Leponex

Leponex je antipsychotikum, které se významně liší od standardních neuroleptik a používá se k léčbě schizofrenie rezistentní na léčbu výše uvedenými léky.

Testy provedené s lékem neodhalily jeho schopnost vyvolat katalepsii ani potlačit stereotypní chování, které je pozorováno v případě jeho použití při léčbě amfetaminem nebo apomorfinem.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikace Leponexa

Používá se v případech schizofrenie, v situacích, kdy užívání konvenčních neuroleptik nepřináší výsledky nebo má pacient silnou přecitlivělost na tyto léky.

Nedostatek účinku z užívání konvenčního neuroleptika je diagnostikován, pokud pacient nezaznamená pozitivní dynamiku při podávání léku v souladu se zvoleným dávkovacím režimem a při použití 2+ léků z výše uvedené kategorie.

Přecitlivělost na standardní neuroleptika je stanovena při absenci jakékoli pozitivní dynamiky, stejně jako při výskytu intenzivních vedlejších účinků neurologické etiologie.

[ 3 ]

Formulář vydání

Léčivý přípravek se vydává v tabletách po 10 kusech v celulárních baleních. V krabičce po 5, 10 nebo 12 nebo 25 baleních.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamika

Léčivo mírně zpomaluje aktivitu dopaminových zakončení D1, D2, jakož i D3 a D5, ale zároveň velmi intenzivně blokuje působení dopaminových zakončení D4. Léčivo má silné antihistaminické, α-adrenolytické a cholinolytické vlastnosti a vykazuje antiserotonergní aktivitu.

Během klinických testů byla zjištěna schopnost léku vyvolat výrazný a rychlý sedativní účinek, stejně jako silný antipsychotický účinek, pozorovaný u jedinců se schizofrenií a rezistencí na léčbu jinými neuroleptiky.

Účinek léku je pozorován a projevují se relativně produktivní projevy schizofrenie, kognitivní poruchy a známky ztráty. Byla zjištěna přímá souvislost mezi pozitivní dynamikou a délkou užívání Leponexu. Po zavedení tohoto léku se počet pokusů o sebevraždu sedminásobně snižuje ve srovnání s lidmi, kteří užívají standardní neuroleptika.

Je pozorován extrémně nízký výskyt nežádoucích účinků (extrapyramidové poruchy, příznaky podobné Parkinsonově chorobě a akatizie) spolu se slabým vlivem na hladinu prolaktinu (minimalizuje se tak pravděpodobnost vzniku amenorey, impotence, gynekomastie nebo galaktorey) ve srovnání s podáváním konvenčních neuroleptik.

Užívání Leponexu však může vyvolat intenzivní granulocytopenii nebo agranulocytózu, které se vyvíjejí u 3 %, respektive 0,7 % všech případů. Vzhledem k závažnosti těchto onemocnění lze lék předepsat pouze v případě, že je diagnostikována rezistence nebo přecitlivělost na konvenční neuroleptika.

[ 6 ]

Farmakokinetika

Leponex se intenzivně vstřebává - 90-95 % při perorálním podání bez ohledu na příjem potravy.

Klozapin, což je aktivní složka léčiva, je po prvním intrahepatálním průchodu téměř kompletně metabolizován. Z vytvořených metabolických složek má pouze jedna léčivý účinek (desmethylderivát). Působí podobně jako klozapin, ale intenzita a trvání jeho účinku jsou mnohem nižší.

Biologická dostupnost léčiva je 50-60 %. Dosažení intraplazmatických hodnot Cmax je nutné v rozmezí 0,4-4,2 hodiny (průměrná hodnota je 2,1 hodiny).

Hodnoty Vd jsou 1,6 l/kg. Intraplazmatická syntéza s proteiny je 95 %.

Eliminační procesy probíhají ve 2 fázích. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí 6-26 hodin s průměrnou hodnotou 12 hodin. Po jednorázovém podání dávky 75 mg je průměrná hodnota terminálního poločasu 7,9 hodiny a při 7denním užívání 75 mg denně se zvyšuje na 14,2 hodiny. Hodnota AUC závisí na velikosti dávek léku.

Vylučování probíhá převážně ve formě metabolických prvků ledvinovou a střevní sekrecí (50 %, respektive 30 %). Ve stolici s močí se nacházejí pouze stopy aktivní složky.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dávkování a aplikace

Lék lze užívat pouze na lékařský předpis.

Protože lék může způsobit agranulocytózu, lékař jej předepisuje lidem se schizofrenií za následujících podmínek:

• lidé, kteří nereagují dobře na konvenční neuroleptika nebo kteří jsou na tyto léky přecitlivělí;
• osoby, které dříve podstoupily testování hodnot bílých krvinek a výsledky jsou v normálním rozmezí (počet bílých krvinek a krevní obraz);
• osoby, které nemají problémy s pravidelným sledováním počtu neutrofilů s leukocyty v krvi (jednou týdně během prvních 4 měsíců kúry, poté jednou měsíčně a další 1 měsíc po ukončení užívání Leponexu).

Zdravotnický pracovník musí být při předepisování léku velmi opatrný, nejprve si prostudovat anamnézu pacienta a údaje z krevních testů a také zjistit, jaké léky pacient systematicky užívá.

Pacient musí být informován o nutnosti pravidelně navštěvovat lékaře na konzultace a dodržovat všechna jeho doporučení. Je nezbytné informovat lékaře o všech změnách v jeho zdravotním stavu, zejména pokud se objeví příznaky infekce nebo projevy podobné chřipce (bolest v krku, hypertermie atd.), protože mohou být předzvěstí neutropenie.

Dávkovací režim se volí individuálně, počínaje podáváním nízkých dávek léku (12,5 mg jednou denně) a následným stanovením minimální účinné dávky.

Při systematickém užívání léků, které vedou ke klinicky významným interakcím s klozapinem (SSRI nebo benzodiazepiny atd.), je nutné zvolit režim, který tyto údaje zohledňuje, a v případě potřeby odpovídajícím způsobem upravit doporučenou dávku.

Dávkovací režimy léků.

Počáteční části.

První den se podává 12,5 mg 1-2krát denně, druhý den 25-50 mg 1-2krát denně. Později, pokud se neobjeví žádné negativní příznaky, se denní dávka postupně zvyšuje o 25-50 mg, aby se po 2-3 týdnech kúry dosáhlo dávky rovnající se 0,3 g.

Pokud lékař rozhodne, že je nutné následné zvýšení dávky, je nutné tak učinit méně intenzivně - o 0,05-0,1 g, 2krát týdně (doporučuje se však 1krát za 7 dní).

Dávkování léčiv.

Požadovaný antipsychotický účinek je pozorován u většiny lidí se schizofrenií při podávání 0,3-0,45 g denně (porce je rozdělena do několika dávek (nerovnoměrnost částí je možná), největší množství léku je předepsáno večer). S přihlédnutím k osobním charakteristikám pacienta a průběhu onemocnění se minimální účinná dávka může pohybovat v rozmezí 0,2-0,6 g denně.

Intenzitu a účinnost rozvíjejícího se léčivého vlivu osobně posuzuje ošetřující lékař.

Maximální velikosti porcí.

Individuální reakce na probíhající léčbu může vyžadovat následné zvýšení denní dávky (nad 0,6 g), ale nesmí překročit 0,9 g.

Je nutné vzít v úvahu, že intenzita negativních symptomů je přímo úměrná zvýšení dávky léku. Je nutné velmi pečlivě sledovat stav pacienta ihned po překročení denní dávky 0,45 g, což může zvýšit závažnost negativních symptomů (křeče atd.).

Údržbové části.

Po dosažení maximální léčivé aktivity se často přechází na udržovací dávky. Dávkování by mělo být také postupně snižováno. Udržovací kúra by měla trvat nejméně 6 měsíců. Po stanovení dávky, která je menší než 0,2 g denně, lze Leponex užívat jednou večer.

Ukončení léčby.

Pokud lékař plánuje vysadit lék, je nutné postupně snižovat dávky na minimum (během 7-14 dnů, aby se snížila pravděpodobnost abstinenčních příznaků).

Pokud je nutné lék naléhavě vysadit (pokud je zjištěna leukopenie), je nutné posílit lékařský dohled nad pacientem, protože existuje možnost zhoršení psychotických symptomů a rozvoje abstinenčních příznaků (s nevolností, řídkou stolicí, zvracením a silnými bolestmi hlavy) v důsledku ukončení anticholinergního účinku léku.

Podávání léků po určité přestávce.

Pokud bylo užívání léku vynecháno o více než 2 dny, pokračuje se v dávce 12,5 mg 1–2krát denně. Druhý den, pokud se neobjeví přecitlivělost, lze dávku intenzivněji zvyšovat (dokud není dosaženo terapeutické dávky) než během počáteční terapie.

Pokud se během prvního léčebného cyklu u pacienta objeví závažná respirační a srdeční dysfunkce, při opětovném použití léku se dávka zvyšuje ještě pomaleji a s maximální opatrností.

Dávkovací režim léku v případech přechodu na něj z neuroleptik.

Užívání přípravku Leponex je povoleno po uplynutí alespoň 7 dnů od ukončení užívání neuroleptik. Pokud je nutné urgentní podání léku, musí od posledního užití neuroleptika uplynout alespoň 24 hodin. Dávkování se volí podle výše popsaných schémat.

Kombinace léku s jinými neuroleptiky je zakázána.

Použití u starších osob.

Pro tuto skupinu pacientů by počáteční denní dávka měla být maximálně 12,5 mg, užívaná jednou denně. Později se dávka velmi pomalu zvyšuje na terapeutickou úroveň - maximálně 25 mg denně.

Je třeba také vzít v úvahu, že léčivý účinek a bezpečnost přípravku Leponex při léčbě schizofrenie u starších osob nebyly dostatečně studovány.

Během testování byla zjištěna zvýšená závažnost negativních symptomů ve srovnání s mladšími pacienty (tachykardie, ortostatický kolaps atd.). U starších osob je navíc možná zvýšená frekvence vývoje anticholinergních příznaků užívání léků (zácpa, močová inkontinence atd.).

[ 16 ]

Používejte Leponexa během těhotenství

Během preklinických testů nebyly zaznamenány žádné patologické účinky léku na plod, ani reprodukční poruchy u žen. Vzhledem k malému počtu studií týkajících se bezpečnosti léku u těhotných žen je však povoleno jej předepisovat během stanoveného období pouze s přísnými indikacemi a lékařským posouzením možných následků.

Kromě toho byla během preklinických testů zjištěna schopnost léku vylučovat se do mateřského mléka, proto nelze kojení a užívání léku kombinovat.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• těžká intolerance na složky léku;
• prokázaná agranulocytóza nebo granulocytopenie idiosynkratického nebo toxického původu (s výjimkou indikovaných onemocnění, která se vyvinula v důsledku užívání chemoterapeutik);
• přítomnost dysfunkce kostní dřeně;
• prokázaná epilepsie, kterou nelze léčit;
• psychózy spojené se zneužíváním alkoholických nápojů nebo jiných toxických látek, jakož i kómatické stavy a otrava drogami;
• vaskulární kolaps nebo závažné zpomalení centrálního nervového systému v různých formách;
• přítomnost závažných nefro- nebo kardiologických poruch (například myokarditida);
• diagnostikovány intenzivní hepatopatologie různého původu, během nichž se pozoruje ztráta chuti k jídlu, nevolnost a žloutenka.

[ 12 ], [ 13 ]

Vedlejší efekty Leponexa

Mezi vedlejší účinky patří:

• poškození hematopoetických funkcí: významné zvýšení pravděpodobnosti vzniku granulocytopenie nebo agranulocytózy. Nejčastěji se objevují (asi v 85 % případů) během prvních 4 měsíců léčby. V důsledku agranulocytózy se může vyvinout sepse s následným úmrtím, proto je před použitím léku a během léčby nutné sledovat počet leukocytů spolu s leukocytárním vzorcem. Pokud se takové onemocnění vyvine, je třeba lék okamžitě vysadit. Může se vyvinout eozinofilie nebo leukocytóza (nejčastěji pozorované v prvních týdnech léčby). Může se objevit trombocytopenie;
• Poruchy CNS: silná ospalost nebo únava, závratě s vysokým sedativním účinkem, bolesti hlavy a změny v EKG údajích. Mohou se objevit myoklonické příznaky nebo generalizované záchvaty, jejichž závažnost závisí na dávce. Riziko těchto poruch se významně zvyšuje v případě prudkého a rychlého zvýšení dávky léku a v případě epilepsie u pacienta. Po objevení se těchto příznaků je nutné okamžitě snížit dávku přípravku Leponex a předepsat (v případě potřeby) antikonvulziva (s výjimkou karbamazepinu, protože potlačuje kostní dřeň). Možný je také zvýšená úzkost, delirium, poruchy vědomí, svalová slabost, nervové vzrušení, tremor, extrapyramidové poruchy (jsou projevovány slaběji než v případě konvenčních neuroleptik) a akatizie. V případě kombinace léků s lithiovými látkami se objevují poruchy CNS;
• problémy spojené s autonomním nervovým systémem: hyposekrece postihující slinné žlázy nebo hypersalivace, hyperhidróza, poruchy zraku a poruchy spojené s termoregulačním centrem;
• poruchy kardiovaskulárního systému: intenzivní ortostatický kolaps nebo tachykardie, které mohou vést ke ztrátě vědomí (zaznamenané v prvních týdnech léčby), zvýšený krevní tlak, závažný cévní kolaps, změny v EKG datech a tromboembolie. Kromě toho se může vyvinout myokarditida, perikarditida nebo palpitace srdce, které mohou vést k úmrtí. Je nutné pečlivě sledovat stav pacienta a pokud se objeví příznaky myokarditidy (s následnou diagnózou onemocnění), léčbu přerušit;
• respirační poruchy: útlum dýchacího centra (může dosáhnout úplného zastavení dýchacích procesů), které může být doprovázeno cévním kolapsem. Může být pozorována aspirace žaludečního obsahu (potrava uvnitř žaludku nebo žaludeční šťáva proniká do dýchacích cest), jejíž zvýšené riziko je zaznamenáno u lidí s dysfagií nebo při užívání velkých dávek léků;
• léze postihující trávení a gastrointestinální trakt: nevolnost, zácpa, střevní obstrukce a zvracení. Kromě toho se vyskytuje zánět jater, dočasné zvýšení aktivity intrahepatálních enzymů, aktivní fáze zánětu slinivky břišní, intrahepatální cholestáza (lék by měl být vysazen) a hypertrofie postihující příušní žlázy;
• poruchy spojené s urogenitálním systémem: retence moči nebo mimovolní rozvoj tohoto procesu, stejně jako priapismus. Může být pozorována aktivní fáze tubulointersticiální nefritidy;
• Mezi další příznaky patří přibývání na váze, epidermální vyrážky, benigní hypertermie (obvykle během prvních týdnů léčby) a těžká hyperglykémie vedoucí ke ketoacidóze.

Byla diagnostikována skutečnost nevysvětlitelných úmrtí u psychiatrických pacientů s intolerancí na terapii a také v souvislosti s užíváním léků nebo jiných antipsychotik.

[ 14 ], [ 15 ]

Předávkovat

Tento lék by měl být dávkován s maximální opatrností, protože v případě otravy dochází k úmrtí ve 12 případech ze 100. Důsledky intoxikace jsou individuální a nezávisí na velikosti porce.

Při jednorázovém užití v dávce vyšší než 2 g Leponex často způsobuje smrt v důsledku rozvoje aspiračního typu pneumonie nebo srdeční zástavy. Existují však i zprávy o uzdravení u lidí, kteří lék užívali v dávce vyšší než 10 g.

Kromě toho existují informace o vzniku život ohrožujícího kómatu (někdy s fatálním koncem) u lidí, kteří užili 0,4 g látky jednou (zvýšené riziko takového intenzivního účinku léku na tělo je pozorováno u dospělých, kteří jej užívají poprvé).

Podání 0,05-0,2 g léku v pediatrii vede k rozvoji silného sedativního účinku s rozvojem kómatu (ale k úmrtí nedochází).

V případě předávkování lékem se objevují následující příznaky: letargie, poruchy vědomí, silná ospalost, výskyt vizí, kóma, ztráta reflexů, zvýšené emoční vzrušení a extrapyramidové poruchy. Dále se pozoruje delirium, tachykardie, hyperreflexie, mydriáza, zraková onemocnění, hypersalivace, křeče, kolaps, poruchy srdečního rytmu, změny teploty, pokles krevního tlaku, dýchací potíže (až do jejich úplného zastavení) a aspirační pneumonie.

Pokud se takové příznaky objeví, měli byste dodržovat tyto pokyny:

• pokud od užití léku uplynulo méně než 6 hodin, je nutné provést výplach žaludku a pacientovi podat adsorbenty;
• Peritoneální dialýza nebo hemodialýza by se neměly provádět, protože neexistují žádné informace o účinnosti těchto postupů v případě otravy Leponexem;
• provádět vhodné symptomatické postupy za současného neustálého sledování funkce dýchacího a kardiovaskulárního systému, jakož i hodnot acidobazické rovnováhy (v případě nízkého krevního tlaku je použití adrenalinu zakázáno);
• Sledujte klinický stav pacienta po dobu nejméně 5 dnů, protože existuje možnost opožděného rozvoje příznaků intoxikace.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Interakce s jinými léky

Lékové interakce.

Podávání s léky, které způsobují závažnou dysfunkci kostní dřeně, může způsobit aditivní toxicitu pro funkci kostní dřeně, a proto by se tyto léky neměly kombinovat.

Léčivo zvyšuje terapeutický účinek inhibitorů MAO, benzodiazepinů, ethylalkoholu s antihistaminiky a systémových anestetik.

Podávání v kombinaci s psychotropními látkami (nebo užívání přípravku Leponex po užití psychotropních látek) je zakázáno nebo se provádí s maximální opatrností, protože taková kombinace může způsobit kolaps s pravděpodobností vzniku těžkého (nebo úplného) potlačení srdeční a respirační činnosti.

Podávání společně s antihypertenzivy a anticholinergními léky, stejně jako s látkami zpomalujícími aktivitu dýchacího systému, způsobuje vzájemnou potenciaci terapeutického účinku.

Při kombinaci s lithiovými látkami a léky, které ovlivňují centrální nervový systém, je zaznamenáno zvýšení rizika vzniku NMS.

Lék oslabuje hypotenzní účinek α-adrenomimetik a norepinefrinu.

Kombinace s adrenalinem vede k blokování vazokonstrikčního účinku této látky.

Užívání společně s kyselinou valproovou může způsobit intenzivní epileptické záchvaty (i u jedinců bez této diagnózy) a navíc akutní duševní poruchu, u které se pozorují závažné změny vědomí a vidění (delirium).

Interakce podle farmakokinetických charakteristik.

Látky, které indukují nebo inhibují působení izoenzymů hemoproteinu P450, mohou vést ke změnám v aktivitě procesů metabolismu léčiv.

Látky, které indukují aktivitu enzymů hemoproteinu P450, mohou snižovat plazmatické hladiny léku.

Prvky, které inhibují účinek enzymů hemoproteinu P450, vedou k hyperkoncentraci léčiva v krvi.

V případě prudkého poklesu hladiny nikotinu v těle pacienta (například v důsledku náhlého ukončení kouření) se vyvíjí hyperkoncentrace léku v séru, což vede ke zvýšení jeho negativního dopadu na organismus.

Při použití s erythromycinem, cimetidinem nebo fluvoxaminem jsou zaznamenány změny v metabolických procesech léčiva.

Použití společně s látkami, které inhibují aktivitu proteáz, a také s fungicidními látkami může zvýšit plazmatické hodnoty léčiva, a tím zvýšit jeho toxicitu.

Paroxetin, fluoxetin a kofein se sertralinem významně zvyšují hladiny Leponexu v krvi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Podmínky skladování

Leponex musí být skladován na suchém a tmavém místě při teplotě nepřesahující 30 °C.

[ 27 ]

Skladovatelnost

Leponex je povolen k užívání po dobu 3 let od data prodeje léčivého přípravku.

Žádost pro děti

Vhodné testy týkající se léčivých účinků a bezpečnosti v pediatrii nebyly provedeny.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogy

Analogy léku jsou Adagio, Nantarid, Zolafren a Azaleptin s Olanem, a kromě toho Azaleptol, Parnasan s Azapinem, Clozapin a Seroquel s Hedoninem. Na seznamu jsou také Zyprexa, Olanzapin, Quetiron s Egolanzou a Ketilept se Skizorilem.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]