Nebarbiturátová intravenózní hypnotika

Do skupiny tzv. nebarbiturátových anestetik patří léky, které jsou chemicky heterogenní a liší se řadou vlastností (propofol, etomidát, natrium-oxybát, ketamin). Společným znakem všech těchto léků je jejich schopnost navodit hypnotický stav a možnost intravenózního podání.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Místo v terapii

Nebarbiturátová intravenózní hypnotika se používají hlavně k indukci, udržování anestezie a sedaci, některá také k premedikaci.

V moderní anesteziologii jsou jedinými konkurenty této skupiny léků jako indukce anestezie barbituráty. Vzhledem k jejich vysoké rozpustnosti v tucích a malé velikosti molekul intravenózní hypnotika rychle pronikají hematologickou bariérou (HBB) a navozují spánek v jednom cyklu předloktí-mozek. Výjimkou je natrium-oxybát, jehož účinek se rozvíjí pomalu. Indukci lze urychlit předepsáním premedikace benzodiazepiny, přidáním subnarkotických dávek barbiturátů a kyseliny glutamové. V pediatrii lze natrium-oxybát předepisovat perorálně nebo rektálně jako premedikaci. Lze jej také použít při císařských řezech.

Všechna intravenózní hypnotika lze úspěšně použít ke koindukci anestezie.

V posledních letech probíhají pokusy o další snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků intravenózních hypnotik. Jedním ze způsobů je nahrazení rozpouštědla léku. Důležitým krokem v prevenci kontaminace při použití propofolu bylo přidání antiseptika - ethylendiamintetraacetátu (EDTA) v koncentraci 0,005 %. Výskyt nebezpečných infekčních komplikací při použití tohoto konzervantu se významně snížil, což posloužilo jako základ pro vytvoření nové lékové formy propofolu (v Rusku dosud neregistrované). Bakteriostatický účinek konzervantu je spojen s tvorbou chelátů s dvojmocnými ionty vápníku a hořčíku, které jsou zodpovědné za stabilitu a replikaci mikrobiální buňky. Farmakokinetický profil propofolu se nemění. Kromě toho bylo zjištěno, že EDTA váže ionty zinku, železa a mědi a zvyšuje jejich vylučování močí, což omezuje možnost realizace mechanismů volných radikálů a systémové zánětlivé reakce.

Použití tukových emulzí jako rozpouštědel pro diazepam, propofol a etomidát umožnilo minimalizovat pravděpodobnost dráždivého účinku výše uvedených léčiv na stěny žil, aniž by se změnila farmakokinetika a farmakodynamika. To je dáno použitím v emulzi nejen triglyceridů s dlouhým řetězcem, ale i triglyceridů se středním řetězcem, které lépe rozpouštějí účinnou látku a snižují její „volnou frakci“ zodpovědnou za podráždění žil.

Při použití tukové emulze k rozpuštění etomidátu jsou také méně časté excitační reakce a pravděpodobnost hemolýzy propylenglykolem. Kromě toho se snižuje pravděpodobnost změn lipidového spektra krve v důsledku zavedení triglyceridů. Při použití všech léků obsahujících lipidy je však nutné přísně dodržovat aseptická pravidla. Pokusy o vytvoření rozpouštědel propofolu bez tuku (například cyklodextriny) pokračují.

Dalším způsobem, jak snížit frekvenci nežádoucích účinků, je izolace aktivního izomeru z racemické směsi. Podobně jako barbituráty a etomidát má molekula ketaminu asymetrické chirální centrum, díky čemuž je možná existence dvou optických izomerů nebo enantiomerů - S-(+) a R-(-). Významně se liší farmakologickými vlastnostmi, což potvrzuje jejich interakci se specifickými receptory. Bylo prokázáno, že 5-(+)-enantiomer má větší afinitu k NMDA a opioidním receptorům.

Nejrozšířenější je racemická směs dvou izomerů v ekvivalentních množstvích. V poslední době je v řadě zemí k dispozici čistý S-enantiomer ketaminu, který se vyznačuje tím, že v ekvivalentních množstvích způsobuje výraznější analgezii, má rychlejší metabolismus a eliminaci a poněkud nižší pravděpodobnost nežádoucích psychických reakcí po probuzení. Clearance čistého S-(+) ketaminu je vyšší než u racemické směsi.

Navzdory polovičně nižší podávané dávce (ekvianestetická síla) má S-(+) izomer podobné vedlejší účinky na krevní oběh. Jeho vysoká cena je hlavní překážkou jeho širokého použití.

Propofol, dostupný ve formě 2% roztoku, je vhodný pro sedativní účely. Jeho použití je doprovázeno nižší metabolickou (díky menšímu množství lipidů) a vodní zátěží než tradiční 1% roztok.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Přesný mechanismus účinku intravenózních hypnotik není zcela jasný. Většina údajů však naznačuje, že působí na různé části CNS. Hlavní hypotézy souvisejí buď s aktivací inhibičních (GABAA receptory), nebo s blokádou aktivačních (kationtově selektivní n-methyl-b-aspartátový (NMDA) podtyp glutamátového receptoru) faktorů CNS.

Všechna anestetika (inhalační i neinhalační) se také obvykle posuzují podle jejich schopnosti chránit mozek před hypoxií. Na pozadí akutní ischemické cévní mozkové příhody vykazuje propofol cerebroprotektivní účinek srovnatelný s účinkem halotanu nebo thiopentalu sodného. Možná jsou neurony chráněny díky stabilizaci koncentrací ATP a elektrolytů. Dobré neuroprotektivní vlastnosti propofolu a etomidátu však nejsou potvrzeny všemi výzkumníky. Existují údaje o jejich slabé antiischemické ochraně struktur mozkového kmene. Jediným nesporným faktem je, že propofol a etomidát, stejně jako barbituráty, snižují MC a PMO2. Neuroprotektivní vlastnosti antagonisty těchto receptorů, ketaminu, však nebyly klinicky prokázány. Kromě toho může (stejně jako jiní antagonisté NMDA receptorů) vykazovat neurotoxický účinek.

Farmakokinetika

Hlavním rysem farmakokinetiky intravenózních hypnotik je absence závislosti mezi velikostí podané dávky léčiva, jeho koncentrací v krvi a závažností terapeutického účinku. V praxi se to projevuje významnou variabilitou (až 2-5krát) individuální potřeby léků a slabou předvídatelností účinku, což vytváří obtíže při výběru dávek.

Farmakokinetiku intravenózních hypnotik ovlivňuje řada faktorů.

• pH. Většina intravenózních hypnotik jsou buď slabé báze, nebo slabé kyseliny. V krevní plazmě a tělesných tkáních se vyskytují v ionizované a neionizované formě v poměru, který závisí na jejich pKa a pH prostředí. V neionizované formě se léky snáze vážou na plazmatické proteiny a pronikají tkáňovými bariérami, zejména do mozku, což snižuje jejich dostupnost pro následný metabolismus. Změny pH plazmy mají nejednoznačný vliv na kinetiku léků. Acidóza tedy zvyšuje stupeň ionizace léčivých bází a snižuje jejich průnik do mozkové tkáně. Naopak ionizace kyselejších léků v okyselujících podmínkách klesá, což usnadňuje jejich větší průnik do centrálního nervového systému.
• Vazba na proteiny. Léky, které jsou slabými bázemi, se vážou na albumin, alfa-kyselý glykoprotein a lipoproteiny, což omezuje přístup léků k receptorovým místům. Příklady vysoké vazby na plazmatické proteiny jsou propofol a pregnanolon (až 98 %). Pouze polovina nebo méně těchto léků se váže na plazmatický albumin a zbytek převážně na alfa-kyselý glykoprotein. U stavů, jako jsou zánětlivá onemocnění, infarkt myokardu, selhání ledvin, pokročilý nádor, nedávná operace, revmatoidní artritida, může dojít ke zvýšení obsahu alfa-kyselého glykoproteinu a ke zvýšení vazby léku. Zvýšení vázané frakce léku vede ke snížení jejich distribučního objemu a současně ke snížení clearance, takže T1/2P může zůstat nezměněn. Těhotenství a perorální antikoncepce naopak mohou obsah alfa-kyselého glykoproteinu snižovat. Ředění plazmatických proteinů zvyšuje volnou frakci léku.
• Dávkování. Intravenózní hypnotika v klinicky přijatelných dávkách jsou obvykle eliminována kinetikou prvního řádu (závisí na koncentraci léčiva). Opakované dávky nebo prodloužená infuze však mohou farmakokinetiku významně změnit. T1/2p se mění nejméně na pozadí prodloužené infuze etomidátu a propofolu. Pokud po jednorázovém podání koncentrace léčiva v krvi a mozku rychle klesají v důsledku redistribuce v tkáních a doba účinku je určena rychlostí redistribuce hypnotika, pak při podávání vysokých nebo opakovaných dávek zůstávají plazmatické koncentrace léčiva na klinicky významné úrovni i po redistribuci. V tomto případě je doba účinku určena rychlostí eliminace léčiva z těla, což vyžaduje delší dobu.
• Věk. S věkem se farmakokinetika léku stává citlivou na vliv různých faktorů, jako je zvýšená tuková tkáň, snížená vazba na bílkoviny, snížený průtok krve játry a aktivita jaterních enzymů. U novorozenců je clearance léku snížena a T1/2beta je prodloužen v důsledku sníženého průtoku krve játry a nedostatečně vyvinutých jaterních enzymů. Zesílené účinky mohou být způsobeny špatným vývojem hematoencefalické bariéry (HEB) a lepším průchodem léku do mozku. Nízké hladiny alfa2-kyselého glykoproteinu u novorozenců a kojenců také vedou ke zvýšeným účinkům anestetik, zvýšenému distribučnímu objemu a pomalejší eliminaci.
• Průtok krve játry. Průtok krve játry je obvykle přibližně 20 ml/kg/min. Léky s nízkou clearance (pod 10 ml/kg/min), jako je thiopental sodný, diazepam, lorazepam, bývají méně ovlivněny změnami průtoku krve játry. Hypnotika s clearance blížící se průtoku krve játry, jako je propofol a etomidát, jsou citlivá na snížení průtoku krve játry. Velké břišní operace mohou snížit průtok krve játry a snížit clearance léků, čímž se prodlužuje jejich T1/2beta. Většina hypnotik může způsobit na dávce závislou hypotenzi, která může také přispět ke snížení průtoku krve játry.
• Onemocnění jater může měnit farmakokinetiku několika mechanismy. Onemocnění jater může snižovat hladiny plazmatických bílkovin a zvyšovat celkovou tělesnou vodu. Virová hepatitida a cirhóza ovlivňují pericentrální zónu jaterních lalůčků a snižují oxidační procesy metabolismu léčiv. Chronická aktivní hepatitida a primární biliární cirhóza ovlivňují periportální zónu a mají relativně malý inhibiční účinek na metabolismus léčiv. Kinetika některých léků, jako je propofol, které jsou metabolizovány extrahepatálně, je onemocněním jater ovlivněna méně. Hyperbilirubinémie a hypoalbuminémie mohou zvýšit citlivost na mnoho intravenózních anestetik, zejména na hypnotika s vysokou vazbou na bílkoviny. Bilirubin soutěží o vazebná místa na albuminu a vede ke zvýšení volné frakce léčiva. Chroničtí alkoholici mohou vyžadovat vyšší dávky anestetik, což zřejmě souvisí se stimulačním účinkem alkoholu na mikrozomální oxidační enzymy systému cytochromu P450 zapojené do metabolismu.
• Onemocnění ledvin. Protože intravenózní anestetika jsou obvykle rozpustná v tucích, jejich vylučování není přímo závislé na funkci ledvin. Jejich aktivní metabolity, které jsou obvykle rozpustné ve vodě, však mohou být velmi citlivé na zhoršení funkce ledvin. Selhání ledvin nepředstavuje významný problém pro většinu léků používaných k indukci intravenózní anestezie, protože jejich metabolity jsou obvykle neaktivní a netoxické.
• Obezita. Vzhledem k tomu, že intravenózní anestetika jsou obvykle vysoce lipofilní, mohou se ve zvýšeném množství hromadit v tukové tkáni, a proto mají větší distribuční objem, sníženou clearance a delší T1/2 v eliminační fázi. Proto je správnější dávkovat lék na základě korigované tělesné hmotnosti.
• Placentární bariéra. Intenzita průchodu léčiva placentou je určena mnoha faktory: celkovým povrchem placentární membrány a její tloušťkou, uteroplacentárním průtokem krve, gestačním věkem, tonem dělohy, velikostí molekul léčiva, jejich rozpustností v lipidech, vazbou na proteiny, stupněm ionizace, koncentračním gradientem atd. Za jinak stejných podmínek intravenózní anestetika snadno pronikají placentární bariérou a mohou mít farmakologický účinek na plod a novorozence.