Propofol

Propofol je jedno z nedávno zavedených intravenózních anestetik do klinické praxe. Jedná se o derivát alkylfenolu (2,6-diisopropylfenol), připravovaný jako 1% emulze obsahující 10 % sójového oleje, 2,25 % glycerolu a 1,2 % vaječného fosfatidu. Ačkoli propofol není ideálním anestetikem, získal si zasloužené uznání anesteziologů po celém světě díky svým jedinečným farmakokinetickým vlastnostem. Jeho širší použití je omezeno pouze vysokou cenou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: místo v terapii

Hledání ideálního anestetika vedlo k vytvoření propofolu. Vyznačuje se rychlým a hladkým nástupem hypnotického účinku, vytvořením optimálních podmínek pro ventilaci maskou, laryngoskopii a zavedení laryngeální dýchací cesty. Na rozdíl od barbiturátů, BD, ketaminu a oxybutyrátu sodného se propofol podává pouze intravenózně jako bolus (nejlépe titrací) nebo infuzí (kapáním nebo infuzí pomocí pumpy). Stejně jako u jiných anestetik je volba dávky a rychlost nástupu spánku po podání propofolu ovlivněna faktory, jako je přítomnost premedikace, rychlost podávání, vysoký a stařecký věk, závažnost stavu pacienta a kombinace s jinými léky. U dětí je indukční dávka propofolu vyšší než u dospělých kvůli farmakokinetickým rozdílům.

K udržení anestezie se propofol používá jako základní hypnotikum v kombinaci s inhalačním nebo jiným intravenózním anestetikem (IVAA). Podává se buď bolusově v malých dávkách 10-40 mg každé několik minut v závislosti na klinických potřebách, nebo infuzí, což je jistě výhodnější z důvodu vytvoření stabilní koncentrace léčiva v krvi a většího pohodlí. Klasický režim podávání z 80. let 10-8-6 mg/kg/h (po bolusu 1 mg/kg, infuze po dobu 10 minut rychlostí 10 mg/kg/h, dalších 10 minut - 8 mg/kg/h, poté - 6 mg/kg/h) se v současnosti používá méně často, protože neumožňuje rychlé zvýšení koncentrace propofolu v krvi, množství bolusu není vždy snadné stanovit a v případě potřeby snížit hloubku anestezie zastavením infuze; je obtížné určit vhodný čas pro její obnovení.

Ve srovnání s jinými anesteziologickými léky je farmakokinetika propofolu dobře modelována. To byl předpoklad pro praktickou implementaci metody infuze propofolu pomocí cílové koncentrace v krvi (TBC) vytvořením injekčních perfuzorů s vestavěnými mikroprocesory. Takový systém zbavuje anesteziologa složitých aritmetických výpočtů pro vytvoření požadované koncentrace léku v krvi (tj. volby rychlosti infuze), umožňuje široký rozsah rychlosti podávání, jasně demonstruje titrační účinek a vede v načasování probuzení po ukončení infuze, kombinuje snadnost použití a ovladatelnost hloubky anestezie.

Propofol se osvědčil v kardiologické anesteziologii díky intra- a pooperační hemodynamické stabilitě a snížení frekvence ischemických epizod. Při operacích mozku, páteře a míchy umožňuje použití propofolu v případě potřeby provést probuzovací test, což z něj činí alternativu k inhalační anestezii.

Propofol je lékem první volby pro anestezii v ambulantním prostředí díky rychlosti probuzení, obnovení orientace a aktivace, vlastnostem srovnatelným s nejlepšími zástupci inhalačních anestetik, a také nízké pravděpodobnosti PONV. Rychlé obnovení polykacího reflexu přispívá k dřívějšímu bezpečnému příjmu potravy.

Další oblastí použití intravenózních nebarbiturátových hypnotik je sedace během operací v regionální anestezii, během krátkodobých terapeutických a diagnostických zákroků a také na jednotkách intenzivní péče.

Propofol je považován za jeden z nejlepších léků pro sedativní účely. Vyznačuje se rychlým dosažením požadované úrovně sedace titrací a rychlým obnovením vědomí i po dlouhých infuzích. Používá se také k sedaci kontrolované pacientem a má oproti midazolamu výhody.

Propofol má dobré vlastnosti jako indukční prostředek, kontrolované hypnotikum během udržovací fáze a nejlepší charakteristiky regenerace po anestezii. Jeho použití u pacientů s deficitem bazické kationty a oběhovou depresí je však nebezpečné.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Předpokládá se, že propofol stimuluje beta podjednotku receptoru GABA aktivací chloridových iontových kanálů. Kromě toho také inhibuje receptory NMDA.

Hlavní mechanismus účinku etomidátu pravděpodobně souvisí s GABA systémem. V tomto případě jsou obzvláště citlivé podjednotky alfa, gama, beta1 a beta2 GABA receptoru. Mechanismus sedativního a hypnotického účinku steroidů je také spojen s modulací GABA receptorů.

Vliv na centrální nervový systém

Propofol nemá analgetickou aktivitu, a proto je primárně považován za hypnotikum. Při absenci jiných léků (opioidů, svalových relaxancií) lze i při relativně vysokých dávkách pozorovat mimovolní pohyby končetin, zejména při jakékoli traumatické stimulaci. Koncentrace propofolu, při které 50 % pacientů nevykazuje žádnou reakci na kožní řez, je velmi vysoká a činí 16 μg/ml krve. Pro srovnání: v přítomnosti 66 % oxidu dusného klesá na 2,5 μg/ml a při premedikaci morfinem na 1,7 μg/ml.

V závislosti na použité dávce způsobuje propofol sedaci, amnézii a spánek. Usínání je postupné, bez probuzení. Po probuzení se pacienti obvykle cítí spokojeni s anestezií, jsou samolibí a někdy hlásí halucinace a sexuální sny. Ve své schopnosti vyvolat amnézii se propofol blíží midazolamu a převyšuje thiopental sodný.

Vliv na průtok krve mozkem

Po zavedení propofolu se u pacientů s normálním nitrolebním tlakem snižuje přibližně o 30 % a CPP se mírně snižuje (o 10 %). U pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem je jeho pokles výraznější (30–50 %); pokles CPP je také znatelnější. Aby se zabránilo zvýšení těchto parametrů během tracheální intubace, je nutné podat opioidy nebo další dávku propofolu. Propofol nemění autoregulaci mozkových cév v reakci na změny systémového krevního tlaku a hladiny oxidu uhličitého. Při nezměněných hlavních cerebrálních metabolických konstantách (glukóza, laktát) se PM02 snižuje v průměru o 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografický obraz

Při použití propofolu je EEG charakterizováno počátečním zvýšením os-rytmu, po kterém následuje převaha y- a 9-vlnné aktivity. S významným zvýšením koncentrace léčiva v krvi (více než 8 μg/ml) se amplituda vln znatelně snižuje a periodicky se objevují výbuchy suprese. Obecně jsou změny v EEG podobné jako při použití barbiturátů.

Koncentrace propofolu v krvi, schopnost reagovat na podněty a přítomnost vzpomínek dobře korelují s hodnotami BIS. Propofol způsobuje snížení amplitudy časných kortikálních odpovědí a mírně zvyšuje latenci SSEP a MEP. Účinek propofolu na MEP je výraznější než účinek etomidátu. Propofol způsobuje na dávce závislý pokles amplitudy a zvýšení latence SEP se střední latencí. Je třeba poznamenat, že se jedná o jeden z léků, které poskytují nejvyšší informační obsah z výše uvedených možností zpracování signálů elektrické aktivity mozku během anestezie.

Informace o vlivu propofolu na konvulzivní a epileptiformní aktivitu EEG jsou do značné míry protichůdné. Různí výzkumníci mu připisují jak antikonvulzivní vlastnosti, tak naopak schopnost vyvolat závažné epileptické záchvaty. Obecně je třeba si uvědomit, že pravděpodobnost konvulzivní aktivity na pozadí užívání propofolu je nízká, a to i u pacientů s epilepsií.

Mnoho studií potvrdilo antiemetické vlastnosti subhypnotických dávek propofolu, a to i během chemoterapie. To ho odlišuje od všech ostatních používaných anestetik. Mechanismus antiemetického účinku propofolu není zcela jasný. Existují důkazy o jeho absenci účinku na B2-dopaminové receptory a o nezapojení tukové emulze do tohoto účinku. Na rozdíl od jiných intravenózních hypnotik (např. thiopentalu sodného) propofol tlumí subkortikální centra. Existují domněnky, že propofol mění subkortikální spojení nebo přímo tlumí centrum zvracení.

Při vícesložkové anestezii, zejména při použití opioidů, je samozřejmě schopnost propofolu zabránit PONV (postinflamatorní anestezii). Hodně je také určeno dalšími rizikovými faktory pro vznik PONV (charakteristika samotného pacienta, typ chirurgického zákroku). Za jinak stejných podmínek je výskyt syndromu PONV při použití propofolu jako základního hypnotika výrazně nižší, ale prodloužení doby trvání anestezie propofolem a opioidy vyrovnává jeho uváděnou výhodu oproti anestezii thiopentalem a isofluranem.

Existují zprávy o snížení svědění u cholestázy a při užívání opioidů na pozadí podávání subhypnotických dávek propofolu. Tento účinek je pravděpodobně spojen se schopností léku potlačovat aktivitu míchy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vliv na kardiovaskulární systém

Během indukce anestezie způsobuje propofol vazodilataci a útlum myokardu. Bez ohledu na přítomnost souběžných kardiovaskulárních onemocnění způsobuje podání propofolu významný pokles krevního tlaku (systolického, diastolického a průměrného), pokles tepového objemu (SV) (přibližně o 20 %), srdečního indexu (CI) (přibližně o 15 %), celkového periferního cévního odporu (TPVR) (o 15–25 %) a indexu tepové práce levé komory (LVSI) (přibližně o 30 %). U pacientů s onemocněním srdečních chlopní snižuje pre- i afterload. K relaxaci hladkých svalových vláken arteriol a žil dochází v důsledku inhibice sympatické vazokonstrikce. Negativní inotropní účinek může být spojen se snížením intracelulárních hladin vápníku.

Hypotenze může být výraznější u pacientů s hypovolemií, selháním levé komory a u starších osob a přímo závisí na podané dávce a koncentraci léku v plazmě, rychlosti podávání, přítomnosti premedikace a současném užívání jiných léků pro koindukci. Vrcholová koncentrace propofolu v plazmě po bolusové dávce je významně vyšší než při infuzní metodě podání, proto je pokles krevního tlaku výraznější při bolusovém podání vypočítané dávky.

V reakci na přímou laryngoskopii a tracheální intubaci dochází ke zvýšení krevního tlaku, ale stupeň této presorické reakce je menší než u barbiturátů. Propofol je nejlepší intravenózní hypnotikum, které zabraňuje hemodynamické reakci na instalaci laryngeální masky. Bezprostředně po indukci anestezie se nitrooční tlak významně snižuje (o 30-40 %) a po tracheální intubaci se normalizuje.

Je charakteristické, že při užívání propofolu je v reakci na hypotenzi potlačen ochranný baroreflex. Propofol potlačuje aktivitu sympatického nervového systému výrazněji než parasympatického. Neovlivňuje vodivost a funkci sinusových a atrioventrikulárních uzlin.

Po podání propofolu byly hlášeny vzácné případy těžké bradykardie a asystolie. Je třeba poznamenat, že se jednalo o zdravé dospělé pacienty, kteří dostávali anticholinergní profylaxi. Mortalita související s bradykardií je 1,4:100 000 případů podání propofolu.

Během udržování anestezie zůstává krevní tlak snížen o 20–30 % ve srovnání s počáteční hladinou. Při izolovaném použití propofolu se OPSS snižuje na 30 % počáteční hladiny a SOS a CI se nemění. Při kombinovaném použití oxidu dusného nebo opioidů se naopak SOS a CI snižují s nevýznamnou změnou OPSS. Tím je zachována suprese sympatické reflexní reakce v reakci na hypotenzi. Propofol snižuje koronární průtok krve a spotřebu kyslíku myokardem, zatímco poměr podání/spotřeby zůstává nezměněn.

V důsledku vazodilatace propofol potlačuje schopnost termoregulace, což vede k hypotermii.

Vliv na dýchací systém

Po zavedení propofolu dochází k výraznému poklesu VO2 a krátkodobému zvýšení RR. Propofol způsobuje zástavu dýchání, jejíž pravděpodobnost a trvání závisí na dávce, rychlosti podávání a přítomnosti premedikace. Apnoe po zavedení indukční dávky se vyskytuje u 25–35 % případů a může trvat déle než 30 sekund. Délka apnoe se prodlužuje s přidáním opioidů k premedikaci nebo indukci.

Propofol má déle trvající účinek na pravou dutinu (RV) než na dychovou frekvenci (DD). Stejně jako jiná anestetika způsobuje snížení reakce dýchacího centra na hladiny oxidu uhličitého. Na rozdíl od inhalačních anestetik však zdvojnásobení plazmatické koncentrace propofolu nevede k dalšímu zvýšení PaCOa. Stejně jako u barbiturátů se PaO2 významně nemění, ale ventilační reakce na hypoxii je potlačena. Propofol nepotlačuje hypoxickou vazokonstrikci během ventilace jedné plíce. Při prodloužené infuzi, včetně sedativních dávek, zůstávají RD a DD snížené.

Propofol má určitý bronchodilatační účinek, a to i u pacientů s CHOPN. V tomto ohledu je však výrazně horší než halothan. Laryngospasmus je nepravděpodobný.

Účinky na gastrointestinální trakt a ledviny

Propofol významně nemění motilitu gastrointestinálního traktu ani funkci jater. Ke snížení průtoku krve játry dochází v důsledku snížení systémového krevního tlaku. Při prodloužené infuzi je možná změna barvy moči (zelený odstín v důsledku přítomnosti fenolů) a její průhlednosti (zakalení v důsledku krystalů kyseliny močové), ale to nemění funkci ledvin.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vliv na endokrinní odpověď

Propofol významně neovlivňuje produkci kortizolu, aldosteronu, reninu ani reakci na změny koncentrace ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vliv na neuromuskulární přenos

Stejně jako thiopental sodný, ani propofol neovlivňuje neuromuskulární přenos blokovaný svalovými relaxancii. Nezpůsobuje svalové napětí a potlačuje faryngeální reflexy, což vytváří dobré podmínky pro umístění laryngeální masky a tracheální intubaci po samotném propofolu. Zvyšuje však pravděpodobnost aspirace u pacientů s rizikem zvracení a regurgitace.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Další efekty

Propofol má antioxidační vlastnosti podobné vitaminu E. Tento účinek může částečně souviset s fenolickou strukturou léčiva. Fenolické radikály propofolu mají inhibiční účinek na procesy lipidové peroxidace. Propofol omezuje tok vápenatých iontů do buněk, čímž poskytuje ochranný účinek proti vápníkem indukované buněčné apoptóze.

Oxybutyrát sodný má výrazné systémové antihypoxické a radioprotektivní vlastnosti, zvyšuje odolnost vůči acidóze a hypotermii. Léčivo je účinné při lokální hypoxii, zejména při hypoxii sítnice. Po podání aktivně vstupuje do buněčného metabolismu, proto se nazývá metabolické hypnotikum.

Propofol nevyvolává maligní hypertermii. Použití propofolu a etomidátu u pacientů s hereditární porfyrií je bezpečné.

Tolerance a závislost

Tolerance na propofol se může objevit při opakované anestezii nebo vícedenní infuzi za účelem sedace. Byly hlášeny případy závislosti na propofolu.

Farmakokinetika

Propofol se podává intravenózně, což umožňuje rychlé dosažení vysokých koncentrací v krvi. Jeho extrémně vysoká rozpustnost v tucích určuje rychlé pronikání léčiva do mozku a dosažení rovnovážných koncentrací. Nástup účinku odpovídá jednomu cyklu oběhu předloktí a mozku. Po indukční dávce se vrchol účinku dostaví přibližně za 90 sekund, anestezie trvá 5-10 minut.

Délka účinku většiny intravenózních hypnotik závisí do značné míry na podané dávce a je určena rychlostí redistribuce z mozku a krve do dalších tkání. Farmakokinetika propofolu při použití různých dávek je popsána pomocí dvou- nebo třísektorového (tříkomorového) modelu, bez ohledu na velikost podaného bolusu. Při použití dvoukomorového modelu je počáteční T1/2 propofolu v distribuční fázi od 2 do 8 minut, T1/2 v eliminační fázi je od 1 do 3 hodin. Třísektorový kinetický model je reprezentován tříexponenciální rovnicí a zahrnuje primárně rychlou distribuci, pomalou redistribuci, mezisektorovou distribuci, s přihlédnutím k nevyhnutelné akumulaci léčiv. T1/2 propofolu v počáteční fázi rychlé distribuce se pohybuje od 1 do 8 minut, ve fázi pomalé distribuce - 30-70 minut a v eliminační fázi se pohybuje od 4 do 23 hodin. Tento delší T1/2 v eliminační fázi přesněji odráží pomalý návrat léčiva ze špatně prokrvených tkání do centrálního sektoru pro následnou eliminaci. Neovlivňuje to však rychlost probuzení. Při prodloužené infuzi je důležité vzít v úvahu kontextově senzitivní T1/2 léku.

Distribuční objem propofolu bezprostředně po injekci není příliš vysoký a je přibližně 20-40 l, ale v ustáleném stavu se zvyšuje a u zdravých dobrovolníků kolísá od 150 do 700 l, u starších osob může dosáhnout 1900 l. Léky se vyznačují vysokou clearance z centrálního sektoru a pomalým návratem ze špatně prokrvených tkání zpět. Hlavní metabolismus probíhá v játrech, kde propofol tvoří ve vodě rozpustné neaktivní metabolity (glukuronid a sulfát). Až 2 % léčiva se vylučuje v nezměněné formě stolicí a méně než 1 % močí. Propofol se vyznačuje vysokou celkovou clearance (1,5-2,2 l/min), která překračuje průtok krve játry, což naznačuje extrahepatální metabolické cesty (možná přes plíce).

Předčasné ukončení hypnotického účinku propofolu je tedy způsobeno rychlou distribucí do velkého objemu farmakologicky neaktivních tkání a intenzivním metabolismem, který předbíhá jeho pomalý návrat do centrálního sektoru.

Farmakokinetiku propofolu ovlivňují faktory, jako je věk, pohlaví, souběžná onemocnění, tělesná hmotnost a současně podávané léky. U starších pacientů je objem centrální komory a clearance propofolu nižší než u dospělých. U dětí je naopak objem centrální komory větší (o 50 %) a clearance je vyšší (o 25 %), pokud se přepočítá na tělesnou hmotnost. Dávky propofolu by proto měly být u starších pacientů sníženy a u dětí zvýšeny. Je však třeba poznamenat, že údaje o změnách indukčních dávek propofolu u starších osob nejsou tak přesvědčivé jako v případě benzodiazepinů. U žen jsou hodnoty distribučního objemu a clearance vyšší, ačkoli se T1/2 neliší od mužů. U onemocnění jater se objem centrální komory a distribuční objem propofolu zvyšují, zatímco T1/2 je mírně prodloužen a clearance se nemění. Snížením průtoku krve játry může propofol zpomalit svou vlastní clearance. Důležitější je však jeho vliv na vlastní redistribuci mezi tkáněmi snížením uvolňovacího objemu (SV). Je třeba vzít v úvahu, že při použití IR zařízení se zvětšuje objem centrální komory, a proto i potřebná počáteční dávka léku.

Vliv opioidů na kinetiku propofolu je do značné míry protichůdný a individuální. Existují důkazy, že jednorázový bolus fentanylu nemění farmakokinetiku propofolu. Podle jiných údajů může fentanyl snižovat distribuční objem a celkovou clearance propofolu a snižovat absorpci propofolu plícemi.

Doba potřebná k poklesu koncentrace propofolu na polovinu po 8hodinové infuzi je kratší než 40 minut. A protože klinicky používané rychlosti infuze obvykle vyžadují snížení koncentrace propofolu na méně než 50 % koncentrace potřebné k udržení anestezie nebo sedace, je obnovení vědomí rychlé i po prodloužených infuzích. Propofol je tedy spolu s etomidátem vhodnější než jiná hypnotika pro prodlouženou infuzi za účelem anestezie nebo sedace.

Kontraindikace

Absolutní kontraindikací použití propofolu je intolerance na tento lék nebo jeho složky. Relativní kontraindikací je hypovolemie různého původu, těžká koronární a cerebrální ateroskleróza, stavy, u kterých je snížení CPP nežádoucí. Propofol se nedoporučuje používat během těhotenství a k anestezii v porodnictví (s výjimkou ukončení těhotenství).

Propofol se nepoužívá k anestezii u dětí mladších 3 let a k sedaci na JIP u dětí všech věkových kategorií, protože jeho účast na několika fatálních koncích v této věkové skupině je stále předmětem studií. Použití nové lékové formy propofolu obsahující směs triglyceridů s dlouhým a středně dlouhým řetězcem je povoleno od věku jednoho měsíce. Použití etomidátu je kontraindikováno u pacientů s adrenální insuficiencí. Vzhledem k potlačení produkce kortikosteroidů a mineralokortikoidů je kontraindikován k dlouhodobé sedaci na JIP. Použití etomidátu u pacientů s vysokým rizikem PONV je považováno za nevhodné.

[ 30 ], [ 31 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Propofol a etomidát jsou pacienty obecně dobře snášeny. V mnoha případech se však pacienti po anestezii etomidátem po určitou dobu cítí slabí a unavení. Většina nežádoucích účinků propofolu souvisí s předávkováním a počáteční hypovolemií.

Bolest při zavádění

Propofol a pregnenolon způsobují středně silnou bolest.

Při podávání propofolu je bolest menší než u etomidátu, ale větší než u thiopentalu sodného. Bolest se snižuje použitím žil s větším průměrem, předchozím podáním (20-30 s) 1% lidokainu, jiných lokálních anestetik (prilokain, prokain) nebo rychle působících opioidů (alfentanil, remifentanil). Smíchání propofolu s lidokainem (0,1 mg/kg) je možné. Poněkud menšího účinku se dosáhne předchozí (1 hodina) aplikací krému obsahujícího 2,5% lidokainu a 2,5% prilokainu na místo zamýšleného podání propofolu. Bolest se snižuje předchozím podáním 10 mg labetalolu nebo 20 mg ketaminu. Tromboflebitida je vzácná (

Respirační deprese

Při použití propofolu se apnoe vyskytuje se stejnou frekvencí jako po podání barbiturátů, ale častěji trvá déle než 30 sekund, zejména v kombinaci s opioidy.

Hemodynamické posuny

Během indukce anestezie propofolem má největší klinický význam pokles krevního tlaku, jehož stupeň je vyšší u pacientů s hypovolemií, u starších osob a při kombinovaném podávání opioidů. Následná laryngoskopie a intubace navíc nezpůsobují tak výraznou hyperdynamickou odpověď jako při indukci barbituráty. Hypotenze je předcházena a eliminována infuzní zátěží. V případě neúčinnosti profylaxe vagotonických účinků anticholinergními léky je nutné použít sympatomimetika, jako je isoproterenol nebo epinefrin. Během prodloužené sedace propofolem u dětí na jednotce intenzivní péče byl popsán rozvoj metabolické acidózy, „lipidové plazmy“, refrakterní bradykardie s progresivním srdečním selháním, v některých případech končícím smrtí.

Alergické reakce

Přestože po podání propofolu nebyly zjištěny žádné změny v hladinách imunoglobulinů, komplementu ani histaminu, může lék způsobit anafylaktoidní reakce ve formě zarudnutí, hypotenze a bronchospasmu. Výskyt těchto reakcí je uváděn méně než 1:250 000. Pravděpodobnost anafylaxe je vyšší u pacientů s alergickými reakcemi v anamnéze, včetně reakcí na svalové relaxancia. Za alergické reakce je zodpovědné fenolické jádro a diisopropylový postranní řetězec propofolu, spíše než tuková emulze. Anafylaxe při prvním použití je možná u pacientů senzibilizovaných na diisopropylový radikál, který je přítomen v některých dermatologických lécích (finalgon, zinerit). Fenolické jádro je také součástí struktury mnoha léků. Propofol není kontraindikován u pacientů s alergií na vaječný bílek, protože se realizuje prostřednictvím albuminové frakce.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Pooperační syndrom nevolnosti a zvracení

Propofol je zřídka spojován s provokací PONV. Mnoho výzkumníků jej naopak považuje za hypnotikum s antiemetickými vlastnostmi.

Reakce na probuzení

Při anestezii propofolem dochází k probuzení nejrychleji, s jasnou orientací, jasným obnovením vědomí a duševních funkcí. Ve vzácných případech je možná agitovanost, neurologické a duševní poruchy, astenie.

Dopad na imunitu

Propofol nemění chemotaxi polymorfonukleárních leukocytů, ale inhibuje fagocytózu, zejména u Staphylococcus aureus a Escherichia coli. Kromě toho mastné prostředí vytvořené rozpouštědlem podporuje rychlý růst patogenní mikroflóry, pokud nejsou dodržována aseptická opatření. Tyto okolnosti činí propofol potenciálně zodpovědným za systémové infekce při dlouhodobém podávání.

Další efekty

Propofol nemá klinicky významný vliv na hemostázu a fibrinolýzu, ačkoli agregace krevních destiček je in vitro snížena tukovou emulzí.

Interakce

Propofol se nejčastěji používá jako hypnotikum v kombinaci s jinými léky pro anestezii (jiná intravenózní anestetika, opioidy, inhalační anestetika, svalové relaxancia, pomocné léky). Farmakokinetické interakce mezi anestetiky mohou nastat v důsledku změn v distribuci a clearance způsobených hemodynamickými posuny, změnami vazby na bílkoviny nebo metabolismu v důsledku aktivace nebo inhibice enzymů. Farmakodynamické interakce anestetik však mají mnohem větší klinický význam.

Doporučené vypočítané dávky se u pacientů s premedikací, s koindukcí, snižují. Kombinace s ketaminem umožňuje vyhnout se inherentní hemodynamické depresi propofolu a neutralizuje jeho negativní hemodynamické účinky. Koindukce midazolamem také snižuje množství podávaného propofolu, což snižuje depresivní účinek propofolu na hemodynamiku a nezpomaluje období probuzení. Kombinace propofolu s BD zabraňuje možné spontánní svalové aktivitě. Při použití propofolu s thiopentalem sodným nebo BD je pozorován synergismus ve vztahu k sedativním, hypnotickým a amnestickým účinkům. Je však zřejmě nežádoucí používat propofol společně s léky, které mají podobný účinek na hemodynamiku (barbituráty).

Použití oxidu dusného a isofluranu také snižuje spotřebu propofolu. Například na pozadí inhalace směsi s 60 % oxidu dusného se EC50 propofolu snižuje ze 14,3 na 3,85 μg/ml. To je důležité z ekonomického hlediska, ale zbavuje TIVA jejích hlavních výhod. Esmolol také snižuje potřebu propofolu v indukční fázi.

Silné opioidy fentanylové skupiny (sufentanil, remifentanil) při společném použití snižují distribuci i clearance propofolu. To vyžaduje jejich pečlivou kombinaci u pacientů s deficitem BCC kvůli riziku těžké hypotenze a bradykardie. Ze stejných důvodů jsou možnosti kombinovaného použití propofolu a vegetostabilizujících léků (klonidin, droperidol) omezené. Při použití suxamethonia během indukce anestezie je nutné vzít v úvahu vagotonický účinek propofolu. Synergismus opioidů a propofolu umožňuje snížení podávaného množství propofolu, což nezhoršuje parametry probuzení z anestezie v případě krátkodobých intervencí. Při pokračující infuzi dochází k probuzení s remifentanilem rychleji než s kombinací propofolu s alfentanilem, sufentanilem nebo fentanylem. To umožňuje použití relativně nižších rychlostí infuze propofolu a vyšších rychlostí remifentanilu.

Propofol v závislosti na dávce inhibuje aktivitu cytochromu P450, což může snížit rychlost biotransformace a zesílit účinky léčiv metabolizovaných za účasti tohoto enzymatického systému.

Upozornění

Navzdory zjevným individuálním výhodám a relativní bezpečnosti sedativně-hypnotických léků bez barbiturátů je třeba vzít v úvahu následující faktory:

• věk. Pro zajištění adekvátní anestezie u starších pacientů je nutná nižší koncentrace propofolu v krvi (o 25–50 %). U dětí by měly být indukční a udržovací dávky propofolu na základě tělesné hmotnosti vyšší než u dospělých;
• trvání zákroku. Unikátní farmakokinetické vlastnosti propofolu umožňují jeho použití jako hypnotické složky k udržení prodloužené anestezie s nízkým rizikem prodlouženého útlumu vědomí. Do určité míry však dochází k akumulaci léku. To vysvětluje potřebu snižovat rychlost infuze s prodlužující se dobou zákroku. Použití propofolu k prodloužené sedaci u pacientů na jednotce intenzivní péče vyžaduje pravidelné sledování hladin lipidů v krvi;
• souběžná kardiovaskulární onemocnění. Použití propofolu u pacientů s kardiovaskulárními a oslabujícími onemocněními vyžaduje opatrnost vzhledem k jeho tlumivému účinku na hemodynamiku. Kompenzační zvýšení srdeční frekvence nemusí nastat v důsledku určité vagotonické aktivity propofolu. Stupeň hemodynamické deprese během podávání propofolu lze snížit předběžnou hydratací, pomalým podáváním titrací. Propofol by neměl být používán u pacientů v šoku a v případech podezření na masivní ztrátu krve. Propofol by měl být používán s opatrností u dětí během operace korekce strabismu vzhledem k pravděpodobnosti zvýšeného okulokardiálního reflexu;
• Souběžná respirační onemocnění nemají významný vliv na dávkovací režim propofolu. Bronchiální astma není kontraindikací pro užívání propofolu, ale slouží jako indikace pro užívání ketaminu;
• souběžná onemocnění jater. Ačkoli u jaterní cirhózy nejsou pozorovány žádné změny ve farmakokinetice propofolu, zotavení po jeho použití u těchto pacientů je pomalejší. Chronická závislost na alkoholu nevyžaduje vždy zvýšení dávek propofolu. Chronický alkoholismus způsobuje pouze drobné změny ve farmakokinetice propofolu, ale zotavení může být také poněkud pomalejší;
• Souběžná onemocnění ledvin významně nemění farmakokinetiku a dávkovací režim propofolu;
• úleva od bolesti během porodu, vliv na plod, GHB je pro plod neškodný, neinhibuje kontraktilitu dělohy, usnadňuje otevírání jejího děložního hrdla, a proto jej lze použít k úlevě od bolesti během porodu. Propofol snižuje bazální tonus dělohy a její kontraktilitu, proniká placentární bariérou a může způsobit depresi plodu. Proto by se neměl používat během těhotenství a při anestezii během porodu. Může být použit k ukončení těhotenství v prvním trimestru. Bezpečnost léku pro novorozence během kojení není známa;
• intrakraniální patologie. Propofol si obecně získal sympatie neuroanesteziologů díky své ovladatelnosti, cerebroprotektivním vlastnostem a možnosti neurofyziologického monitorování během operací. Jeho použití v léčbě parkinsonismu se nedoporučuje, protože může zkreslit účinnost stereotaktické chirurgie;
• Riziko kontaminace. Použití propofolu, zejména během dlouhých operací nebo k sedaci (déle než 8–12 hodin), je spojeno s rizikem infekce, protože intralipid (rozpouštědlo propofolových lipidů) je příznivým prostředím pro růst mikroorganismových kultur. Nejčastějšími patogeny jsou Staphylococcus epidermidis a Staphylococcus aureus, houby Candida albicans, méně častý růst Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella a smíšená flóra. Proto je nutné přísné dodržování aseptických pravidel. Je nepřijatelné skladovat léky v otevřených ampulích nebo stříkačkách, stejně jako opakované použití stříkaček. Každých 12 hodin je nutné měnit infuzní systémy a třícestné kohouty. Při přísném dodržování těchto požadavků je frekvence kontaminace při použití propofolu nízká.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]