automatických analyzátorech v rozvinutých zemích vedl k „vymytí“ klinicky projevených případů primární hyperparatyreózy, což následně změnilo strukturu kliniky nových pacientů směrem k obrovské převaze asymptomatických nebo málo symptomových forem (z 10–20 % před zavedením screeningu hyperkalcémie na 80–95 % těchto pacientů v posledních dvou desetiletích). V tomto ohledu zájem o popis klinického obrazu onemocnění v moderní literatuře výrazně oslabil. Rozsáhlé monografie věnované primární hyperparatyreóze se problematiky klinických symptomů dotýkají jen stručně. Důraz je v nich kladen na potřebu nikoli selektivního (při podezření na onemocnění), ale průběžného vyšetřování populace periodickým stanovením hladiny vápníku v krvi.

Zároveň lze předpokládat, že v podmínkách omezeného financování lékařských projektů v rozvojových zemích budou klinicky orientované přístupy k diagnostice primární hyperparatyreózy relevantní po dlouhou dobu. Znalost možných projevů onemocnění proto přinese nepochybný přínos jak z hlediska diagnostiky a diferenciální diagnostiky, tak z hlediska predikce vývoje některých patologických stavů spojených s primární hyperparatyreózou.

Pouze změny v kosterním systému mají přímý vztah k patologickému působení nadbytku parathormonu - systémová osteoporóza a subperiostální resorpce dlouhých kostí, které jsou doprovázeny snížením pevnosti kostry, zvýšeným sklonem ke zlomeninám a bolestmi kostí. Působení parathormonu na ledvinové tubuly může vést ke snížení funkce ledvin i bez přítomnosti urolitiázy. Diskutuje se také možnost přímého působení parathormonu na srdeční sval, což by mohlo vést k hypertenzi, hypertrofii levé komory a jejímu selhání. Oba posledně jmenované syndromy (renální a srdeční) jsou v současné době podrobně studovány v kontextu reverzibility těchto změn po vyléčení hyperparatyreózy, ale kontrolované randomizované studie dosud nebyly provedeny.

Zbývající příznaky jsou převážně nepřímého (prostřednictvím hyperkalcémie) původu. Patří mezi ně procesy tvorby vápenatých usazenin (kalcifikace parenchymatózních orgánů, cév, rohovky, měkkých tkání) a kamenů v ledvinách, žlučovodech a pankreatických vývodech, vliv zvýšených koncentrací extracelulárního vápníku na neuromuskulární vedení, svalovou kontraktilitu, sekreci trávicích žláz a mnoho dalších fyziologických procesů (viz části „Fyziologie metabolismu vápníku“, „Etiologie a patogeneze primární hyperparatyreózy“).

Příznaky a potíže, které se mohou vyskytnout u pacientů s primární hyperparatyreózou

Močové cesty

• Polyurie, bolest dolní části zad, ledvinová kolika, hematurie

Muskuloskeletální

• Bolest kostí, zejména dlouhých trubkovitých kostí, bolest kloubů, jejich otok, sklon ke zlomeninám, patologické zlomeniny kostí (vřetenní kost, krček stehenní kosti, klíční kost, pažní kost atd.)

Zažívací

• Anorexie, nevolnost (v závažných případech - zvracení), dyspepsie, zácpa, bolest břicha

Psychoneurologický

• Deprese, slabost, únava, apatie, letargie, zmatenost různého stupně závažnosti, psychóza

Kardiovaskulární

• Arteriální hypertenze, bradykardie, arytmie

Mnoho pacientů nyní nemusí uvádět konkrétní stížnosti, a to ani při dotazování. Někteří pacienti hodnotí svůj stav až retrospektivně, po úspěšné chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy, s tím, že získali „novou, lepší kvalitu života“ sestávající z mnoha složek: větší životní aktivita, vyšší fyzická výkonnost, pozitivní přístup k životu, zlepšená paměť, vymizení ztuhlosti kloubů a svalové slabosti atd. Indikativní jsou práce založené na principech medicíny založené na důkazech, které využívaly jemné nástroje pro hodnocení psychického a emocionálního stavu pacientů (nejoblíbenější dotazník psychosociální pohody - SF-36 a podrobná škála pro hodnocení psychosomatických symptomů - SCL-90R).

Přesvědčivě prokázali, že po chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy dochází v určitém časovém období (od 6 měsíců do 2 let) k významným pozitivním změnám v kvalitě života, snížení bolesti, zvýšení vitality a dalším pozitivním změnám, které pacient dokáže sám popsat jen zřídka. V kontrolních skupinách sledovaných pacientů k takovým změnám nedošlo.

Studie zkoumající dynamiku stavu neléčených pacientů zaznamenávají postupný vývoj obtíží nebo jejich výskytu v průběhu 10 let pozorování. Jedna studie zaznamenala jasné indikace k chirurgické léčbě u 26 % pacientů a úmrtí z různých příčin u 24 %. Jiná dlouhodobá prospektivní studie průběhu mírných forem hyperparatyreózy zjistila progresi onemocnění u 24 %, výskyt nových kamenů v močových cestách, hyperkalcemické krize a potřebu urgentní paratyreoidektomie. Velký počet studií prokazuje stabilní progresi snižování hustoty kostních minerálů s prodlužující se dobou trvání onemocnění bez ohledu na počáteční stav, pohlaví a věk.

Hromadění těchto dat vedlo k pochopení potřeby dosáhnout konsensu ohledně indikací chirurgické léčby asymptomatických klinických forem primární hyperparatyreózy. Takové konsensuální přístupy pod záštitou amerických Národních institutů zdraví (NIH) byly od roku 1991 třikrát přijaty a novelizovány (poslední revize proběhla v roce 2009). Podstata těchto doporučení se redukuje na pokusy o objektivizaci indikací k chirurgické léčbě latentních forem onemocnění na základě kritérií, jako je závažnost hyperkalcemie, závažnost osteoporózy, renální dysfunkce, přítomnost urolitiázy, věk pacientů (mladší nebo starší 50 let) a jejich závazek k pečlivému lékařskému dohledu. O tom bude pojednáno v části o chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy. Důkladná studie psychoneurologického stavu pacientů navíc ukazuje přítomnost těchto „vedlejších“ symptomů téměř u všech pacientů, což činí koncept asymptomatické varianty onemocnění ne zcela platným.

Renální projevy onemocnění zůstávají mezi nejčastějšími klinickými příznaky, ačkoli jejich závažnost a frekvence klesají. Zůstává nevysvětleno, proč se ledvinové kameny netvoří u některých pacientů s dlouhodobou anamnézou hyperparatyreózy, stejně jako absence korelace mezi závažností hyperparatyreózy, závažností hyperkalciurie a přítomností urolitiázy. Tvorbu ledvinových kamenů usnadňuje tubulární acidóza, ke které dochází v důsledku zvýšeného vylučování bikarbonátu pod vlivem parathormonu. Kromě anatomických změn v ledvinách (tvorba kamenů, nefrokalcinóza, sekundární zmenšená ledvina v důsledku chronické pyelonefritidy na pozadí dlouhodobé urolitiázy) je primární hyperparatyreóza charakterizována také funkčními změnami, které se vyvíjejí s progresí hyperparatyreózy, vedou k chronickému selhání ledvin a jsou spojeny především s poškozením proximálních renálních tubulů. Typickými projevy funkčních poruch ledvin jsou proximální tubulární acidóza typu 2, amino- a glukosurie a polyurie.

Působení parathormonu na kosti, dříve považované za jediný projev primární hyperparatyreózy, může mít destruktivní následky u pacientů s velmi těžkou a dlouhodobou primární hyperparatyreózou, ačkoli je stále vzácnější ve formě klasické formy fibrocystické osteitidy. Podle zahraničních autorů, pokud ve 30. letech 19. století frekvence tohoto syndromu překročila 80 %, pak v 50. letech klesla na 50 %, v 70. letech na 9 % a v éře kalciového screeningu téměř na nulu. V současné době je extrémně vzácné vidět detailní rentgenový obraz kostních lézí - subperiostální resorpce, tvorba cyst, hypertrofie periostu, patologické zlomeniny, difúzní demineralizace („průhledné“ kosti), nerovnoměrná resorpce a reorganizace kostní hmoty v kostech lebky, projevující se rentgenovým příznakem „sůl a pepř“).

Působení parathormonu je dvojí, jak bylo zjištěno v 90. letech minulého století, a závisí nejen na absolutním množství vylučovaného hormonu, ale také na povaze sekrece - konstantní nebo pulzující. Maximální osteoresorpční účinek je pozorován u kostí s výraznou kortikální strukturou (dlouhé trubkovité kosti), zatímco kosti trabekulární struktury (obratle, hřeben kyčelní kosti) si mohou udržet svou hustotu nebo ji dokonce zvýšit. Tento účinek má určitou diferenciálně-diagnostickou hodnotu, když rentgenová absorpční denzitometrie u pacientek s primární hyperparatyreózou zaznamená pokles kostní hustoty v oblasti radia, menší ve stehenní kosti a často chybí v obratlích. V typickém případě postmenopauzální hypoestrogenní osteoporózy u žen nad 50 let je pokles hustoty pozorován především v obratlích.

Současně není plně vysvětlen fakt zvýšení minerální hustoty primárně houbovitých kostí (obratlů a proximálního femuru) a v menší míře i radia po chirurgické léčbě pacientů s primární hyperparatyreózou. Tuto skutečnost potvrdily nezávislé studie z různých let, které hodnotily srovnávací dynamiku kostní hustoty ve skupinách pacientů se středně těžkou hyperparatyreózou, kteří podstoupili operaci nebo konzervativní léčbu (bisfosfonáty, mimetika vápníku) nebo byli pod dohledem. Předpokládá se, že obnovení normálního (pulzujícího) typu sekrece parathormonu je silnějším stimulem pro obnovení houbovité kostní hustoty než absolutní pokles koncentrace hormonu. Poškození kompaktní substance tubulárních kostí zůstává téměř nevratné i po odstranění hyperparatyreózy.

Během pozorování a dokonce i léčby mimetiky vápníku (cinakalcet) nebylo možné dosáhnout významného zvýšení hustoty kostních minerálů. Ačkoli cinakalcet vedl ke snížení hladiny vápníku v krvi, neměl prakticky žádný vliv na hladinu parathormonu.

Dlouhodobá primární hyperparatyreóza je tedy plná katastrofálních následků pro kostru, bez ohledu na typ kostní struktury. Kromě rizika patologických zlomenin dlouhých kostí se pozoruje zploštění obratlů, kyfoskolióza a prudký pokles lidské výšky.

Vzácným, ale velmi specifickým radiologickým příznakem je tvorba „hnědých“ neboli „hnědých“ nádorů (v zahraniční literatuře – hnědé nádory), častěji v houbovitých kostech – čelistech, klíčních kostech. Tyto pseudotumorové útvary granulomatózní struktury simulují kostní neoplastický proces, stávají se příčinou tragických diagnostických a terapeutických chyb. Kvůli falešné diagnóze kostního sarkomu se tak provádějí amputace, mutilační operace na čelistech, zatímco podobné změny u hyperparatyreózy jsou reverzibilní a vyžadují pouze odstranění příčiny primární hyperparatyreózy.

Je důležité si uvědomit možnou kombinaci takového nádoru čelisti a primární hyperparatyreózy v rámci stejnojmenného dědičného syndromu (syndrom JT-PHPT), u kterého existuje vysoká pravděpodobnost maligního nádoru příštítných tělísek (až 20 %), což vyžaduje korekci léčebné taktiky.

Klouby jsou také slabým článkem v těle pacientů s primární hyperparatyreózou. Jejich zátěž se zvyšuje v důsledku erozivních změn v epifýzách a poruch geometrie kostí. Dalším patogenetickým faktorem artropatie je ukládání vápenatých solí v synoviálních membránách, chrupavkách a periartikulárně, což vede k chronickému traumatu a silnému bolestivému syndromu.

Neuromuskulární změny u primární hyperparatyreózy se projevují slabostí a únavou, postihující především proximální svaly dolních končetin. Jedná se o reverzibilní syndrom, který po operaci rychle mizí, v závažných případech charakterizovaný typickou obtíží - obtížemi při vstávání ze židle bez pomoci.

Psychoneurologické poruchy je někdy velmi obtížné posoudit vzhledem k osobním nebo věkovým charakteristikám pacientů. Obecně odpovídají symptomům depresivních stavů, změn osobnosti, zhoršení paměti. Někdy, zejména při významné hyperkalcémii, lze pozorovat zjevné psychotické stavy nebo zmatenost, inhibici, letargii až kóma. Komunikace s příbuznými nebo osobami blízkými pacientovi pomáhá rozpoznat změny osobnosti. Někteří pacienti se v důsledku včasné diagnózy hyperparatyreózy stávají závislými na antidepresivech, lécích proti bolesti, neuroleptikách a dalších psychotropních látkách.

Gastrointestinální příznaky mohou zahrnovat klinické projevy peptického vředu žaludku nebo dvanáctníku, hyperacidní gastritidy, cholelitiázy, chronické a někdy i akutní pankreatitidy. Poruchy trávicího systému mohou být jak skutečnými projevy hyperparatyreózy a hyperkalcémie, tak důsledky souběžné hypergastrinémie v rámci syndromu MEN-1 nebo Zollinger-Ellisonova syndromu.

Příčinný vztah mezi hyperparatyreózou a pankreatitidou, která se vyskytuje u 10–25 % pacientů, není zcela jasný. Mezi pravděpodobné příčiny patří hyperacidita žaludeční šťávy a tvorba kalcifikátu v kanálcích. Nejen hyperkalcemie, ale i normokalcemie u akutní pankreatitidy by měla lékaře upozornit, protože volné mastné kyseliny v důsledku nadměrné lipolýzy vážou vápník, což vede ke snížení jeho koncentrace v krvi.

Arteriální hypertenze je mnohem častější u pacientů s primární hyperparatyreózou než v běžné populaci, ačkoli přesné mechanismy účinku tohoto onemocnění zůstávají nedostatečně objasněny. Mezi možné příčiny patří přímý účinek parathormonu na srdeční sval, hypertrofie levé komory, kalcifikaci srdečních chlopní, myokardu a aorty (u více než poloviny pacientů). Samotná paratyreoidektomie ne vždy významně ovlivňuje další průběh hypertenze, ačkoli hypertrofie levé komory je u většiny pacientů reverzibilní.

Bradykardie, nepohodlí v oblasti srdce a přerušení jeho činnosti se často vyskytují u primární hyperparatyreózy a korelují se závažností hyperkalcémie.

Primární hyperparatyreóza, kromě postupně se rozvíjejících patologických změn v mnoha orgánech a tkáních, může také způsobit naléhavé život ohrožující stavy, z nichž hlavním je hyperkalcemická krize. Závažnost klinických projevů obecně dobře koreluje se závažností hyperkalcemie, ale existují případy s relativně mírným průběhem onemocnění s kalciémií nad 4 mmol/l a případy s výrazným klinickým obrazem těžké hyperkalcemie s hladinou vápníku 3,2-3,5 mmol/l. To závisí na rychlosti nárůstu koncentrace vápníku v krvi a přítomnosti interkurentních onemocnění.

Těžká hyperkalcemie (obvykle více než 3,5 mmol/l) vede k anorexii, nevolnosti, zvracení, což dále zhoršuje nárůst koncentrace vápníku. Slabost a letargie spojené s centrálními a neuromuskulárními účinky abnormálně vysokých hladin vápníku vedou k imobilizaci pacienta, což zvyšuje osteoresorpční procesy. Postupně se zhoršují patologické poruchy mozku, dochází ke zmatenosti vědomí a následně ke kómatu (hladina vápníku obvykle přesahuje 4,3-4,4 mmol/l). Pokud pacientovi v tomto stavu není poskytnuta pomoc, rozvíjí se oligurické selhání ledvin, srdeční arytmie a smrt.

Obecně platí, že i středně těžká primární hyperparatyreóza významně zvyšuje riziko předčasného úmrtí, zejména v důsledku kardiovaskulárních a oběhových komplikací, následků zlomenin kostí, peptických vředů a podle některých údajů i častějších onkologických onemocnění. Nedávné populační studie skotských vědců na obrovském souboru dat (více než 3000 případů onemocnění) prokázaly dvojnásobné zvýšení rizika vzniku maligních nádorů a trojnásobné zvýšení rizika úmrtí u pacientů s primární hyperparatyreózou ve srovnání s odpovídajícími kohortami lidí bez hyperparatyreózy.

Je typické, že u pacientů operovaných v éře před screeningem (tj. převážně s dlouhou anamnézou a živým klinickým obrazem) zůstává riziko předčasného úmrtí zvýšené po dobu 15 a více let po operaci. Zároveň pacienti diagnostikovaní v časných stádiích onemocnění s krátkou anamnézou postupně vyrovnávají riziko předčasného úmrtí s kontrolními skupinami populace. Dánští vědci potvrdili podobné údaje, když zjistili zvýšená rizika onemocnění a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, onemocnění kostí a peptické vředy žaludku, a tato rizika se po chirurgické léčbě snížila, i když nedosáhla úrovně kontrolních skupin. Dokonce se podařilo vypočítat matematickou závislost očekávaného rizika úmrtí na pohlaví, věku a hmotnosti nádoru příštítných tělísek.

Primární hyperparatyreóza je tedy chronické onemocnění s mnohostranným klinickým obrazem (v současnosti daleko od klasických popisů onemocnění), které do patologického procesu zahrnuje mnoho orgánů a systémů, což vede k významnému deficitu kvality života, zvýšenému riziku předčasného úmrtí a riziku vzniku maligních nádorů. Včasná diagnóza a včasná chirurgická léčba mohou výše uvedená rizika významně snížit nebo eliminovat a výrazně zlepšit kvalitu života pacientů.

Diagnostika primární hyperparatyreóza

Laboratorní diagnostika primární hyperparatyreózy je základem pro včasnou rozpoznání primární hyperparatyreózy a co nejširší detekci onemocnění v populaci.

Klíčovými kritérii pro laboratorní diagnostiku primární hyperparatyreózy jsou dva ukazatele: zvýšené hladiny parathormonu a zvýšené hladiny vápníku v krevní plazmě. Současná detekce těchto dvou laboratorních příznaků u pacienta prakticky nenechává žádné pochybnosti o diagnóze primární hyperparatyreózy. U klasických jasných variant onemocnění tedy laboratorní diagnostika nemůže jen ohromit svou jednoduchostí. Proč jsou tedy chyby v diagnostice tak časté? Proč se nezjištěné onemocnění dále rozvíjí po celá desetiletí a zanechává v těle destruktivní stopy?..

Dále se pokusíme analyzovat možná úskalí v laboratorní diagnostice primární hyperparatyreózy, příčiny chyb, způsoby ověření diagnózy, a také patologické stavy, které maskují nebo simulují biochemický obraz onemocnění.

Začněme s hlavními ukazateli: vápníkem a parathormonem v krvi.

Stanovení vápníku v krvi se na klinice naučili před něco málo přes sto lety - v roce 1907. V krvi se vápník nachází ve třech hlavních formách: ionizovaná frakce prvku - 50 %, frakce spojená s proteiny - 40-45 %, frakce sestávající z komplexních fosfátových a citrátových sloučenin - 5 %. Hlavními klinickými laboratorními parametry pro studium tohoto prvku v těle jsou koncentrace celkového vápníku a koncentrace ionizovaného (nebo volného) vápníku v krvi.

Normální rozmezí hodnot celkového vápníku je 2,1–2,55 mmol/l; ionizovaného vápníku 1,05–1,30 mmol/l.

Je třeba poznamenat, že horní hranice normálních hodnot celkového vápníku byla v posledních 30 letech několikrát revidována, pokaždé směrem dolů, a v nejnovějších doporučeních se snížila z 2,75 na 2,65 a 2,55 mmol/l. Celkový vápník je nejpoužívanějším ukazatelem, který se používá jako jedna z hlavních složek komplexních biochemických krevních testů s využitím moderních automatických analyzátorů. Právě zavedení automatického vyšetření celkového vápníku pomohlo odhalit skutečnou frekvenci primární hyperparatyreózy v populaci.

U této výzkumné metody je tento parametr poměrně spolehlivý, protože při splnění standardních požadavků na odběr a stanovení nezávisí na lidském faktoru. V reálné praxi domácí medicíny se však často setkáváme s manuálním biochemickým krevním testem na celkový vápník, u kterého jsou možné poměrně hrubé odchylky jak ve směru poklesu (dlouhodobá přítomnost krve ve zkumavce při pokojové teplotě, kalibrační chyby atd.), tak ve směru zvýšení (sklo, nikoli plastové vakutainery pro odběr a centrifugaci krve, nečistoty jiných činidel atd.).

Navíc i správně provedená analýza ke stanovení celkového vápníku v krvi vyžaduje korekci na hladinu bílkovin v krvi, především albuminu. Čím nižší je koncentrace albuminu ve srovnání s normou (40 g/l), tím vyšší by měla být skutečná koncentrace vápníku ve srovnání s registrovanou a naopak se zvýšením koncentrace albuminu by měla být provedena korekce směrem ke snížení hladiny vápníku v krvi. Metoda je poměrně přibližná a vyžaduje korekci o 0,2 mmol/l na každých 10 g/l odchylky od průměrné normální hodnoty albuminu.

Například pokud je laboratorní ukazatel celkové koncentrace vápníku v krvi 2,5 mmol/l a hladina albuminu je 20 g/l, pak korigovaná koncentrace vápníku bude 2,9 mmol/l, tj. 2,5 + (40-20): 10 JAK

Další metoda korekce celkové hodnoty vápníku na základě hladiny bílkovin v krvi zahrnuje úpravu celkové hodnoty vápníku na základě celkové koncentrace bílkovin v krvi.

Je tedy docela možné nepřehlédnout skutečnou hyperkalcémii se sníženou hladinou albuminu nebo celkových krevních bílkovin. Opačný obraz lze pozorovat při zvýšení koncentrace plazmatických bílkovin, k čemuž dochází například u myelomu. Prudký nárůst frakce vápníku vázaného na bílkoviny povede ke zvýšení celkového krevního vápníku. Těmto chybám se lze vyhnout přímým stanovením ionizovaného krevního vápníku. Tento ukazatel je méně variabilní, ale k jeho stanovení je zapotřebí speciální vybavení - analyzátor s iontově selektivními elektrodami.

Správnost stanovení a interpretace hladiny ionizovaného vápníku závisí na technickém stavu a pečlivé kalibraci zařízení, stejně jako na zohlednění vlivu pH krve na koncentraci vápníku. Acidobazický stav ovlivňuje obsah ionizovaného vápníku v krvi tím, že ovlivňuje proces vazby vápníku na proteiny. Acidóza snižuje vazbu vápníku na krevní proteiny a vede ke zvýšení hladiny ionizovaného vápníku, zatímco alkalóza zvyšuje proces vazby vápníku na proteiny a snižuje hladinu ionizovaného vápníku. Tato korekce je zabudována do automatického programu moderních analyzátorů ionizovaného vápníku, ale u dřívějších modelů nebyla použita, což může vést k nesprávnému posouzení indikátoru a být jedním z důvodů zpoždění při stanovení správné diagnózy primární hyperparatyreózy.

Hlavními vnějšími faktory ovlivňujícími hladinu vápníku v krvi jsou příjem vitaminu D a thiazidových diuretik (oba faktory přispívají k jejímu zvýšení). Více podrobností o regulaci metabolismu vápníku a příčinách hyperkalcémie je uvedeno v příslušných částech monografie.

Druhá z hlavních složek laboratorní diagnostiky primární hyperparatyreózy - hladina parathormonu v krvi - také vyžaduje kompetentní posouzení a zohlednění objektivních a subjektivních faktorů, které mohou zkreslit její skutečnou hodnotu.

Nebudeme se zabývat vlastnostmi dříve používaných laboratorních testů pro fragmenty molekuly parathormonu (C- a N-terminální části molekuly). Měly řadu omezení a chyb, takže se nyní prakticky nepoužívají a ustupují imunoradiometrickému nebo imunoenzymovému stanovení celé (intaktní) molekuly parathormonu, sestávající z 84 aminokyselinových zbytků.

Normální rozmezí koncentrací parathormonu u zdravých jedinců je 10–65 μg/l (pg/ml) nebo 12–60 pmol/dL.

Stanovení intaktního parathormonu, které má nepochybné výhody oproti terminálním fragmentům molekuly parathormonu z hlediska adekvátnosti parametru pro studované účely, je spojeno s řadou obtíží. V první řadě se jedná o velmi krátký poločas rozpadu molekuly v těle (několik minut) a citlivost analýzy na dobu odběru krve a séra při pokojové teplotě. Proto se někdy analýzy provedené ve stejný den v různých laboratořích tolik liší. Koneckonců stačí odebrat krev nikoli do vakutaineru, ale do otevřené zkumavky, nechat zkumavku při pokojové teplotě po dobu 10–15 minut nebo použít nechlazenou centrifugu – a výsledek analýzy se může výrazně změnit směrem k podhodnocení koncentrace. V praxi zpravidla dochází právě k falešnému podhodnocení výsledků studie, a proto byste z několika sériových studií v krátkém čase měli důvěřovat nejvyššímu výsledku. Proto je kriticky důležitá nejen standardizace samotné hormonální studie, ale také fáze odběru krve a přípravy séra k analýze. To by mělo být provedeno s co nejkratší možnou dobou nechlazení krve. Stručně řečeno, čím standardizovanější a automatizovanější je proces odběru a analýzy krve, tím spolehlivější jsou výsledky.

V posledním desetiletí se objevily činidla 2. a 3. generace a také automatické přístroje pro okamžité krevní testy na parathormon, používané hlavně intraoperačně k posouzení radikality operace. Nejnovější vývoj nizozemské společnosti Phillips, oznámený na kongresu Evropské společnosti endokrinních chirurgů (ESES-2010, Vídeň), slibuje zjednodušení postupu na minimum, automatizaci všech procesů (do přístroje se neplní plazma, ale plná krev!) a zkrácení doby studie na 3-5 minut.

Při hodnocení výsledků studie parathormonu v krvi je nutné vzít v úvahu denní rytmus sekrece hormonů (s vrcholovou koncentrací ve 2 hodiny ráno a minimem ve 14 hodin) a možnost interference během nočního provozu.

Některé léky mohou ovlivnit přirozenou koncentraci parathormonu. Například fosfáty, antikonvulziva, steroidy, isoniazid, lithium, rifampicin koncentraci zvyšují a cimetidin a propranolol hladinu parathormonu v krvi snižují.

Zdá se, že nejvýznamnější vliv na správné posouzení hlavní laboratorní dvojice kritérií - vápník/parathormon - má snížení funkce ledvin a nedostatek vitaminu D, jehož četnost lékaři výrazně podceňují.

Porucha funkce ledvin má mnohostranný dopad jak na počáteční diagnózu, tak na klinické hodnocení průběhu primární hyperparatyreózy. 30% pokles clearance kreatininu a v nejnovějším vydání doporučení pro asymptomatickou primární hyperparatyreózu pokles glomerulární filtrace pod 60 ml/min jsou tedy uznávány jako indikace k chirurgické léčbě variant onemocnění s nízkými příznaky. Dlouhodobá renální dysfunkce, která by mohla být způsobena přímým působením parathormonu nebo sekundární pyelonefritidou v důsledku urolitiázy, je však sama o sobě doprovázena zvýšenou ztrátou vápníku močí (primárně v reakci na snížené vylučování fosfátů v důsledku ztráty jeho vylučování postiženými ledvinami). Časný výskyt deficitu aktivního 1,25(OH)2-vitaminu D3 při selhání ledvin (v důsledku snížené aktivity renální la-hydroxylázy) také přispívá k určitému poklesu koncentrace vápníku v séru v důsledku snížené absorpce ve střevě. Tyto faktory mohou do značné míry vysvětlit časté případy normokalcemické primární hyperparatyreózy nebo absenci přetrvávající hyperkalcemie, která komplikuje diagnostiku.

Normokalcemická primární hyperparatyreóza je podle autoritativních moderních vědců skutečným diagnostickým problémem a výzvou pro moderní laboratorní diagnostiku; je nutné ji odlišit od případů idiopatické hyperkalciurie spojené se zvýšenou absorpcí vápníku ve střevě, sníženou tubulární reabsorpcí vápníku nebo primární hyperfosfaturií, aby se předešlo zbytečným operacím. Na druhou stranu, předčasná diagnóza primární normokalcemické hyperparatyreózy povede ke zvýšení selhání ledvin a tvorbě nových močových kamenů.

Test s thiazidovými diuretiky může pomoci rozlišit mezi těmito dvěma stavy, které jsou si laboratorně podobné. Thiazidová diuretika korigují hyperkalciurii spojenou s „uvolňováním“ přebytečného vápníku a normalizují hladinu parathormonu. U normokalcemické primární hyperparatyreózy thiazidová diuretika podporují hyperkalcémii a nesnižují hladinu parathormonu.

V souvislosti s výše uvedenými okolnostmi je nutné zmínit další velmi důležité kritérium laboratorní diagnostiky - hladinu denní kalciurie. Tento ukazatel má spíše diferenciální než diagnostickou hodnotu. Umožňuje odlišit onemocnění podobné svými hlavními kritérii (současné zvýšení hladiny vápníku a parathormonu v krvi) - familiární benigní hypokalciurickou hyperkalcémii. Tato patologie je nyní srozumitelnější a není to spíše jeden, ale celá skupina stavů spojených s poruchou regulace metabolismu vápníku, které jsou založeny na mutacích genu pro kalciový receptor (je jich již známo více než 30). Zásadním rozdílem tohoto stavu, u kterého bude pozorována stabilní hyperkalcémie a mírné zvýšení hladiny parathormonu, je snížení hladiny kalciurie (obvykle méně než 2 mmol/den), zatímco u primární hyperparatyreózy zůstává hladina kalciurie normální nebo se zvyšuje (více než 6-8 mmol/l) v závislosti na závažnosti procesu a stavu funkce ledvin.

Nejpřesnější metodou pro posouzení kalciurie je výpočet poměru clearance vápníku k clearance kreatininu, protože vylučování vápníku je přímo závislé na rychlosti glomerulární filtrace. Výpočetní vzorec je následující:

Clearance Ca / Clearance Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Kde Cau je vápník v moči, Cr je kreatinin v séru, Cru je kreatinin v moči, Cas je vápník v séru.

Je důležité, aby všechny ukazatele byly převedeny na stejné měrné jednotky (např. mmol/l). Poměr 1:100 (nebo 0,01) je diferenciační (ve prospěch familiární hypokalciurické hyperkalcemie), zatímco u primární hyperparatyreózy je to obvykle 3:100 - 4:100. V diagnostice pomůže i vyšetření pokrevních příbuzných (sourozenci první linie), jelikož onemocnění je autozomálně dominantní a pravděpodobně postihuje polovinu potomků (s rozvojem laboratorních projevů již v raném dětství). Vzhledem k málo asymptomatickému průběhu onemocnění obvykle není léčba nutná a chirurgický zákrok nemá významný klinický efekt.

Vliv nedostatku vitaminu D na klinické projevy a laboratorní diagnostiku primární hyperparatyreózy se jeví jako neméně složitý.

Vitamin D obecně působí synergicky s parathormonem a vyvíjí hyperkalcemický účinek. Existuje však také přímá negativní interakce vitaminu D s parathormony, která inhibuje syntézu parathormonu (při nadbytku vitaminu) a stimuluje jeho produkci (při nedostatku) prostřednictvím molekulárních mechanismů genové transkripce a případně i přímým působením na určité receptory.

Nedostatek vitaminu D, dříve spojovaný výhradně s pediatrickými problémy, se ukázal jako extrémně častý ve všech věkových skupinách, a to i v prosperujících rozvinutých zemích. U hospitalizovaných pacientů ve Spojených státech byl tak nedostatek vitaminu D zjištěn s frekvencí 57 %. Problém je nyní tak naléhavý, že se diskutuje o otázce revize normálních limitů koncentrací parathormonu v krvi (se stanovením optimálního minima a bezpečné horní hranice) s přihlédnutím ke stupni nedostatku vitaminu D. Konsenzuální směrnice pro diagnostiku a léčbu asymptomatické primární hyperparatyreózy vyzývají ke stanovení hladiny vitaminu D 25(OH) u všech pacientů s podezřením na primární hyperparatyreózu.

V případě zjištění snížené (méně než 20 ng/ml) nebo nižší než normální hladiny 25(OH) vitaminu D je třeba provést pečlivou korekci s následným opakovaným vyšetřením, které určí léčebnou taktiku. Zároveň se mnoho autorů zaměřuje na změnu klinického průběhu primární hyperparatyreózy v podmínkách deficitu vitaminu D (zejména směrem ke zhoršení), a to i přes méně výrazné biochemické posuny. Stanovení koncentrace vitaminu D na Ukrajině bohužel zůstává nedostupné kvůli vysokým nákladům na studii a jejímu provádění pouze v komerčních laboratořích.

Mezi primární a doplňková kritéria pro diagnostiku a odlišení primární hyperparatyreózy od některých jiných stavů s podobnými klinickými a laboratorními parametry patří hladina fosforu v krvi. Normální hodnota fosfatémie u dospělých se pohybuje v rozmezí 0,85–1,45 mmol/l. Primární hyperparatyreóza je charakterizována poklesem tohoto ukazatele na dolní hranici normy nebo pod ni při těžké hyperkalcémii, která se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Tento parametr je zvláště indikativní při zjištění současného zvýšení renálního vylučování fosforu spojeného s inhibicí reabsorpce fosfátů parathormonem. Hypofosfatémie se může vyskytnout u některých pacientů s cholestatickým onemocněním jater.

Připomeňme si, že hladiny vápníku a fosforu v krvi spolu extrémně úzce souvisejí v nepřímo úměrném vztahu; součin sérových koncentrací celkového vápníku a fosforu (Ca x P) je velmi důležitým a stabilním parametrem lidské homeostázy, řízeným mnoha systémy. Překročení tohoto součinu nad hodnoty větší než 4,5 (mmol/l)2 nebo 70 (mg/l)2 vede k masivní tvorbě nerozpustných sloučenin fosforečnanu vápenatého v krvi, které mohou způsobit nejrůznější ischemické a nekrotické léze. Kromě diagnostické hodnoty (pro potvrzení diagnózy primární hyperparatyreózy) slouží hladina fosforu v krvi jako rozlišovací kritérium pro rozlišení mezi primární a sekundární hyperparatyreózou způsobenou chronickým selháním ledvin.

V tomto případě má hladina fosforu tendenci se zvyšovat v závislosti na závažnosti renální dysfunkce, která je spojena se ztrátou schopnosti aktivně vylučovat fosfáty. Těžkou hyperfosfatémii v terminálních stádiích chronického selhání ledvin lze korigovat pouze hemodialýzou, proto by měl být tento indikátor posouzen před dialýzou. Kromě hyperfosfatémie bude charakteristickým rysem sekundární hyperparatyreózy vždy normální nebo snížená hladina vápníku v krvi, dokud onemocnění nepřejde do další fáze - terciární hyperparatyreózy (vznik adenomů na pozadí dlouhodobé hyperplazie příštítných tělísek s autonomizací jejich funkce).

Mírná hyperchloremie je také dalším laboratorním diagnostickým kritériem. Souvisí s nestálými příznaky. Přesnějším ukazatelem je poměr koncentrace chloru a fosforu v krvi – u primární hyperparatyreózy přesahuje 100 při měření v mmol/l a normálně je nižší než 100.

Indikátory zvýšené kostní remodelace a osteoresorpce pod vlivem prodloužené nadměrné sekrece parathormonu do krve jsou užitečné pro diagnostiku a stanovení závažnosti onemocnění. Mezi markery osteoresorpce patří zvýšené hladiny alkalické fosfatázy (její kostní frakce), osteokalcin v krvi a vylučování hydroxyprolinu a cyklického adenosinmonofosfátu močí. Tyto indikátory jsou však nespecifické a lze je nalézt u jakékoli formy hyperparatyreózy a dalších stavů spojených s aktivní kostní remodelací (například u Pagetovy choroby). Jejich hodnoty jsou spíše informativní jako indikátory závažnosti poškození kostí.

Shrnutím principů laboratorní diagnostiky primární hyperparatyreózy lze tedy formulovat následující klíčové body.

Screening hyperkalcémie je nejracionálnější metodou pro identifikaci primární hyperparatyreózy v populaci.

Nejdůležitějšími diagnostickými ukazateli jsou současné zvýšení hladiny vápníku a parathormonu v krvi. V tomto případě je třeba vzít v úvahu určité proporce tohoto zvýšení: hladina vápníku u primární hyperparatyreózy zřídka přesahuje 3 mmol/l; těžká hyperkalcemie je obvykle doprovázena velmi vysokou hladinou parathormonu (nejméně 5–10násobnou).

Výrazná hyperkalcemie a mírné zvýšení parathormonu (nebo jeho horních normálních hodnot) jsou charakterističtější pro familiární hypokalciurickou hyperkalcemii. Lze ji potvrdit studiem denní kalciurie (měla by být snížena), nejlépe ve vztahu k clearance kreatininu, a také vyšetřením pokrevních příbuzných.

Mírné zvýšení (nebo horní hranice normálních hodnot) hladiny vápníku v krvi a mírné zvýšení hladiny parathormonu spíše svědčí pro primární hyperparatyreózu (její latentní formy) v důsledku neutlumené hladiny parathormonu, která normálně rychle klesá v důsledku memontálního reaktivního snížení jeho sekrece příštítnými tělísky v reakci na mírné zvýšení hladiny vápníku v krvi.

Všechny případy hyperkalcemie endogenního (maligní nádory, myelom, granulomatóza, tyreotoxikóza atd.) nebo exogenního (hypervitaminóza D, thiazidová diuretika, mléčno-alkalický syndrom atd.) původu jsou doprovázeny potlačenou nebo dokonce nulovou hladinou parathormonu v krvi.

Sekundární hyperparatyreóza je diagnostickým problémem častěji u primárního deficitu vitaminu D, kdy dochází k mírnému zvýšení hladiny parathormonu a normální hladině vápníku v krvi. Sekundární hyperparatyreóza renálního geneze je snadněji diagnostikovatelná díky přítomnosti hyperfosfatémie a snížené nebo podnormální hladině vápníku v krvi, stejně jako známkám poruchy funkce ledvin.

U jakékoli klinické varianty onemocnění je velmi důležité vyvážené rozhodnutí o konečné diagnóze, sériové vyšetření parametrů a studium dalších diagnostických faktorů vzhledem k zásadním rozdílům v léčebné taktice primární hyperparatyreózy a dalších stavů.

Nezbytné laboratorní testy pro primární hyperparatyreózu by měly zahrnovat i genetické testování možných mutací, které určují rozvoj dědičných forem hyperparatyreózy (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT syndrom) a variant patologie genu kódujícího kalciový receptor. Prozatím však musíme přiznat praktickou nedostupnost genetických metod pro široké klinické využití na Ukrajině.

Jak se diagnostikuje primární hyperparatyreóza?

Instrumentální výzkumné metody pro primární hyperparatyreózu jsou zaměřeny na:

1. potvrzení diagnózy;
2. stanovení závažnosti onemocnění a poškození dalších orgánů a systémů (kosti, ledviny);
3. lokální diagnostika a vizualizace patologicky změněných a hyperfunkčních příštítných tělísek.

Skutečná diagnostická role instrumentálních metod vyšetření pacientů s podezřením na primární hyperparatyreózu je malá. Detekce určitých nepřímých symptomů bude stále pomocného charakteru a nebude platná při stanovení diagnózy bez hlavních laboratorních kritérií onemocnění. Zároveň by se nemělo zapomínat, že u významné části pacientů je impulsem k cílené diagnostice stále náhodný záchyt určitých klinických, radiologických, sonografických nebo denzitometrických příznaků onemocnění. Proto v souhrnu údajů, které umožňují uvažovat o diagnóze, jistě stojí za zvážení údaje ultrazvukového vyšetření břišní dutiny a retroperitoneálního prostoru: echopozitivní kameny v ledvinách a močových cestách, kameny ve žlučovodech a žlučníku, nefrokalcinóza. Obzvláště alarmující by měly být recidivující ledvinové kameny a korálové kameny. Četnost primární hyperparatyreózy u jejich majitelů dosahuje 17 %.

Přestože ultrazvukové vyšetření ledvin není považováno za povinné vyšetření pro primární hyperparatyreózu, přítomnost urolitiázy, a to i s drobnými biochemickými změnami, bude naznačovat klinicky exprimované onemocnění vyžadující chirurgickou léčbu.

Mezi radiologické vyšetřovací metody primární hyperparatyreózy patří prostá rentgenová snímka hrudníku, břišní dutiny (umožňuje náhodnou detekci konsolidovaných zlomenin žeber, kalcifikace srdečních chlopní, osrdečníku a aorty, radiopozitivních ledvinových kamenů, tzv. „hnědých“ nádorů nebo granulomatózních výrůstků v houbovitých kostech – hřebenu kyčelní kosti, žebrech, obratlích, k stanovení kyfoskoliotického zakřivení páteře, k detekci ložisek metastatické kalcifikace měkkých tkání, kalcifikace šlach, synoviálních vaků, kloubů), jakož i cílené rentgenové vyšetření kosterních kostí.

Největší zkušenosti s rentgenovou sémiotikou primární hyperparatyreózy byly nashromážděny v době enormního rozšíření kostních forem primární hyperparatyreózy, v předscreeningové éře první poloviny 20. století. Nyní, kdy je onemocnění rozpoznáváno převážně laboratorními metodami v raných stádiích vývoje patologie, se frekvence rentgenových příznaků hyperparatyreózy výrazně snížila. Ještě nepřijatelnější jsou chyby radiologů, kteří si nevšimnou nebo nesprávně interpretují výrazné osteodystrofické změny ve skeletu, charakteristické pro primární hyperparatyreózu.

V pořadí klesající četnosti výskytu radiografických změn v kostech u primární hyperparatyreózy se rozlišují:

1. difúzní ztenčení kostní kůry;
2. osteoskleróza (zejména pánevních kostí a lebky);
3. osteolýza nehtových falangů rukou a nohou;
4. subperiostální resorpce (primárně radiálních povrchů středních falangů prstů, distální části ulny);
5. tvorba kostních cyst v dlouhých trubkovitých kostech a horní a dolní čelisti, žebrech, klíční kosti;
6. patologické zlomeniny a stopy jejich opožděné konsolidace.

Radiografické známky poškození skeletu u primární hyperparatyreózy (nerovnoměrná fokální resorpce a remodelace kostní hmoty lebky - „sůl a pepř“).

Jedním z charakteristických rysů těžké sekundární hyperparatyreózy jsou masivní difúzní a fokální depozita nerozpustných sloučenin fosforečnanu vápenatého v měkkých tkáních různé lokalizace, která lze jasně vidět jak na konvenční planární rentgenové snímce, tak na počítačové tomografii. U primární hyperparatyreózy a zachované funkce ledvin jsou metastatické depozita kalcifikací vzácné kvůli současnému poklesu hladiny fosforu v krvi s hyperkalcemií.

Určitou diagnostickou hodnotu mají i elektrokardiografické změny charakteristické pro primární hyperparatyreózu a odrážející převážně hyperkalcemický stav pacientů, stejně jako hypertrofii myokardu. Mezi takové změny v EKG křivce patří zkrácení QT intervalu, prodloužení PR intervalu, rozšíření QRS komplexu, zkrácení ST intervalu, zploštění nebo inverze vlny T a její rozšíření.

Výsledky kostních denzitometrických studií mají velký diagnostický a prognostický význam. Nádorovitá akumulace fosforečnanů vápenatých (metastatická extravaskulární kalcifikace) v kyčelním kloubu u pacienta s těžkou sekundární hyperparatyreózou nabyla zvláštního významu v posledních dvou desetiletích, kdy klasické radiografické známky poškození kostí ztratily u většiny pacientů svůj význam. Přesné neinvazivní metody pro posouzení osteoresorpčního účinku chronického nadbytku parathormonu v těchto stavech pomáhají předcházet závažným skeletálním komplikacím, predikovat nepříznivý vývoj onemocnění a zabránit prolongaci s chirurgickou léčbou.

Metoda pro studium hustoty kostních minerálů pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA) se ve světě rozšířila. Přístroj je počítačový komplex obsahující dva zdroje rentgenového záření s různými energetickými hladinami namířenými na oblasti kostry pacienta. Po odečtení záření absorbovaného měkkými tkáněmi se vypočítá absorpce energie z každého zářiče kostní tkání a vypočítá se konečný ukazatel hustoty kostních minerálů. Tato metoda je nejen nejpřesnější a nejstandardizovanější, ale také nenese riziko záření díky minimálním dávkovým zátěžím (kolem 1 μSv). Studie je obvykle zaměřena na studium hustoty kostních minerálů v oblastech kostry nejvíce náchylných k zlomeninám v důsledku osteoporózy (kyčel, obratle, vřetenní kost), ale umožňuje také měřit hustotu kostní hmoty v celém těle. Důležité je nejen zaznamenat pokles hustoty kostních minerálů, ale také přesně posoudit tento pokles, stejně jako reakci kosterního systému na léčbu a dynamiku změn při sledování pacientů.

V praxi jsou známé a používané i další metody pro stanovení kostní hmoty a hustoty. Patří mezi ně periferní DXA (pDXA), která provádí denzitometrii periferních kostních fragmentů (prsty, zápěstí, pata); periferní kvantitativní výpočetní tomografie (pQCT), která vyžaduje speciální vybavení a používá se hlavně pro výzkumné účely ke studiu kortikální a houbovité kostní hmoty; kvantitativní výpočetní tomografie na konvenčním zařízení, ale se speciálními volumetrickými programy (i když zahrnuje více záření, může sloužit jako alternativa k DXA); ultrazvuková kvantitativní denzitometrie zaměřená na studium distálních kostních fragmentů (patní kost, loket, zápěstí) s použitím přibližného odhadu hustoty kostních minerálů na základě změn rychlosti ultrazvukových vln (používá se jako screeningová a hodnotící metoda, poskytuje vypočítaný ukazatel ekvivalentní T-kritériu); radiografická absorpciometrie (nebo fotodenzitometrie), která využívá konvenční rentgenové záření k pořizování snímků kostí prstů a následně snímky analyzuje pomocí softwaru; Jednoduchá rentgenová absorpční měření (s jedním rentgenovým zářičem), které se používá ke studiu hustoty periferních kostních segmentů (patní kost, zápěstí) ponořených do vody.

Pro diagnostiku a léčbu osteoporózy doporučují experti WHO pro klinické použití pouze duální rentgenovou absorpciometrii.

Je důležité rozumět základním ukazatelům kostní denzitometrie. Jsou to T-skóre a Z-skóre. T-skóre ukazuje minerální hustotu kostní hmoty jedince ve srovnání s průměrnými ukazateli skupiny zdravých mladých dospělých dobrovolníků, u kterých se předpokládá, že dosáhli vrcholu kostní hmoty (obvykle ženy ve věku 30–40 let).

Odchylka od průměru, měřená počtem směrodatných odchylek v jednoduchém distribučním diagramu, určí numerickou charakteristiku T-kritéria.

V roce 1994 pracovní skupina WHO vyvinula klasifikaci osteoporózy na základě indexu hustoty kostních minerálů získaného duální rentgenovou absorpciometrií. Čtyři navržené klasifikační kategorie odrážejí celkové riziko zlomenin v průběhu života:

• norma: hustota kostních minerálů v proximálním femuru je o 1 směrodatnou odchylku pod průměrnou referenční hodnotou pro mladé dospělé ženy - T-skóre větší než -1;
• nízká kostní hmota (osteopenie) - T-kritérium v rozmezí -1...-2,5;
• osteoporóza - T-skóre stehenní kosti nižší než -2,5 ve srovnání s mladými dospělými ženami;
• těžká osteoporóza (nebo klinicky manifestní osteoporóza) - T-skóre menší než -2,5 a přítomna jedna nebo více zlomenin způsobujících křehkost.

Dalším klíčovým ukazatelem používaným při studiu hustoty kostních minerálů je Z-skóre, které porovnává stav kostní hmoty jedince s relativní normou vybranou pro věk, pohlaví a etnickou skupinu. Z-skóre tedy umožňuje vyhodnotit, jak se individuální hustota kostních minerálů srovnává s očekávanou hodnotou pro daný věk a tělesnou hmotnost.

V doporučeních pro léčbu primární hyperparatyreózy se používají jak T-skóre, tak Z-skóre. Zatímco první konsensus NIH (1991) navrhoval posouzení indikací k operaci pouze na základě T-skóre (méně než -2), následné doporučení naznačují důležitost studia Z-skóre i u premenopauzálních žen a mužů mladších 50 let.

Vzhledem k tomu, že osteoresorpční účinek parathormonu je nejvýraznější v kompaktní kostní tkáni, a to v distální části radia, méně ve stehenní kosti, která obsahuje stejné množství kompaktní a houbovité tkáně, a ještě méně v obratlích, doporučuje se u pacientů s hyperparatyreózou použít pro denzitometrii všechny tyto tři body.

Nejnovější směrnice Národních institutů zdraví (NIH) používají pro ženy v postmenopauze a perimenopauze a muže nad 50 let při vyšetření bederní páteře, krčku stehenní kosti, celého femuru nebo distálního radia jako kritérium pro určení indikace k operaci u asymptomatické primární hyperparatyreózy T-skóre -2,5 nebo méně. U premenopauzálních žen a mužů mladších 50 let se za vhodnější považuje Z-skóre -2,5 nebo méně.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Zobrazovací techniky pro hyperfunkční příštítná tělíska

Poslední dvě desetiletí se nesly ve znamení revolučních změn v klinickém využití moderních metod zobrazování příštítných tělísek. Klasická paratyreóza je skeptická ohledně hodnoty zobrazovacích metod pro diagnostiku a zlepšení léčby primární hyperparatyreózy. Konsenzuální doporučení pro léčbu asymptomatické hyperparatyreózy z roku 2002 potvrdilo známý postulát, že nejlepší technologií pro detekci příštítných tělísek je přítomnost zkušeného chirurga provádějícího tradiční operaci s revizí všech čtyř příštítných tělísek.

Příkladem účinnosti takového přístupu může být zkušenost jednoho z velikánů moderní endokrinní chirurgie, JA Van Heerdena, který uvádí nepřekonatelné výsledky (99,5 %) chirurgické léčby pacientů s primární hyperparatyreózou v sérii 384 po sobě jdoucích operací tradiční metodou v průběhu dvou let, dosažené bez použití jakýchkoli technických prostředků pro předoperační vizualizaci adenomů příštítných tělísek.

Vývoj nových zobrazovacích metod, především scintigrafie příštítných tělísek s využitím radiofarmaka 99mTc-MIBI, však poskytuje jedinečnou příležitost k ověření ektopické lokalizace adenomu příštítných tělísek před operací, což samo o sobě nemůže nelákat chirurgy.

K vizualizaci příštítných tělísek se používají následující metody:

• Ultrazvuk v reálném čase s Dopplerovým vyšetřením;
• scintigrafie příštítných tělísek s různými radiofarmaky a izotopy;
• spirální počítačová tomografie;
• magnetická rezonance;
• angiografie cév příštítných tělísek;
• pozitronová emisní tomografie.

Nejdostupnější a nejatraktivnější metodou vzhledem k možnosti volumetrického a strukturálního vyšetření patologické příštítné žlázy je ultrazvukové vyšetření, které je schopno detekovat hyperplastické příštítné tělíska větší než 5-7 mm v jejich krční lokalizaci. Mezi nevýhody metody patří její nepoužitelnost v případě retrosternální (intrathymické nebo mediastinální) lokalizace adenomů, stejně jako přímo úměrná závislost úspěšnosti lokalizace na velikosti žlázy a zkušenostech lékaře. Citlivost sonografické metody pro vizualizaci hyperfunkčních příštítných tělísek je v průměru 75-80 % (od 40 % do 86 % podle různých údajů). Specifičnost metody je mnohem nižší (35-50 %), a to v důsledku mnoha objektivních i subjektivních faktorů (přítomnost zvětšené štítné žlázy a tvorba uzlíků v ní, autoimunitní tyreoiditida, cervikální lymfadenitida, jizvové změny spojené s předchozími operacemi, individuální rysy anatomické struktury krku, zkušenosti a intuice sonografa).

Právě tento faktor v současnosti hraje na Ukrajině rozhodující roli. S rozšířeným používáním ultrazvukových přístrojů ve velkých i malých městech, ve specializovaných i nespecializovaných zařízeních přetrvává rozšířená „vášeň“ sonografů pro problémy se štítnou žlázou s téměř naprostým nedostatkem zkušeností s diagnostikou primární hyperparatyreózy a zvětšených příštítných tělísek. Koneckonců i při náhodném zjištění podezřelého útvaru adenomu příštítných tělísek na krku by v zemi byly každoročně diagnostikovány tisíce nových pacientů, vzhledem k obrovskému počtu vyšetření štítné žlázy (často neopodstatněných a zbytečných), která se provádějí v klinikách, diagnostických centrech a nemocnicích. Ve skutečnosti se musíme potýkat s dlouhodobým (někdy i 5-10 let) ultrazvukovým sledováním uzlíků štítné žlázy, často i s punkční biopsií těchto (!), které jsou ve skutečnosti adenomy příštítných tělísek.

Přítomnost neustálé zpětné vazby mezi sonografy, endokrinology a chirurgy v rámci jednoho specializovaného pracoviště, za podmínek, kdy je možné sledovat proces ověřování diagnózy primární hyperparatyreózy od podezření (podle sonografických dat) až po laboratorní a intraoperační potvrzení, umožňuje výrazně zvýšit kompetenci lékařů a efektivitu ultrazvukové diagnostiky zvětšených příštítných tělísek. Je nutné maximálně podporovat praxi intra- a interinstitucionálního dalšího vzdělávání lékařů a odkazovat lékaře ultrazvukové diagnostiky vyšetřující krční orgány na kurzy dalšího vzdělávání ve specializovaných endokrinologických zdravotnických centrech.

Ultrazvukové vyšetření příštítných tělísek se provádí v poloze pacienta na zádech s mírně zakloněnou hlavou a malým polštářkem pod rameny (ten je obzvláště důležitý u krátkého krku). Používá se lineární snímač (podobný senzoru pro štítnou žlázu) s frekvencí 5-7,5 MHz, který zajišťuje optimální hloubku vyšetření 3-5 cm. Skenování se provádí systematicky, bilaterálně a komparativní pro obě strany. Nejprve se provádí transverzální skenování, poté longitudinální. Zpočátku se vyšetřuje oblast typického umístění příštítných tělísek - od dlouhých svalů krku vzadu po štítnou žlázu vpředu a od průdušnice mediálně po krční tepny laterálně.

Vyšetření poté pokračuje v širších hranicích a zahrnuje submandibulární oblasti, cévní svazky krku a předo-horní mediastinum (k tomu je senzor maximálně ponořen do jugulárního zářezu). Vlevo je nutné vyšetřit paraezofageální prostor, k čemuž je hlava pacienta otočena opačným směrem. Studují se jak lineární rozměry příštítných tělísek, tak i jejich tvar, echogenicita, homogenita a umístění. Na konci je vyšetření doplněno barevným Dopplerovským mapováním pro posouzení vaskularizace, interpozice s velkými cévami. Dále se studuje struktura štítné žlázy, přítomnost ložiskových útvarů v ní a možná intratyreoidální lokalizace příštítných tělísek.

V typických případech je ultrazvukový obraz jednoho adenomu příštítných tělísek poměrně charakteristický a má řadu specifických znaků. Zkušený výzkumník dokáže nejen detekovat adenom příštítných tělísek (nebo významnou hyperplazii) a odlišit ho od uzlin štítné žlázy a lymfatických uzlin krku, ale také určit jeho pravděpodobnou příslušnost k horním nebo dolním příštítným tělískům. Tato otázka se navíc neřeší ani tak výškou patologického substrátu podél podélné osy štítné žlázy, jako spíše prostorovými vztahy k zadní ploše štítné žlázy, průdušnici a jícnu.

Adenomy pocházející z horních příštítných tělísek se obvykle nacházejí na úrovni horních dvou třetin laloku štítné žlázy, přiléhající k jejímu zadnímu povrchu, často zabírají prostor mezi laterálním povrchem průdušnice a posteromediálním povrchem štítné žlázy. V tomto případě je příštítný adenom tvořen tlakem těchto sousedních orgánů a jelikož je mnohem měkčí a jemnější než ony, získává polygonálně-nepravidelné obrysy (obvykle trojúhelníkové, někdy zaoblené s ústupky z blízkých cév nebo z rekurentního laryngeálního nervu, obvykle umístěného podél ventrálního povrchu takového adenomu).

Typickým sonografickým obrazem adenomu příštítných tělísek je malý (1-2 cm), jasně definovaný hypoechogenní útvar nepravidelného vejčitého tvaru se zvýšeným intraglandulárním průtokem krve, umístěný za štítnou žlázou, oddělený od ní fasciální vrstvou. Adenom (hyperplazie) příštítných tělísek se vyznačuje velmi nízkou echogenicitou, která je vždy nižší než echogenita štítné žlázy, někdy téměř nerozlišitelná od echogenicity cystické tekutinové formace. Echostruktura příštítné tkáně je velmi jemná, jemnozrnná, často absolutně homogenní.

Výjimkou jsou dlouhodobé adenomy se sekundárními změnami (skleróza, krvácení, kalcifikace) nebo maligní nádory, které jsou obvykle velké (nad 3-4 cm) a doprovázeny klinickými znaky těžké hyperkalcémie. Mohou nastat potíže s diferenciací intratyreoidálního adenomu příštítných tělísek a uzlin štítné žlázy.

Je třeba také připomenout, že přirozená migrace adenomů horních příštítných tělísek probíhá ve směru horního zadního mediastina, vlevo - podél tracheoezofageální drážky, vpravo - retrotracheálně před páteří. Spodní adenomy migrují do předního horního mediastina, které se nachází v povrchnější rovině ve vztahu k přední hrudní stěně.

Patologicky zvětšené dolní příštítné tělíska se obvykle nacházejí v blízkosti dolních pólů štítné žlázy, někdy podél zadní, někdy podél anterolaterální plochy.

Ve 40–50 % případů se nacházejí v tyreothymickém traktu nebo v horních pólech brzlíku. Obecně platí, že čím je adenom povrchnější, tím je pravděpodobnější, že pochází z dolních příštítných tělísek.

Punkční biopsie adenomů příštítných tělísek je nežádoucím prvkem vyšetření pacienta z důvodu možného paratyreoidismu (seminace nádorových buněk) okolní tkáně. Pokud by však takové vyšetření bylo provedeno (diferenciace s uzlíky štítné žlázy), pak je třeba vzít v úvahu pravděpodobnou podobnost cytologického obrazu s koloidními nebo atypickými (podezřelými na rakovinu) uzlíky štítné žlázy. Rozlišovacím kritériem by v takových případech bylo barvení na tyreoglobulin nebo parathormon, ale reálné možnosti takových vyšetření jsou velmi omezené a vyžadují alespoň počáteční podezření na hyperparatyreózu.

Druhým nejčastěji používaným a prvním v diagnostických zobrazovacích možnostech je radioizotopové scintigrafické vyšetření příštítných tělísek s použitím radiofarmaka 99mTc-MIBI.

Dříve, v 80. a 90. letech 20. století, se studium příštítných tělísek s izotopem thalia (201T1) používalo samostatně nebo v metodě odečtu obrazu společně se scintigrafií s 99mTc s citlivostí asi 40-70 %. S objevem selektivity absorpce radiofarmaka 91raTc-M1B1 - izotopu technecia kombinovaného s methoxyisobutylisonitrilem (kationtový lipofilní derivát isonitrilu) tkání příštítných tělísek na počátku 90. let 20. století ztratily ostatní izotopové preparáty svůj význam. Scintigrafie s 99rаTc-MGB1 má určitý funkční charakter, i když není absolutně specifická pro tkáň příštítných tělísek, protože organicky vázaný izotop má tropismus pro jiné tkáně s vysokou mitochondriální aktivitou (v oblasti krku - to jsou štítná žláza a příštítná tělíska, slinné žlázy). Snímky získané během skenování mohou být statické planární nebo mohou být kombinovány s výpočetní tomografií (tzv. jednofotonová emisní výpočetní tomografie - SPECT), která poskytuje trojrozměrný obraz.

Pro získání obrazu příštítných tělísek se používá buď dvoufázový protokol, nebo dvouizotopový (substrakční, založený na odečítání obrazu) protokol. Dvoufázový protokol je založen na různých rychlostech vymývání izotopů ze štítné žlázy a příštítných tělísek. Statické snímky se pořizují v 10.–15., 60. a 120. minutě vyšetření po intravenózním podání 740 MBq 99gaTc-M1B1. Za pozitivní výsledek se považuje retence izotopu v zóně možné lokalizace adenomu příštítných tělísek na zpožděných snímcích. Je důležité pořizovat snímky v 60. i 120. minutě (na Ukrajině se používá převážně pouze 120minutový interval), protože rychlost vymývání izotopů se může výrazně lišit (obr. 10.14).

Subtrakční protokol scintigrafie je založen na „odečtení“ obrazu štítné žlázy získaného pomocí 99mTc-MIBI (akumuluje se jak štítnou žlázou, tak příštítnými tělísky) od obrazu štítné žlázy získaného pouze s ním – je výhodnější použít jód-123 (na Ukrajině se kvůli vysoké ceně druhého izotopu používá technecium-99m-pertechnetát sodný). Za tímto účelem se 2 hodiny před vyšetřením nejprve předepíše 12 MBq jódu-123. O dvě hodiny později se provede první sken, poté se podá 740 MBq 99mTc-MIBI a sken se opakuje. Snímek se vyhodnotí po „odečtení“ snímků normalizovaných polohou pacienta. Akumulační fokus získaný po „odečtení“ se považuje za pozitivní.

Vyšetření SPECT (nebo OREST) lze provést s oběma variantami scintigrafického protokolu 45 minut po injekci 99mTc-MIBI. Skenování zahrnuje nejen oblast krku, ale také mediastinum a oblast hrudníku. Obrovskou výhodou metody je možnost posoudit relativní polohu štítné žlázy a příštítných tělísek, stejně jako ložiska ektopické akumulace izotopu s jejich přesným vztahem k anatomickým strukturám.

„Zadní“ umístění ložiska akumulace izotopů vzhledem k frontální rovině štítné žlázy na scintigramu, odpovídající horní příštítné tělísce

Ložiska lokální akumulace izotopu se klasifikují jako zadní a přední (ve vztahu k zadní ploše štítné žlázy), což je informativnější. Frontální rovina procházející vrcholem dolního pólu štítné žlázy odděluje zadní (téměř vždy odpovídající horním příštítným tělískům) ložiska absorpce izotopu od předních (častěji odpovídajících dolním příštítným tělískům

Sériové snímky ve studii EFECT jsou výrazně přesnější než planární scintigrafie.

Použití scintigrafie příštítných tělísek je obzvláště důležité v případech opakovaných operací krku, po jednom nebo více neúspěšných pokusech o chirurgickou léčbu primární hyperparatyreózy, v případech relapsu této hyperparatyreózy nebo v případech podezření na metastázu karcinomu příštítných tělísek.

Účinnost metody dosahuje 80-95 %, ale významně klesá při nízké hormonální aktivitě a velikosti adenomu, při hyperplazii příštítných tělísek nebo poškození několika žláz. Citlivost pro detekci jednotlivých příštítných tělísek dosahuje 95-100 %, při hyperplazii žlázy klesá na 50-62 % a u vícečetných adenomů na 37 %. Je třeba pamatovat na možnost falešně negativních dat u dvojitého adenomu, kdy v obraze dominuje velký a aktivnější nádor a napodobuje jednorázovou lézi, ačkoli správná detekce dvojitých adenomů není neobvyklá.

V současné době probíhají studie dalších radiofarmak, která slibují větší diagnostickou účinnost ve srovnání s 99mTc-MIBI – jedná se o sloučeniny technecia-99m s tetrofosminem a furifosminem, ale ty dosud nebyly zavedeny do klinické praxe.

Jiné zobrazovací metody mají výrazně nižší citlivost, výrazně nižší specificitu a používají se především tehdy, když jsou výše uvedené metody neúčinné.

Tedy spirální multidetektorová výpočetní tomografie s využitím 3mm řezů a intravenózního kontrastního zesílení (je nutné pamatovat na obtížnost následného radioizotopového vyšetření štítné žlázy).

Magnetická rezonance nemá oproti počítačové tomografii žádné významné výhody a používá se méně často. Mezi její nevýhody, stejně jako u počítačové tomografie, patří výskyt artefaktů spojených s polykáním, dýcháním a dalšími pohyby pacienta, stejně jako nízká specificita výsledků. Adenomy příštítných tělísek obvykle vykazují zvýšenou intenzitu signálu s T2 váženým signálem a izointenzitu s T1 váženým signálem. Zesílení signálu je možné pomocí gadoliniové kontrastní látky.

Angiografie cév, které vyživují příštítná tělíska, se používá kazuisticky zřídka a hlavně v případech neúspěšné lokalizace recidivujícího nebo perzistujícího nádoru (někdy spolu s odběrem krve k určení srovnávací koncentrace parathormonu z pravé a levé jugulární žíly k lokalizaci strany léze).

Metoda pozitronové emisní tomografie (PET) se v posledních letech těší mimořádné popularitě a slibnosti. Již v prvních srovnávacích studiích s 11T-fluorodeoxyglukózou (FDG) vykazovala vyšší citlivost ve srovnání se scintigrafií, stejně jako s použitím nO-methioninu. Vysoká cena studie zůstává překážkou širokého zavedení PET metody.

V posledních několika letech se objevily zprávy o možnosti kombinování (počítačové fúze) obrazů získaných pomocí několika vizualizačních metod - scintigrafie, počítačové tomografie, PET, angiografie, sonografie. Takový „virtuální“ obraz podle řady autorů umožnil výrazně zvýšit účinnost léčby relapsů primární hyperparatyreózy.

Kromě již dříve zmíněných výhod správné předoperační lokalizace patologicky změněných příštítných tělísek je třeba zmínit, že pozitivní a shodné (ultrazvuk + scintigrafie) výsledky vizualizačních vyšetření jsou nezbytnou podmínkou pro provádění minimálně invazivních chirurgických zákroků u primární hyperparatyreózy, které se v posledním desetiletí staly tak populárními (ve specializovaných klinikách tyto operace tvoří 45–80 % všech zákroků).

Léčba primární hyperparatyreóza

Absence účinné alternativy k chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy, stejně jako destruktivní vliv onemocnění na mnoho tělesných systémů během jeho dlouhého průběhu, činí z chirurgického zákroku jedinou správnou taktickou možnost léčby pacientů po stanovení diagnózy. Tomu napomáhá i pokrok ve zdokonalování techniky chirurgické léčby primární hyperparatyreózy, vysoká míra vyléčení (až 99 %) a nízké riziko komplikací.

Zkušenosti chirurga s operacemi příštítných tělísek, stejně jako před 80 lety (v době zavádění chirurgie příštítných tělísek), zůstávají hlavním faktorem určujícím úspěch chirurgického zákroku. To jasně ilustrují následující výroky předních osobností ve studiu primární hyperparatyreózy.

„Úspěch operace příštítných tělísek musí záviset na schopnosti chirurga rozpoznat příštítná tělíska, když je vidí, znát pravděpodobná místa skrytých žláz a mít jemnou operační techniku, která mu umožní tyto znalosti aplikovat.“

„Detekce adenomu příštítných tělísek zkušeným chirurgem příštítných tělísek je účinnější než použití předoperačních zobrazovacích testů; paratyreoidektomii by měli provádět pouze nejzkušenější chirurgové, kteří jsou odborníky v oboru a mají odpovědnost za školení další generace odborníků v chirurgii příštítných tělísek.“

„Chirurgie příštítných tělísek vyžaduje účast pouze vysoce zkušeného specialisty v tomto oboru, jinak bude četnost neúspěšných operací a míra komplikací nepřijatelně vysoká.“

Cílem chirurgického zákroku je odstranění jedné nebo více patologicky zvětšených příštítných tělísek, které zajistí obnovení konstantní normokalcemie. Operace by měla být doprovázena minimálním možným traumatem okolních tkání a normálních příštítných tělísek.

Navzdory zjevným výhodám rychlé a účinné chirurgické léčby primární hyperparatyreózy zůstává otázka vyváženého stanovení indikací k operaci pro řadu pacientů aktuální. Důvodem je řada okolností: rostoucí počet málo symptomových nebo asymptomatických případů onemocnění, jeho velmi pomalá progrese u 2/3 pacientů s asymptomatickou variantou onemocnění, potenciální (byť nízká) rizika chirurgického zákroku a anestezie, která se mohou zvyšovat u interkurentních patologických stavů. Význam tohoto aspektu problému potvrzují tři mezinárodní konsenzuální směrnice pro léčbu pacientů s asymptomatickou primární hyperparatyreózou, připravené pod záštitou amerického Národního institutu zdraví (NIH) a publikované v letech 1991, 2002 a 2009. Pro Ukrajinu tato otázka dnes samozřejmě není tak akutní, protože se zde zjišťují především stále poměrně výrazné případy onemocnění, často v pokročilém stavu, kdy neexistují alternativy k chirurgické léčbě. S rozsáhlým zavedením screeningu primární hyperparatyreózy se však nevyhnutelně setkáme s faktem, že existuje velké množství pacientů s „mírnými“ formami onemocnění, u kterých může být riziko operace v důsledku věku nebo jiných zdravotních problémů vyšší než potenciální přínos chirurgické léčby.

Indikace k operaci

Operace je indikována u všech klinických symptomatických forem primární hyperparatyreózy, tj. u laboratorně potvrzeného onemocnění s typickými klinickými projevy nebo důsledky dlouhodobé hyperkalcemie či zvýšených hladin parathormonu.

Klinické projevy jsme již probrali v příslušné části. Je třeba pouze připomenout, že při důkladném výslechu a vyšetření pacienta, registraci jemných poruch psychoneurologického stavu, bude jen velmi málo případů skutečně asymptomatických variant onemocnění.

Těhotenství není kontraindikací chirurgického zákroku. Operace je vhodnější ve druhém trimestru, ale v případě těžké hyperkalcémie gestační věk nehraje roli vzhledem k transplacentárnímu negativnímu vlivu vysokých hladin vápníku a riziku komplikací pro plod (80 %), hrozbě potratu, slabosti porodu a dalších komplikací pro matku (67 %). Operace v posledních týdnech těhotenství je indikována v případě kritické hyperkalcémie se současným zvážením otázky porodu císařským řezem.

Čím vyšší je hladina vápníku v krvi, tím naléhavější by měla být operace, protože předpovědět rozvoj hyperkalcemické krize, potenciálně fatální komplikace, je velmi obtížné.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin by měli být operováni v podmínkách, kde je možná hemodialýza, a to z důvodu rizika dočasného zhoršení renální filtrace.

Při výběru léčebných strategií pro pacienty se skutečně asymptomatickou primární hyperparatyreózou je třeba se spoléhat na doporučení mezinárodní pracovní skupiny, která byla poprvé svolána pod záštitou Národních institutů zdraví USA v roce 1990. Třetí revize těchto doporučení, konaná na setkání v roce 2008, byla publikována v roce 2009. Bude zajímavé sledovat trendy v léčbě asymptomatické hyperparatyreózy za posledních 20 let porovnáním předchozích a současných doporučení.

Autoři v těchto doporučeních opakovaně zdůrazňují, že pouze chirurgická léčba je vyčerpávající a konečná, proto je při volbě observační léčebné taktiky důležité nejen striktně dodržovat navrhovaná kritéria, ale také zohledňovat potřebu pravidelného sledování hlavních ukazatelů (hladina vápníku, parathormon, rychlost glomerulární filtrace nebo clearance kreatininu, stejně jako dynamika hustoty kostních minerálů), a to alespoň jednou ročně.

Dále je třeba zdůraznit, že u pacientů mladších 50 let je vždy vhodnější chirurgický zákrok, protože u pacientů tohoto věku je relevantnější trvalý pokles hustoty kostních minerálů se zvyšujícím se rizikem zlomenin a celoživotním rizikem vzniku dalších nevratných systémových změn. Dalším závažným kritériem je stupeň hyperkalcémie. Hladina vápníku překračující horní hranici normálu o více než 0,25 mmol/l (tj. > 2,8 mmol/l) je neslučitelná s konceptem asymptomatické primární hyperparatyreózy a volbou jiné léčebné strategie než chirurgické.

Zvláštní pozornost je věnována charakteristikám renálních funkcí. V souladu s doporučeními K/DOQI bylo rozhodnuto považovat hodnotu odhadované rychlosti glomerulární filtrace menší než 60 ml/min (tj. chronické onemocnění ledvin 3. stupně) za závažný argument ve prospěch chirurgického zákroku, a to i přes skutečnost, že příčiny ovlivňující renální funkce mohou být spojeny nejen s hyperparatyreózou.

Nejpodloženější se zdají být ustanovení týkající se nutnosti chirurgického zákroku v případě progrese osteoporózy u primární hyperparatyreózy. Vycházejí z několika randomizovaných kontrolovaných studií, které potvrzují názor, že progresivní pokles kostní minerální hustoty je pozorován i u mírné asymptomatické primární hyperparatyreózy, a na druhé straně, že pouze chirurgický zákrok může zastavit rozvoj a vést k regresi osteoporózy u onemocnění, jako je primární hyperparatyreóza.