Etomidát

Etomidát je karboxylovaný derivát imidazolu. Skládá se ze dvou izomerů, ale pouze 11(+)-izomer je účinnou látkou. Stejně jako midazolam, který obsahuje imidazolový kruh, podléhá léčivo při fyziologickém pH intramolekulárnímu přesmyku, v důsledku čehož se kruh uzavře a molekula se stává rozpustnou v lipidech. Vzhledem k jeho nerozpustnosti ve vodě a nestabilitě v neutrálním roztoku se léčivo vyrábí převážně jako 2% roztok obsahující propylenglykol z 35 % svého objemu. Na rozdíl od thiopentalu sodného je etomidát chemicky kompatibilní se svalovými relaxanci, lidokainem a vazoaktivními léky.

Etomidát: místo v terapii

Etomidát, který byl do klinické praxe zaveden v roce 1972, si rychle získal oblibu mezi anesteziology díky svým příznivým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem. Později časté nežádoucí účinky vedly k omezením jeho použití. V posledních letech však byl poměr přínosu a nežádoucích účinků přehodnocen a etomidát se opět dostal do klinické praxe, protože:

• Etomidát způsobuje rychlý nástup spánku a má minimální vliv na hemodynamiku.
• pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků se ukázaly být přehnané;
• racionální kombinace s jinými léky neutralizuje jeho vedlejší účinky;
• Vznik nového rozpouštědla (tukové emulze) snížil výskyt nežádoucích účinků.

V současné době se používá hlavně tehdy, když je u pacientů s kardiovaskulární patologií, reaktivními onemocněními dýchacích cest a intrakraniální hypertenzí nutná rychlá indukce a intubace.

Dříve se etomidát používal také ve fázi udržování anestezie. Nyní se kvůli vedlejším účinkům k tomuto účelu používá pouze při krátkodobých zákrocích a diagnostických postupech, kde je obzvláště důležitá rychlost probuzení. Rychlost obnovení psychomotorických funkcí se blíží rychlosti methohexitalu. Délka spánku po jednorázovém indukčním podání je lineárně závislá na dávce - každých 0,1 mg/kg podaného léku poskytuje přibližně 100 sekund spánku. Ačkoli neexistují přesvědčivé údaje potvrzující antiischemické vlastnosti etomidátu, je široce používán při neurochirurgických cévních intervencích. V tomto případě se bere v úvahu i jeho schopnost snižovat zvýšený intrakraniální tlak. U pacientů s traumatem na pozadí užívání alkoholu a/nebo drog etomidát nezpůsobuje hemodynamickou depresi a nekomplikuje pooperační hodnocení duševního stavu. Při použití během elektrokonvulzivní terapie mohou být křeče delší než po podání jiných hypnotik.

Sedace kontinuální infuzí etomidátu je v současnosti časově omezena. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním s hemodynamickou nestabilitou je preferována krátkodobá sedace.

Etomidát se nedoporučuje k udržování anestezie nebo prodloužené sedaci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vliv na centrální nervový systém

Etomidát má hypnotický účinek, který je 6krát silnější než methohexital a 25krát silnější než thiopental sodný. Nemá analgetickou aktivitu. Po intravenózním podání indukční dávky léku dochází ke spánku rychle (v jednom cyklu předloktí-mozek).

Vliv na průtok krve mozkem

Etomidát má vazokonstrikční účinek na mozkové cévy a snižuje MC (přibližně o 30 %) a PMOa (o 45 %). Počáteční zvýšený nitrolební tlak se významně snižuje (až o 50 % po podání velkých dávek), blíží se normálu a zůstává takový i po intubaci. TK se nemění, proto se CPP nemění ani nezvyšuje. Reakce cév na hladinu oxidu uhličitého je zachována. Indukční dávka etomidátu snižuje nitrooční tlak (o 30–60 %) po dobu hypnotického účinku léku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vliv na kardiovaskulární systém

Minimální vliv etomidátu na krevní oběh je jeho hlavní výhodou oproti jiným indukčním látkám. Hlavní hemodynamické parametry zůstávají při použití konvenčních indukčních dávek (0,2-0,4 mg/kg) v nekardiálních operacích u kardiologických pacientů nezměněny. Při podávání velkých dávek a u pacientů s ischemickou chorobou srdeční jsou hemodynamické změny minimální. Krevní tlak se může snížit o 15 % v důsledku snížení celkového periferního cévního odporu. Vlivy na kontraktilitu a vodivostní funkci jsou nevýznamné. U pacientů s onemocněním mitrální nebo aortální chlopně se krevní tlak snižuje přibližně o 20 % a může se objevit tachykardie. U geriatrických pacientů způsobuje indukce etomidátem, stejně jako jeho udržovací infuze, 50% snížení průtoku krve a spotřeby kyslíku v myokardu.

Hemodynamická stabilita je částečně určena slabou stimulací sympatického nervového systému a baroreceptorů etomidátem. Vzhledem k absenci analgetických vlastností léku není sympatická odpověď na laryngoskopii a tracheální intubaci indukcí etomidátem zabráněna.

Vliv na dýchací systém

Účinek etomidátu na dýchání je mnohem slabší než u barbiturátů. Pozoruje se krátká (3-5 minut) hyperventilace v důsledku tachypnoe. Někdy je pozorována krátká doba apnoe, zejména při rychlém podání léku. V tomto případě se PaCO2 mírně zvyšuje, ale PaO2 se nemění. Pravděpodobnost apnoe se významně zvyšuje po premedikaci a koindukci.

Účinky na gastrointestinální trakt a ledviny

Etomidát neovlivňuje funkci jater a ledvin ani po opakovaném podání.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vliv na endokrinní odpověď

Data o schopnosti etomidátu inhibovat syntézu steroidů, která se objevila v 80. letech 20. století, sloužila jako hlavní důvod skepticismu ohledně užívání tohoto léku. Pozdější srovnávací studie však vedly k závěru, že:

• po indukci etomidátem je adrenokortikální suprese relativně krátkodobý jev;
• neexistují žádné přesvědčivé důkazy o nepříznivých klinických výsledcích spojených s indukcí etomidátem;
• Etomidát je bezpečný pro použití při velkých traumatických operacích z hlediska výskytu infekčních komplikací, infarktu myokardu a hemodynamických poruch.

[ 21 ], [ 22 ]

Vliv na neuromuskulární přenos

Existují důkazy o účinku etomidátu na neuromuskulární blokádu způsobenou nedepolarizujícími svalovými relaxancii.

Zejména je účinek pankuronia snížen, zatímco účinek rokuronia je zesílen.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetika

Etomidát se podává pouze intravenózně, po kterém se rychle distribuuje v těle a váže se ze 75 % na plazmatické bílkoviny. Rozpustnost léčiva v lipidech je střední; při fyziologickém pH krve má léčivo nízký stupeň ionizace. Distribuční objem v ustáleném stavu je velký a pohybuje se od 2,5 do 4,5 l/kg. Kinetiku etomidátu nejlépe popisuje třísektorový model. V počáteční distribuční fázi je T1/2 přibližně 2,7 min, v redistribuční fázi - 29 min a v eliminační fázi - 2,9-3,5 h. Etomidát se metabolizuje v játrech, zejména esterázovou hydrolýzou na odpovídající karboxylovou kyselinu (hlavní inaktivní metabolit), a také N-dealkylací. Hypotermie a snížený průtok krve játry mohou významně zpomalit metabolismus etomidátu.

Vzhledem k intenzivnímu metabolismu je jaterní clearance poměrně vysoká (18–25 ml/min/kg). Celková clearance etomidátu je přibližně 5krát vyšší než clearance thiopentalu sodného. Asi 2–3 % léčiva se vylučuje v nezměněné formě ledvinami, zbytek se vylučuje jako metabolit močí (85 %) a žlučí (10–13 %).

Hypoproteinémie může způsobit zvýšení volné frakce etomidátu v krvi a zvýšení farmakologického účinku. Při jaterní cirhóze se Vdss zdvojnásobí, ale clearance se nemění, takže T1/2beta se zvyšuje přibližně dvojnásobně. S věkem se distribuční objem a clearance etomidátu snižují. Hlavním mechanismem rychlého ukončení hypnotického účinku etomidátu je jeho redistribuce do jiných, méně prokrvených tkání. Porucha funkce jater proto významně neovlivňuje trvání účinku. Akumulace léčiva je nevýznamná. Intenzivní metabolismus v kombinaci s již uvedenými vlastnostmi etomidátu umožňuje podávání léčiva v opakovaných dávkách nebo prodlouženou infuzí.

Elektroencefalografický obraz

EEG během anestezie etomidátem připomíná účinek barbiturátů. Počáteční zvýšení amplitudy alfa vln je nahrazeno aktivitou gama vln. Další prohloubení anestezie je doprovázeno periodickými výbuchy suprese. Na rozdíl od thiopentalu sodného se vlny B nezaznamenávají. Etomidát způsobuje na dávce závislé zvýšení latence a snížení amplitudy časných kortikálních odpovědí na sluchové impulsy. Amplituda a latence SSEP se zvyšují, což zvyšuje spolehlivost jejich monitorování. Pozdní odpovědi mozkového kmene se nemění. Amplituda MEP se snižuje v menší míře než u propofolu.

Etomidát zvyšuje záchvatovou aktivitu v epileptickém ložisku a může vyvolat epileptické záchvaty. Používá se k topografickému vyjasnění oblastí podléhajících chirurgickému odstranění. Vysoká frekvence myoklonických pohybů při použití etomidátu není spojena s epileptiformní aktivitou. Předpokládá se, že příčinou může být nerovnováha v procesech inhibice a excitace v thalamokortikální interakci, eliminace supresivního účinku hlubokých subkortikálních struktur na extrapyramidovou motorickou aktivitu.

Etomidát také snižuje uvolňování glutamátu a dopaminu v ischemické zóně. Aktivace NMDA receptorů se podílí na ischemickém poškození mozku.

[ 28 ], [ 29 ]

Interakce

Absence analgetického účinku etomidátu určuje potřebu jeho kombinovaného užívání s jinými léky, především s opioidy. Opioidy neutralizují některé nežádoucí účinky etomidátu (bolest při podání, myoklonus), ale deriváty fentanylu zpomalují eliminaci etomidátu. Biologické antidiabetiky (BI) také pomáhají snižovat pravděpodobnost vzniku myoklonu a na rozdíl od opioidů nezvyšují riziko PONV. Při současném užívání s etomidátem je možné zesílit účinky antihypertenziv.

Současné užívání etomidátu s ketaminem titrací dávek snižuje u pacientů s ischemickou chorobou srdeční kolísání krevního tlaku, srdeční frekvence a koronárního perfuzního tlaku. Současné užívání s jinými intravenózními nebo inhalačními anestetiky, opioidy, neuroleptiky a trankvilizéry mění časové charakteristiky zotavení směrem k prodloužení. Na pozadí konzumace alkoholu je účinek etomidátu zesílen.

Zvláštní reakce

Bolest při zavádění

Bolest pociťuje 40–80 % pacientů, pokud je etomidát podán rozpuštěný v propylenglykolu (srovnatelné s diazepamem). Povrchová tromboflebitida se může vyvinout po 48–72 hodinách. Stejně jako u jiných sedativně-hypnotických léků (diazepam, propofol) se pravděpodobnost bolesti snižuje použitím větších žil a předběžným podáním malých dávek lidokainu (20–40 mg) nebo opioidů. Náhodné intraarteriální podání etomidátu není doprovázeno lokálním ani cévním poškozením.

Známky agitovanosti a myoklonu

Použití etomidátu je doprovázeno výskytem svalových pohybů ve fázi indukce anestezie, jejichž frekvence se značně liší (od 0 do 70 %). Výskytu myoklonu lze účinně předcházet premedikací, včetně BD nebo opioidů (včetně tramadolu). Premedikace také snižuje pravděpodobnost psychomotorické agitace a pooperačního deliria, které se vyskytují častěji (až o 80 %) při použití etomidátu než po podání jakéhokoli jiného uvažovaného intravenózního hypnotika. Frekvence myoklonu, bolesti během podávání a tromboflebitidy se snižuje infuzní technikou podávání etomidátu. Kašel a škytavka se pozorují u přibližně 0–10 % pacientů.

Myoklonus se při podávání propofolu vyskytuje méně často než při podávání etomidátu nebo methohexitalu, ale častěji než po podání thiopentalu sodného. Pozoruje se krátce v době indukce anestezie nebo během jejího udržování na pozadí zachovaného spontánního dýchání. Excitace je pozorována vzácně.

Respirační deprese

Etomidát zřídka způsobuje apnoe a mírně inhibuje ventilaci a výměnu plynů.

Apnoe při podávání natrium-oxybátu nastává při dosažení stádia chirurgického spánku (dávka LS 250-300 mg/kg). Vzhledem k pomalému probouzení po krátkodobých intervencích je nutné udržovat průchodnost dýchacích cest a zajišťovat pomocnou mechanickou ventilaci.

Hemodynamické posuny

Etomidát má malý vliv na hemodynamické parametry.

Alergické reakce

Při užívání etomidátu jsou alergické reakce vzácné a omezené na kožní vyrážky. Lék nezpůsobuje uvolňování histaminu u zdravých lidí ani u pacientů s reaktivními respiračními onemocněními. Výskyt kašle a škytavky je srovnatelný s výskytem po indukci methohexitalem.

[ 30 ], [ 31 ]

Pooperační syndrom nevolnosti a zvracení

Tradičně byl etomidát považován za lék, který často způsobuje syndrom PONV. Podle předchozích studií byl výskyt tohoto syndromu 30–40 %, což je dvakrát častěji než po užívání barbiturátů. Současné užívání s opioidy pouze zvyšovalo pravděpodobnost PONV. Nedávné studie však zpochybňují vysokou emetogenitu etomidátu.

Reakce na probuzení

Při anestezii etomidátem dochází k probuzení nejrychleji, s jasnou orientací, jasným obnovením vědomí a duševních funkcí. Ve vzácných případech je možná agitovanost, neurologické a duševní poruchy, astenie.

Další efekty

Dlouhodobá infuze vysokých dávek etomidátu může vést k hyperosmolárnímu stavu v důsledku rozpouštědla propylenglykolu (osmolarita léčiva je 4640-4800 mOsm/l). Tento nežádoucí účinek je mnohem méně výrazný u nové lékové formy etomidátu (v Rusku dosud neregistrované), vyrobené na bázi triglyceridů se středně dlouhým řetězcem, díky čemuž se osmolarita léčiva snížila na 390 mOsm/l.

Upozornění

Je třeba vzít v úvahu následující faktory:

• věk. Délka účinku etomidátu se může s věkem mírně prodlužovat. U dětí a starších pacientů by indukční dávka etomidátu neměla překročit 0,2 mg/kg;
• trvání intervence. Při dlouhodobém užívání etomidátu je možná inhibice steroidogeneze v nadledvinách, hypotenze, elektrolytová nerovnováha a oligurie;
• souběžná kardiovaskulární onemocnění. U pacientů s hypovolemií a při zavedení velkých indukčních dávek etomidátu (0,45 mg/kg) může být pokles krevního tlaku významný a doprovázen poklesem srdečního výdeje. Pro kardioverzi je etomidát vhodnější z hlediska hemodynamické stability, ale může zkomplikovat vyhodnocení elektrokardiogramu (EKG), pokud se objeví myoklonus;
• souběžná respirační onemocnění nemají významný vliv na dávkovací režim etomidátu;
• souběžná onemocnění jater. Při cirhóze se zvyšuje distribuční objem etomidátu a clearance se nemění, takže jeho T1/2 se může významně zvýšit;
• Onemocnění doprovázená hypoalbuminémií jsou příčinou zvýšených účinků etomidátu. GHB může nepřímo zvyšovat diurézu;
• Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti etomidátu pro plod. Ojedinělé reference uvádějí jeho kontraindikace pro použití během těhotenství a kojení. Jeho použití k úlevě od bolesti během porodu je nevhodné vzhledem k nedostatku analgetické aktivity;
• intrakraniální patologie. Etomidát by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů;
• anestezie v ambulantních podmínkách. Navzdory vynikajícím farmakokinetickým vlastnostem je široké použití etomidátu v ambulantních podmínkách omezeno vysokou frekvencí excitačních reakcí. Kombinované užívání opioidů a BD prodlužuje dobu rekonvalescence. To zbavuje etomidát jeho výhod při použití v denních nemocnicích;

[ 32 ], [ 33 ]