Non-barbiturická intravenózní hypnotika

Skupina takzvaných nebarbiturátových anestetik kombinuje heterogenní chemické struktury a léky, které se liší řadou vlastností (propofol, etomidát, natriumoxybát, ketamin). Společné pro všechny tyto léky je jejich schopnost vyvolat hypnózu a možnost intravenózního podání.

[1], [2], [3], [4], [5]

Místo v terapii

Nebarbiturové intravenózní hypnotika se používají hlavně pro indukci, udržování anestezie a pro sedaci, někteří i pro premedikaci.

V moderní anesteziologii tvoří pouze barbituráty soutěž jako indukce anestezie v této skupině léků. Vzhledem k vysoké rozpustnosti tuků a malé velikosti molekul IV, hypnotika rychle pronikají do BBB a způsobují nástup spánku v jednom cyklu předloktí-mozku. Výjimkou je nátriumoxybát, jehož účinek se pomalu rozvíjí. Zrychlení indukce může být určení předepisování benzodiazepinem, přidání subnarkotických dávek barbiturátů a kyseliny glutamové. V pediatrii je možné předepisovat oxybát sodný nebo rektálně jako premedikaci. Může se také použít pro císařský řez.

Všechny intravenózní hypnotika mohou být úspěšně použity pro koindukci anestezie.

Poslední roky jsou poznamenány pokusy dále snižovat pravděpodobnost nežádoucích účinků v hypnotice. Jedním ze způsobů je nahradit rozpouštědlo LS. Důležitým krokem v prevenci kontaminace propofolem bylo přidání antiseptického, ethylendiamintetraacetátu (EDTA) v koncentraci 0,005%. Výskyt závažných infekčních komplikací při použití této konzervační látky se výrazně snížil, který byl základem pro vytvoření nové formulace propofolu (dosud registrován v Rusku). Bakteriostatický účinek konzervační látky je spojen s tvorbou chelátů s dvojmocnými vápenatými a hořečnatými ionty, které jsou odpovědné za stabilitu a replikaci mikrobiálních buněk. Farmakokinetický profil propofolu se nemění. Kromě toho se ukázalo, že EDTA váže ionty zinku, železa a mědi a zvyšuje jejich vylučování, což omezuje možnost realizace radikálových mechanismy a systémové zánětlivé reakce.

Použití tukových emulzí, jako rozpouštědlo pro diazepam, propofolu a etomidátu povolený, aby se minimalizovala pravděpodobnost dráždivý účinek těchto léčiv na žilní stěny bez změny farmakokinetiky a farmakodynamiky. Jedná se o použití v emulzi je nejen triglyceridy s dlouhým řetězcem, ale také triglyceridy se středním řetězcem, která jsou účinná látka se rozpustí lépe, jeho snížení „volné frakce“, které je odpovědné za podráždění žil.

Při použití tukové emulze k rozpouštění etomidátu jsou také méně často zaznamenávány excitační reakce a pravděpodobnost propylenglykolové hemolýzy. Navíc se snižuje pravděpodobnost změny lipidového spektra krve způsobené podáváním triglyceridů. Nicméně při užívání všech léků obsahujících lipidy je nutné dodržovat pravidla asepse. Pokusy se stále vyvíjejí k vytvoření chudých rozpouštědel pro propofol (např. Cyklodextriny).

Jiným způsobem, jak snížit frekvenci nežádoucích reakcí, je izolace aktivního izomeru z racemické směsi. Podobně jako barbituráty a etomidát má ketaminová molekula asymetrické chirální centrum, díky čemuž je možné použít dva optické izomery nebo enantiomery - S - (+) a R - (-). Významně se liší jejich farmakologickými vlastnostmi, což potvrzuje jejich interakci se specifickými receptory. Je ukázána afinita 5 - (+) - enantiomeru vzhledem k NMDA a opioidním receptorům.

Racemická směs dvou izomerů se nejčastěji používá v ekvivalentních množstvích. V poslední době se řada zemí byly k dispozici čistý S-enantiomer ketaminu, který se vyznačuje tím, že v ekvivalentních množstvích je výraznější analgezie je rychlejší metabolismus a vylučování a poněkud menší riziko nežádoucích reakcí duševních snížení. Klírens čistého S - (+) ketaminu je vyšší než racemická clearance.

Navzdory podávané dvakrát nižší dávce (equianestetická síla) má izomer S - (+) podobné vedlejší účinky na oběh. Jeho široká aplikace je z velké části omezována vysokými náklady.

Pro účely sedace je vhodný propofol, který je dostupný jako 2% roztok. Jeho použití je doprovázeno méně metabolickým (kvůli menším množstvím lipidů) a vodní zátěží než tradiční 1% roztok.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Přesný mechanismus účinku IV hypnotik není zcela jasný. Většina údajů však naznačuje, že postihují různé části centrálního nervového systému. Základní hypotéza spojené s aktivací nebo inhibičními (GABAA receptory) nebo blokáda aktivace (kationtově selektivní N-methyl-b-aspartátu (NMDA), podtyp glutamátového receptoru) CNS faktory.

Všechny anestetika (inhalace a neindukce) jsou také hodnoceny schopností chránit mozku před hypoxií. Na pozadí akutní ischemické cévní mozkové příhody vykazuje propofol mozkový ochranný účinek srovnatelný s účinkem halothanu nebo sodíku thiopentalu. Snad ochrana neuronů je způsobena stabilizací koncentrací ATP a elektrolytů. Dobré neuroprotektivní vlastnosti propofolu a etomidátu však nepotvrdily všichni výzkumní pracovníci. Existují důkazy o jejich slabé antiischemické ochraně struktur mozkových kmenů. Je nesporné, že propofol a etomidát, jako barbituráty, snižují hladinu MC a PMO2. Avšak neuroprotektivní vlastnosti antagonistů těchto ketaminových receptorů na klinice nebyly prokázány. Kromě toho může (stejně jako ostatní antagonisté receptoru NMDA) vykazovat neurotoxické účinky.

Farmakokinetika

Hlavním rysem farmakokinetiky intravenózních hypnotik je nepřítomnost vztahu mezi množstvím injikovaného léku, jeho koncentrací v krvi a závažností terapeutického účinku. V praxi se to projevuje značnou variabilitou (až 2-5 krát) individuální potřeby léčiv a slabou předvídatelností účinku, což vytváří potíže při výběru dávek.

Farmakokinetika intravenózních hypnotik je ovlivněna řadou faktorů.

• pH. Většina intravenózních hypnotik je buď slabých bází nebo slabých kyselin. V krevní plasmě a tělních tkáních existují v ionizované a neionizované formě v poměru, který závisí na jejich pKa a pH média. V neionizované formě se léky lépe váží na plazmatické proteiny a pronikají přes tkáňové bariéry, zejména do mozku, což snižuje jejich dostupnost pro následný metabolismus. Změna pH plazmy má nejednoznačný účinek na kinetiku léčiva. Takto acidóza zvyšuje stupeň ionizace LS bází a snižuje jejich penetraci do mozkové tkáně. Ionizace kyselších léků v podmínkách okyselování prostředí naopak klesá, což přispívá k jejich většímu proniknutí do centrálního nervového systému.
• Vazba na proteiny. Léčiva, které jsou slabé báze, se vážou na albumin, alfa-kyselý glykoprotein a lipoproteiny, což omezuje přístup k receptorovým místům. Příklady vysoké vazby na plazmatické proteiny demonstrují propofol a pregnanolon (až 98%). Pouze polovina nebo méně těchto léků se váže na plazmatické albuminy a zbytek je převážně alfa-kyselým glykoproteinem. Když se stavy, jako je zánětlivé onemocnění, infarktu myokardu, selhání ledvin, společné rakoviny, krátce po operaci, revmatoidní artritidy, zvýšený obsah alfa-kyselý glykoprotein vazebných léků a zvýšení může dojít. Zvýšení vázané frakce léčiva vede ke snížení objemu jejich distribuce a současně ke snížení clearance, takže T1 / 2P může zůstat nezměněn. Těhotenství a užívání perorálních kontraceptiv může naopak snížit obsah a1-kyselého glykoproteinu. Dilatace plazmatických bílkovin zvyšuje volnou frakci léku.
• Dávka. Intravenózní hypnotika v klinicky přijatelných dávkách jsou obvykle eliminovány kinetikou prvního řádu (v závislosti na koncentraci léčiva). Avšak opakované dávky nebo prodloužené infúze mohou významně změnit farmakokinetiku. T1 / 2p je nejméně ovlivněn kontinuální infuzí etomidátu a propofolu. Jestliže jedno podání koncentraci léčiva v krvi a mozku, se rychle snižuje v důsledku přerozdělování v tkáních a trvání účinku je dán mírou přerozdělování hypnotického, že pokud se podává ve vysokých nebo opakovaných dávkách, plazmatické koncentrace léku jsou na klinicky významné úrovni i po redistribuci. V tomto případě je trvání účinku určeno rychlostí vylučování léčiva z těla, což vyžaduje delší dobu.
• Věk. Vzhledem k věku se farmakokinetika léčiva stává citlivou na různé faktory, jako je zvýšené množství tukové tkáně, snížená vazba na proteiny, snížený průtok krve jater a aktivita jaterních enzymů. U novorozenců je clearance léku snížena a T1 / 2beta je prodloužena kvůli snížení průtoku jater krve a nedostatečnému rozvoji jaterních enzymů. Zesílené účinky mohou být způsobeny špatným vývojem BBB a lepším průchodem léku do mozku. Nízké hladiny a2-kys. Glykoproteinu u novorozenců a kojenců také vedou ke zvýšení účinků anestetik, zvýšení distribučního objemu a zpomalení eliminace.
• Průtok krve jater. Průtok krve jater je obvykle asi 20 ml / kg / min. Léčba s nízkým klírensem (pod 10 ml / kg / min), jako je thiopental sodný, diazepam, lorazepam, má tendenci být méně závislá na změnách toku jater. Hypnotika s clearance, která se blíží průtoku jater, jako je propofol a etomidát, jsou citlivé na snížení průtoku jater krve. Velké operace břicha mohou vést ke snížení toku krve v játrech a ke snížení clearance léku, která prodlužuje jejich T1 / 2beta. Většina hypnotik může způsobit hypotenzi závislou na dávce, což může také pomoci snížit tok krve v játrech.
• Onemocnění jater může změnit farmakokinetiku několika mechanismy. U onemocnění jater lze snížit hladiny plazmatických bílkovin a zvýšit celkovou tělesnou vodu. Virová hepatitida a cirhóza postihují pericentrální zóny hepatálních lobulí a snižují oxidační proces metabolismu léků. Chronická aktivní hepatitida a primární biliární cirhóza postihují periportální zónu a mají relativně malý inhibiční účinek na metabolismus léku. Kinetika některých léků, například propofolu, pro něž je charakteristický extrahepatální metabolismus, je méně závislá na onemocněních jater. Hyperbilirubinemie a hypoalbuminémie mohou zvýšit citlivost na mnoho nitrožilních anestetik, zejména hypnotik s vysokou vazbou na bílkoviny. Bilirubin soutěží o vazebná místa na albuminu a vede ke zvýšení volné frakce léku. Chronští alkoholici mohou vyžadovat vyšší dávky anestetik, což se zdá být způsobeno stimulačním účinkem alkoholu na mikrozomální oxidační enzymy systému cytochromu P450, který se podílí na metabolismu.
• Onemocnění ledvin. Vzhledem k tomu, že I / O anestetika jsou obvykle rozpustné v tucích, jejich vylučování není přímo závislé na funkci ledvin. Avšak jejich aktivní metabolity, které jsou obvykle rozpustné ve vodě, mohou být velmi citlivé na poškození funkce ledvin. Renální selhání není závažným problémem u většiny léků užívaných pro IV indukci anestezie, protože jejich metabolity jsou obvykle neaktivní a netoxické.
• Obezita. Vzhledem k tomu, I / anestetika typicky vysoce lipofilní, mohou akumulovat ve velkých množstvích v tukové tkáni, a proto mají větší distribuční objem, sníženou clearance a delší T1 / 2 v eliminační fázi. Dávkování léku je tedy správnější při výpočtu chybné (korigované) tělesné hmotnosti.
• Placentární bariéra. Léky přechod intenzity přes placentu je určen mnoha faktory: celková plocha placenty membrány a její tloušťkou, průtok krve, těhotenství, tón dělohy, velikosti léky molekuly, jejich rozpustnost v lipidech, vázající protein, stupeň ionizace, koncentračního gradientu, atd In. Za jinak stejných podmínek snadno proniknout do / anestetika přes placentární bariéru a mohou mít farmakologické účinky na plod a novorozence.