Neksavar

Nexavar je lék, který oslabuje proliferaci nádorových buněk.

Léčivo obsahuje složku sorafenibu, která zpomaluje působení řady enzymů z subkategorie kinázy. Mezi nimi jsou kinázy intracelulárního typu, stejně jako ty, které se nacházejí na buněčném povrchu (BRAF a c-CRAF s FLT-3, a navíc KIT s VEGFR-1, -2 a -3 a také RET s PDGFR-p). Mnoho kináz, jejichž účinek je zpomalen sorafenibem, jsou účastníky pohybu signálů do neoplazmatických buněk a kromě těchto procesů angiogeneze a apoptózy.

[1]

Indikace Neksavara

Používá se k léčbě běžného karcinomu ledvinových buněk. Lék je například předepisován v případě progresivní formy onemocnění u osob, kterým nepomohla předchozí léčba interferonem-a nebo IL-2.

Kromě toho se hepatocelulární karcinom používá při karcinomu (jako prostředek volby v této patologii).

[2], [3], [4], [5], [6]

Formulář vydání

Uvolňování terapeutického činidla se provádí v tabletách - 28 kusů uvnitř obalu buňky. V krabici - 4 balení.

Farmakodynamika

Během testování, sorafenib potlačil novotvary hepatocelulárního karcinomu u lidí, stejně jako karcinom ledvinových buněk a některé další lidské nádorové xenografty u experimentálních myší, které měly odebrat thymus.

U modelů, které vykazují karcinom ledvinových buněk a karcinom jater, dochází ke snížení angiogeneze uvnitř nádorové tkáně, stejně jako ke zvýšení apoptózy uvnitř buněk novotvaru. Model rakoviny jater také vykazoval oslabení pohybu signálů do novotvarových buněk, když byl použit sorafenib.

[7], [8], [9]

Farmakokinetika

Po požití sorafenibu je úroveň biologické dostupnosti přibližně 38-49%. Termín poločas je v rozmezí 25-48 hodin.

Po opakovaném použití 7denního cyklu sorafenibu se kumulace léčiv uvnitř těla zvyšuje o 2,5-7krát (ve srovnání s jednorázovým podáním tablety). Během týdenního období neustálého užívání léčiva je dosaženo rovnovážného sérového indikátoru sorafenibu (podíl Cmax na Cmin je menší než 2).

Po perorálním podání jsou hodnoty Cmax sorafenibu zaznamenány po 3 hodinách. Pokud se používá spolu s jídlem, které obsahuje mírné množství tuku, index biologické dostupnosti léčiva se téměř nemění, ale pokud se podává s mastným jídlem, snižuje se o 29% (ve srovnání s jídlem nalačno).

Zavedení části větší než 0,4 g vede k nelineárnímu zvýšení Cmax a AUC v séru (získané hodnoty jsou v případě lineární kinetiky nižší, než se očekávalo).

Testování in vitro bylo sorafenibem syntetizováno s proteinem 99,5%.

Oxidace sorafenibu se provádí uvnitř jater pomocí prvku CYP3 A4. Spolu s tím dochází k glukuronizaci pomocí UGT1 A9. Je třeba vzít v úvahu, že v gastrointestinálním traktu jsou konjugáty léčiva rozděleny pod bakteriálním účinkem glukuronidázy, v důsledku čehož je nekonjugovaná aktivní složka reabsorbována (podávání společně s neomycinem snižuje tvorbu nekonjugovaného prvku uvnitř gastrointestinálního traktu, což vede k průměrné úrovni biologické dostupnosti léčiva 54%).

Po požití léku do roztoku (porce 0,1 g) po dobu 14 dnů se asi 96% látky vyloučilo (77% střevem a 19% ledvinami jako deriváty). Přibližně 51% léčiv se vylučuje beze změny - pouze střevem (uvnitř moči není pozorována žádná nezměněná složka).

[10], [11], [12], [13], [14]

Dávkování a aplikace

Vedení léčby drogami mohou pouze lékaři se zkušenostmi s použitím protirakovinných látek.

Během dne je nutné aplikovat 0,8 g léčiva (2 tablety o objemu 0,2 g, 2x denně). Nelze použít lék s jídlem bohatým na tuky. Tablety se polknou celé a stlačují se dostatečným množstvím čisté vody.

Doba trvání léčebného cyklu je volena lékařem s ohledem na snášenlivost a lékařský účinek. Pokud jsou pozorovány silné toxické příznaky, léčba je ukončena; v případě slabých nebo mírných negativních projevů snižte dávku léku nebo léčbu na chvíli zrušte.

V případě potřeby může být porce za den snížena na 0,4 g, což je rozděleno na 2 použití.

S ohledem na závažnost indexu toxicity se dávka mění podle následujících schémat:

• 1. Stupeň epidermální toxicity - terapie pokračuje bez úpravy části léčiva; provádí se další předepisování symptomatických látek;
• 2. Stupeň (1. Epizoda) - denní dávka léků je snížena na 0,4 g a navíc jsou předepsána symptomatická opatření. S vymizením toxických příznaků nebo snížením na 1. Stupeň toxicity po 28 dnech se dávka zvýší na 0,8 g. Při absenci účinku se léčba zastaví, dokud příznaky nezmizí nebo neslabnou na 1. Stupeň. Poté je léčba obnovena s denní dávkou 0,4 g (28denní cyklus). V nepřítomnosti toxicity nebo jejího prvního stupně se dávka zvýší na 0,8 g;
• 2. Stupeň (2/3 epizoda) - část se mění podle schématu použitého v případě 1. Epizody, ale během zotavení v průběhu kurzu je zapotřebí dávka 0,4 g na dobu neurčitou;
• 2. Stupeň (4. Epizoda) - s ohledem na stav pacienta a osobní odpověď na léčbu by mělo být podávání sorafenibu zrušeno;
• 3. Stupeň (1. Epizoda) - okamžitě se provedou symptomatická opatření a zavedení sorafenibu se zastaví na 7 dní (dokud se příznaky toxicity nezmenší na 1. Stupeň nebo úplně nezmizí). Po této léčbě obnoví 0,4 g na porci (28denní příjem) a později, pokud se toxicita nevyvíjí více než 1. Stupeň nebo se vůbec neobjeví, dávka se zvýší na 0,8 g;
• 3. Stupeň (2. Epizoda) - část je změněna v režimu používaném v první epizodě, ale během obnovení léčebného cyklu je denní dávka 0,4 g přijata v neurčitém termínu;
• 3. Stupeň (3. Epizoda) - je nutné úplné zrušení léčby přípravkem Nexavar.

Osoby s poškozením ledvin nebo přítomností rizikových faktorů selhání ledvin by měly být během léčby tímto léčivem sledovány z hlediska EBV.

[21], [22], [23], [24]

Používejte Neksavara během těhotenství

Sorafenib při reprodukci zhoršil reprodukční aktivitu u zvířat (bez ohledu na pohlaví).

Přiměřené testování léčiva během těhotenství nebylo provedeno. Informace, které byly získány z testů na zvířatech, vykazovaly významnou reprodukční toxicitu léků - například přípravek Nexavar při podávání těhotným ženám může způsobit výskyt vrozených abnormalit plodu nebo jeho fetální smrti.

Testování na potkanech ukázalo, že sorafenib překonává placentu. Existuje možnost, že léčivo inhibuje proces angiogeneze u plodu.

Při použití sorafenibu musíte používat spolehlivou antikoncepci. Vzhledem k možnému riziku není možné během léčby plánovat těhotenství (ženy, které jsou ve fertilním věku, by měly být informovány o toxických účincích léků). Spolehlivá antikoncepce musí být aplikována po dobu nejméně 14 dnů od okamžiku přerušení léčby.

V těhotenství se léky předepisují pouze s přísnými indikacemi; O tom rozhoduje ošetřující lékař.

Neexistují žádné informace o přidělení léku spolu s lidským mateřským mlékem. V testech se zvířaty bylo zjištěno, že nezměněný sorafenib a jeho deriváty jsou vylučovány mlékem.

Při užívání léku Nexavar je nutné kojení zrušit.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• silná citlivost spojená se sorafenibem nebo pomocnými látkami léčiva;
• Příjem u jedinců s plicním karcinomem plicní povahy, kteří jsou léčeni karboplatinou a paklitaxelem.

V případě takového porušení je nutná opatrnost:

• koronární syndrom v aktivní fázi nebo infarkt myokardu existující v nedávné anamnéze (v takových skupinách nebyla bezpečnost léku studována; dobrovolníci prokázali zvýšení rizika ischémie myokardu);
• prodloužení QT intervalu, které má odlišný charakter (například použití léků ovlivňujících tento indikátor, vrozenou poruchu nebo patologii, při kterých dochází k takovým změnám v EKG indikacích);
• poruchy hepatobiliární funkce, které jsou výrazné (protože sorafenib je převážně vylučován játry; u lidí s podobnými poruchami nebyly provedeny testy).

[15], [16]

Vedlejší efekty Neksavara

Mezi nejzávažnější vedlejší účinky sorafenibu patří: srdeční infarkt nebo ischémie myokardu, hypertonická krize, perforace v gastrointestinálním traktu, stejně jako léky vyvolaná hepatitida a krvácení.

Použití léků často vedlo k výskytu takových příznaků, jako jsou poruchy stolice, alopecie, epidermální vyrážky a LPS.

Během klinických testů se vyvinuly následující negativní symptomy:

• léze s infekční nebo invazivní formou: folikulitida nebo komplikace způsobené infekcí;
• porucha funkce krve: neutro, leuko-, trombocyto nebo lymfopenie, jakož i anémie;
• problémy s prací centrálního nervového systému: depresivní epizody, ušní zvonění, smyslová polyneuropatie a léčitelná leukoencefalopatie zadního charakteru;
• poruchy ovlivňující kardiovaskulární systém: CHF, hypertenzní krize, ischemie nebo infarkt myokardu, prodloužení QT mezery a krvácení (postihující gastrointestinální trakt nebo mozek);
• symptomy spojené s dýchacím systémem: pneumonitida nebo pneumonie (také intersticiální), průjem nosu, chrapot nebo respirační potíže;
• porušení gastrointestinálního traktu: zvracení, stomatitida, poruchy židle, GERD, známky dyspepsie a nauzey a kromě této perforace v oblasti gastrointestinálního traktu, gastritidy, dysfagie nebo pankreatitidy;
• problémy s hepatobiliární funkcí: žloutenka, léková hepatitida, hyperbilirubinémie, cholangitida nebo cholecystitis;
• léze ovlivňující systém ODA: myalgie, rabdomyolýza nebo artralgie;
• poruchy spojené s urogenitálním systémem: gynekomastie, selhání ledvin nebo erektilní dysfunkce;
• metabolické poruchy: anorexie, hypokalcémie nebo natriémie, hypo nebo hypertyreóza, dehydratace, zvýšené ALT nebo AST, jakož i lipáza s amylázou a alkalickou fosfatázou, a dále snížení hodnot fosforu v séru, změny hladiny INR nebo protrombinu;
• jiné negativní příznaky: příznaky podobné chřipce, změna hmotnosti, zvýšená únava, bolest na různých místech a slabost;
• symptomy alergie: anafylaxe, kopřivka, angioedém a epidermální projevy (včetně svědění, ekzémů, alopecie, LPS, SJS, akné, spinocelulárního epidermálního karcinomu, erytému, PET, radiačně indukované dermatitidy a leukocytoplastických vaskulitid).

V případě zvýšení hodnot krevního tlaku, které je odolné vůči léčbě při užívání léku, může být nutné ji zrušit. Ukončení užívání přípravku Nexavar může být nezbytné, pokud se objeví závažné krvácení.

[17], [18], [19], [20]

Předávkovat

Testování bylo prováděno s použitím medikace v dávce 0,8 g, s 2-denní dávkou denně. V takových případech měli jednotliví pacienti epidermální symptomy a průjem. Studie se zavedením vyšších dávek nebyly provedeny. Je-li u pacienta podezření na předávkování, je nutné přerušit léčbu a provést léčbu pomocí symptomatických látek.

V současné době neexistují informace o specifické léčbě v případě otravy sorafenibem.

[25], [26]

Interakce s jinými léky

Je velmi důležité podávat lék spolu s docetaxelem nebo irinotekanem.

Látky, které indukují působení CYP3 A4, v kombinaci se sorafenibem, zvyšují jeho metabolické procesy a snižují sérové indexy nezměněného prvku. Přípravek Nexavar by měl být velmi opatrně kombinován s dexamethasonem, fenytoinem a rifampicinem a navíc s přípravkem Hypericum, fenobarbitalem a karbamazepinem.

Při testování neměl ketokonazol žádný účinek na hladinu AUC sorafenibu v případě jejich kombinace. Při podávání společně s léky, které zpomalují aktivitu CYP3 A4, je pravděpodobnost změn ve farmakokinetice léčiv extrémně nízká.

Během testů léčivo nemělo téměř žádný vliv na hladinu INR u lidí užívajících warfarin, ale jejich společné podávání vyžaduje pečlivé sledování hodnot PTV a INR.

Kombinace léčiva a karboplatiny s paklitaxelem vede ke zvýšení hodnot expozice těchto látek. V případě třídenního přerušení podávání sorafenibu během období užívání karboplatiny s paklitaxelem nedošlo k žádným významným změnám ve farmakokinetice těchto léčiv. V případě potřeby podávání paclitaxelu s karboplatinou je nutné přerušit užívání přípravku Nexavar po dobu 3 dnů.

Léčivo zvyšuje úroveň expozice kapecitabinu o 15-50% (ale informace o klinickém významu takové aktivity nejsou k dispozici).

Kombinace s neomycinem způsobuje snížení biologické dostupnosti sorafenibu (v důsledku vystavení metabolickým procesům léčiv uvnitř jater se střevy, stejně jako gastrointestinální mikroflóry).

[27], [28], [29], [30]

Podmínky skladování

Přípravek Nexavar musí být uchováván při standardních teplotních ukazatelích, v uzavřeném prostoru od malých dětí.

[31], [32]

Skladovatelnost

Přípravek Nexavar lze použít do 36 měsíců od data prodeje farmaceutického přípravku.

Aplikace pro děti

Užívání drog v pediatrii je zakázáno.

[33], [34], [35]

Analogy

Analogy léčiv jsou látky Tayverb, Votrient, Sutent s Giotrifomem, Sprysel a Ibrans s Tufinlarem a navíc Imatero, Tasigna a Imatinib.

[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]