Mechanismus účinku hypofyzárních a hypotalamických hormonů

Hormonální regulace začíná procesem syntézy a sekrece hormonů v endokrinních žlázách. Jsou funkčně propojeny a představují jeden celek. Proces biosyntézy hormonů, probíhající ve specializovaných buňkách, probíhá spontánně a je geneticky fixován. Genetická kontrola biosyntézy většiny protein-peptidových hormonů, zejména adenohypofyzotropních hormonů, se nejčastěji provádí přímo v polysomech prekurzorových hormonů nebo na úrovni tvorby mRNA samotného hormonu, zatímco biosyntéza hypotalamických hormonů se provádí tvorbou mRNA proteinových enzymů, které regulují různé fáze tvorby hormonů, tj. dochází k extraribozomální syntéze. Tvorba primární struktury protein-peptidových hormonů je výsledkem přímé translace nukleotidových sekvencí odpovídající mRNA syntetizované v aktivních místech genomu buněk produkujících hormony. Struktura většiny proteinových hormonů nebo jejich prekurzorů se v polysomech tvoří podle obecného schématu biosyntézy proteinů. Je třeba poznamenat, že schopnost syntetizovat a translatovat mRNA tohoto hormonu nebo jeho prekurzorů je specifická pro jaderný aparát a polysomy určitého buněčného typu. STH je tedy syntetizován v malých eosinofilech adenohypofýzy, prolaktin ve velkých eosinofilních buňkách a gonadotropiny ve speciálních bazofilních buňkách. Biosyntéza TRH a LH-RH v hypotalamických buňkách probíhá poněkud odlišně. Tyto peptidy se netvoří v polysomech na matrici mRNA, ale v rozpustné části cytoplazmy pod vlivem odpovídajících syntetázových systémů.

Přímá translace genetického materiálu v případech sekrece většiny polypeptidových hormonů často vede k tvorbě málo aktivních prekurzorů - polypeptidových preprohormonů (prehormonů). Biosyntéza polypeptidového hormonu se skládá ze dvou různých fází: ribozomální syntézy neaktivního prekurzoru na matrici mRNA a posttranslační tvorby aktivního hormonu. První fáze nutně probíhá v buňkách adenohypofýzy, zatímco druhá může probíhat i mimo ni.

Posttranslační aktivace hormonálních prekurzorů je možná dvěma způsoby: vícestupňovou enzymatickou degradací molekul translatovaných velkomolekulárních prekurzorů se zmenšením velikosti molekuly aktivovaného hormonu a neenzymatickou asociací prohormonálních podjednotek se zvětšením velikosti molekuly aktivovaného hormonu.

V prvním případě je posttranslační aktivace charakteristická pro AKTU, beta-lipotropin, a ve druhém případě pro glykoproteinové hormony, zejména gonadotropiny a TSH.

Sekvenční aktivace protein-peptidových hormonů má přímý biologický význam. Zaprvé omezuje hormonální účinky v místě vzniku, zadruhé poskytuje optimální podmínky pro projev polyfunkčních regulačních účinků s minimálním využitím genetického a stavebního materiálu a také usnadňuje buněčný transport hormonů.

Sekrece hormonů probíhá zpravidla spontánně, nikoli kontinuálně a rovnoměrně, ale impulzivně, v oddělených diskrétních porcích. To je zřejmě dáno cyklickou povahou procesů biosyntézy, intracelulárního ukládání a transportu hormonů. Za fyziologických normálních podmínek musí sekreční proces zajišťovat určitou bazální hladinu hormonů v cirkulujících tekutinách. Tento proces, stejně jako biosyntéza, je řízen specifickými faktory. Sekrece hormonů hypofýzy je primárně určena odpovídajícími uvolňujícími hormony hypotalamu a hladinou cirkulujících hormonů v krvi. Tvorba samotných uvolňujících hormonů hypotalamu závisí na vlivu neurotransmiterů adrenergní nebo cholinergní povahy, stejně jako na koncentraci hormonů cílových žláz v krvi.

Biosyntéza a sekrece spolu úzce souvisí. Chemická povaha hormonu a zvláštnosti jeho sekrečních mechanismů určují stupeň konjugace těchto procesů. Tento ukazatel je tedy maximální v případě sekrece steroidních hormonů, které relativně volně difundují buněčnými membránami. Rozsah konjugace biosyntézy a sekrece protein-peptidových hormonů a katecholaminů je minimální. Tyto hormony se uvolňují z buněčných sekrečních granulí. Mezilehlé místo v tomto ukazateli zaujímají hormony štítné žlázy, které se vylučují uvolňováním z formy vázané na proteiny.

Je tedy třeba zdůraznit, že syntéza a sekrece hormonů hypofýzy a hypotalamu probíhají do určité míry odděleně.

Hlavním strukturním a funkčním prvkem sekrečního procesu protein-peptidových hormonů jsou sekreční granule neboli vezikuly. Jedná se o speciální morfologické útvary vejčitého tvaru různých velikostí (100-600 nm), obklopené tenkou lipoproteinovou membránou. Sekreční granule buněk produkujících hormony vznikají z Golgiho komplexu. Jeho prvky obklopují prohormon neboli hormon a postupně tvoří granule, které plní řadu vzájemně souvisejících funkcí v systému procesů, které způsobují sekreci hormonů. Mohou být místem aktivace peptidových prohormonů. Druhou funkcí, kterou granule plní, je ukládání hormonů v buňce až do okamžiku působení specifického sekrečního podnětu. Membrána granulí omezuje uvolňování hormonů do cytoplazmy a chrání hormony před působením cytoplazmatických enzymů, které je mohou inaktivovat. V mechanismech ukládání mají určitý význam speciální látky a ionty obsažené uvnitř granulí. Patří mezi ně proteiny, nukleotidy, ionty, jejichž hlavním účelem je tvořit nekovalentní komplexy s hormony a zabránit jejich pronikání přes membránu. Sekreční granule mají další velmi důležitou vlastnost - schopnost pohybovat se na periferii buňky a transportovat hormony v nich uložené k plazmatickým membránám. Pohyb granulí se uvnitř buněk provádí za účasti buněčných organel - mikrofilament (jejich průměr je 5 nm), složených z aktinového proteinu, a dutých mikrotrubiček (průměr 25 nm), sestávajících z komplexu kontraktilních proteinů tubulinu a dyneinu. Pokud je nutné blokovat sekreční procesy, obvykle se používají léky, které ničí mikrofilamenty nebo disociují mikrotrubičky (cytochalasin B, kolchicin, vinblastin). Intracelulární transport granulí vyžaduje energetické náklady a přítomnost iontů vápníku. Membrány granulí a plazmatické membrány se za účasti vápníku vzájemně dotýkají a tajemství se uvolňuje do extracelulárního prostoru přes "póry" vytvořené v buněčné membráně. Tento proces se nazývá exocytóza. Vyprázdněné granule se v některých případech dokáží rekonstruovat a vrátit se do cytoplazmy.

Spouštěcím bodem v procesu sekrece protein-peptidových hormonů je zvýšená tvorba AMP (cAMP) a zvýšení intracelulární koncentrace vápenatých iontů, které pronikají plazmatickou membránou a stimulují přechod hormonálních granulí na buněčnou membránu. Výše popsané procesy jsou regulovány jak intracelulárně, tak extracelulárně. Pokud je intracelulární regulace a samoregulace hormonálně produkující funkce buněk hypofýzy a hypotalamu výrazně omezena, pak systémové kontrolní mechanismy zajišťují funkční aktivitu hypofýzy a hypotalamu v souladu s fyziologickým stavem organismu. Porušení regulačních procesů může vést k závažné patologii funkcí žláz a následně i celého organismu.

Regulační vlivy lze rozdělit na stimulační a inhibiční. Všechny regulační procesy jsou založeny na principu zpětné vazby. Vedoucí místo v regulaci hormonálních funkcí hypofýzy patří strukturám centrálního nervového systému, a to především hypotalamu. Fyziologické mechanismy řízení hypofýzy lze tedy rozdělit na nervové a hormonální.

Při úvahách o procesech regulace syntézy a sekrece hormonů hypofýzy je nutné v první řadě poukázat na hypotalamus s jeho schopností syntetizovat a vylučovat neurohormony – uvolňující hormony. Jak již bylo uvedeno, regulace adenohypofyzárních hormonů se provádí pomocí uvolňujících hormonů syntetizovaných v určitých jádrech hypotalamu. Drobnobuněčné elementy těchto hypotalamických struktur mají vodivé dráhy, které se dotýkají cév primární kapilární sítě, kudy vstupují uvolňující hormony a dosahují buněk adenohypofýzy.

Vzhledem k tomu, že hypotalamus je neuroendokrinním centrem, tj. místem transformace nervového impulsu na specifický hormonální signál, jehož nositelem jsou uvolňující hormony, vědci zkoumají možnost vlivu různých mediátorových systémů přímo na procesy syntézy a sekrece hormonů adenohypofýzy. Pomocí zdokonalených metodologických technik vědci identifikovali například roli dopaminu v regulaci sekrece řady tropních hormonů adenohypofýzy. V tomto případě dopamin působí nejen jako neurotransmiter regulující funkci hypotalamu, ale také jako uvolňující hormon podílející se na regulaci funkce adenohypofýzy. Podobné údaje byly získány i ohledně norepinefrinu, který se podílí na regulaci sekrece ACTH. Nyní je prokázána skutečnost dvojí kontroly syntézy a sekrece adenohypofyziotropních hormonů. Hlavním bodem aplikace různých neurotransmiterů v systému regulace uvolňujících hormonů hypotalamu jsou struktury hypotalamu, ve kterých jsou syntetizovány. V současné době je spektrum fyziologicky aktivních látek zapojených do regulace hypotalamických neurohormonů poměrně široké. Jedná se o klasické neurotransmitery adrenergní a cholinergní povahy, řadu aminokyselin, látky s morfinovým účinkem - endorfiny a enkefaliny. Tyto látky jsou hlavním spojnicí mezi centrálním nervovým systémem a endokrinním systémem, což v konečném důsledku zajišťuje jejich jednotu v těle. Funkční aktivitu hypotalamických neuroendokrinních buněk mohou přímo řídit různé části mozku pomocí nervových impulsů přicházejících různými aferentními drahami.

V neuroendokrinologii se v poslední době objevil další problém - studium funkční role uvolňujících hormonů lokalizovaných v jiných strukturách centrálního nervového systému, mimo hypotalamus a nesouvisejících přímo s hormonální regulací funkcí adenohypofyzy. Experimentálně bylo potvrzeno, že je lze považovat jak za neurotransmitery, tak za neuromodulátory řady systémových procesů.

V hypotalamu jsou uvolňující hormony lokalizovány v určitých oblastech nebo jádrech. Například LH-RH je lokalizován v přední a mediobazální části hypotalamu, TRH ve střední části hypotalamu a CRH převážně v jeho zadních částech. To nevylučuje difúzní distribuci neurohormonů v žláze.

Hlavní funkcí adenohypofyzárních hormonů je aktivace řady periferních endokrinních žláz (kůra nadledvin, štítná žláza, pohlavní žlázy). Hypofyzární tropní hormony - ACTH, TSH, LH a FSH, STH - vyvolávají specifické reakce. První způsobuje proliferaci (hypertrofii a hyperplazii) fascikulární zóny kůry nadledvin a zvýšenou syntézu glukokortikoidů v jejích buňkách; druhý je hlavním regulátorem morfogeneze folikulárního aparátu štítné žlázy, různých fází syntézy a sekrece hormonů štítné žlázy; LH je hlavním stimulátorem ovulace a tvorby žlutého tělíska ve vaječnících, růstu intersticiálních buněk ve varlatech, syntézy estrogenů, progestinů a gonadálních androgenů; FSH urychluje růst ovariálních folikulů, senzibilizuje je na působení LH a také aktivuje spermatogenezi; STH, působící jako stimulátor sekrece somatomedinů játry, určuje lineární růst organismu a anabolické procesy; LTH podporuje projev účinku gonadotropinů.

Je třeba také poznamenat, že tropní hormony hypofýzy, které působí jako regulátory funkcí periferních endokrinních žláz, jsou často schopny vyvíjet přímý účinek. Například ACTH jako hlavní regulátor syntézy glukokortikoidů vyvolává řadu extraadrenálních účinků, zejména lipolytické a melanocyty stimulující.

Hormony hypotalamo-hypofyzárního původu, tj. protein-peptidové, mizí z krve velmi rychle. Jejich poločas rozpadu nepřesahuje 20 minut a ve většině případů trvá 1-3 minuty. Protein-peptidové hormony se rychle hromadí v játrech, kde podléhají intenzivnímu odbourávání a inaktivaci za působení specifických peptidáz. Tento proces lze pozorovat i v jiných tkáních, stejně jako v krvi. Metabolity protein-peptidových hormonů se zřejmě vylučují převážně ve formě volných aminokyselin, jejich solí a malých peptidů. Vylučují se primárně močí a žlučí.

Hormony mají nejčastěji poměrně výrazný tropismus fyziologického účinku. Například ACTH působí na buňky kůry nadledvin, tukové tkáně, nervové tkáně; gonadotropiny - na buňky pohlavních žláz, hypotalamu a řady dalších struktur, tj. na orgány, tkáně, cílové buňky. Hormony hypofýzy a hypotalamu mají široké spektrum fyziologického účinku na buňky různých typů a na různé metabolické reakce ve stejných buňkách. Struktury těla se podle stupně závislosti jejich funkcí na působení určitých hormonů dělí na hormonálně závislé a hormonálně citlivé. Pokud jsou první z nich zcela podmíněny přítomností hormonů v procesu plné diferenciace a fungování, pak hormonálně citlivé buňky jasně projevují své fenotypové vlastnosti i bez odpovídajícího hormonu, jehož stupeň projevu je jím modulován v různém rozsahu a je určen přítomností speciálních receptorů v buňce.

Interakce hormonů s odpovídajícími receptorovými proteiny se redukuje na nekovalentní, reverzibilní vazbu molekul hormonů a receptorů, což vede k tvorbě specifických komplexů protein-ligand schopných zahrnout v buňce více hormonálních účinků. Pokud v ní receptorový protein chybí, pak je rezistentní vůči působení fyziologických koncentrací hormonu. Receptory jsou nezbytnými periferními zástupci odpovídající endokrinní funkce, určujícími počáteční fyziologickou citlivost reagující buňky na hormon, tj. možnost a intenzitu příjmu, vedení a realizace hormonální syntézy v buňce.

Účinnost hormonální regulace buněčného metabolismu je určena jak množstvím aktivního hormonu vstupujícího do cílové buňky, tak i hladinou receptorů v ní.