Léky a játra

Interakci mezi léky a játry lze rozdělit do tří aspektů:

1. vliv onemocnění jater na metabolismus léků,
2. toxické účinky léků na játra a
3. metabolismus léků v játrech. Počet možných interakcí je obrovský.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Dopad onemocnění jater na metabolismus léků

Onemocnění jater může mít komplexní vliv na eliminaci, biotransformaci a farmakokinetiku léčiv. Tyto účinky zahrnují řadu patogenetických faktorů: střevní absorpci, vazbu na plazmatické bílkoviny, rychlost jaterní eliminace, intrahepatální průtok krve a portosystémový shunt, sekreci žluči, hepatoenterickou cirkulaci a renální clearance. Konečný účinek léku je nepředvídatelný a nekoreluje s povahou poškození jater, jeho závažností ani s výsledky laboratorních testů jater. Neexistují tedy žádná obecná pravidla pro změny dávkování léků u pacientů s onemocněním jater.

Klinický účinek se může lišit nezávisle na biologické dostupnosti léku, zejména u chronického onemocnění jater; například citlivost mozku na opiáty a sedativa je u pacientů s chronickým onemocněním jater často zvýšená; relativně nízké dávky těchto léků proto mohou u pacientů s cirhózou urychlit rozvoj encefalopatie. Mechanismus tohoto účinku může být způsoben změnami lékových receptorů v mozku.

Poškození jater vyvolané léky

Mechanismy, které jsou základem poškození jater vyvolaného léky, jsou složité a často špatně pochopené. Některé léky jsou přímo toxické, s častými toxickými účinky, s nástupem účinku během několika hodin po podání a s toxicitou závislou na dávce. Jiné léky způsobují problémy jen zřídka a pouze u citlivých jedinců; k poškození jater obvykle dochází během několika týdnů po podání, ale někdy se může zpozdit i o měsíce. Toto poškození je nezávislé na dávce. Takové reakce jsou zřídka alergické povahy; přesněji se považují za idiosynkratické. Rozdíl mezi přímou toxicitou a idiosynkrázií nemusí být vždy jasný; například některé léky, jejichž toxické účinky jsou zpočátku připisovány přecitlivělosti, mohou poškozovat buněčné membrány přímým toxickým působením mezilehlých metabolitů.

Ačkoli v současné době neexistuje klasifikační systém pro poškození jater vyvolané léky, lze rozlišit akutní reakce (hepatocelulární nekróza), cholestáza (se zánětem nebo bez něj) a smíšené reakce. Některé léky mohou způsobit chronické poškození, které ve vzácných případech vede k růstu nádoru.

Časté reakce na hepatotoxické léky

Příprava	Reakce
Paracetamol	Akutní přímá hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Alopurinol	Různé akutní reakce
Muchomůrka bílá (Amanita)	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Kyselina aminosalicylová	Různé akutní reakce
Amiodaron	Chronická toxicita
Antibiotika	Různé akutní reakce
Protinádorové léky	Smíšené akutní reakce
Deriváty arsenu	Chronická toxicita
Aspirin	Různé akutní reakce
C-17-alkylované steroidy	Akutní cholestáza, steroidního typu
Chlorpropamid	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Diklofenak	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita
Erytromycin estolát	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Halothan (anestetikum)	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita
Protinádorová léčiva pro jaterní systém k intraarteriálnímu podání	Chronická toxicita
Inhibitory HMGCoA reduktázy	Různé akutní reakce
Uhlovodíky	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Indomethacin	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita
Železo	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Isoniazid	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Methotrexát	Chronická toxicita
Methyldopa	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Methyltestosteron	Akutní cholestáza, steroidního typu
Inhibitory monoaminooxidázy	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Kyselina nikotinová	Chronická toxicita
Nitrofurantoin	Chronická toxicita
Fenothiaziny (např. chlorpromazin)	Akutní cholestáza, fenothiazinového typu; chronická toxicita
Fenylbutazon	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Fenytoin	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita
Fosfor	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Propylthiouracil	Akutní idiosynkratická hepatocelulární toxicita
Chinidin	Smíšené akutní reakce
Sulfonamidy	Smíšené akutní reakce
Tetracyklin, vysoké dávky intravenózně	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Tricyklická antidepresiva	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Valproát	Různé akutní reakce
Vitamín A	Chronická toxicita
Perorální antikoncepce	Akutní cholestáza, steroidního typu

Hepatocelulární nekróza

Podle mechanismu vývoje může být hepatocelulární nekróza spojena s přímým toxickým působením a idiosynkrázií, ačkoli toto rozlišení je poněkud umělé. Hlavním příznakem je zvýšení hladiny aminotransferáz, často na extrémně vysoké hodnoty. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatocelulární nekrózou se mohou rozvinout klinické projevy hepatitidy (např. žloutenka, malátnost). Těžká nekróza se může projevit jako fulminantní hepatitida (např. selhání jater, portosystémová encefalopatie).

Přímá toxicita. Většina léků s přímým hepatotoxickým účinkem způsobuje na dávce závislou nekrózu jater; často jsou postiženy i další orgány (např. ledviny).

Přímé hepatotoxicitě z předepsaných léků lze předejít nebo ji minimalizovat striktním dodržováním doporučených maximálních dávek a sledováním stavu pacienta. Otrava přímými hepatotoxiny (např. paracetamol, přípravky železa, deathcap) často vede ke gastroenteritidě během několika hodin. Poškození jater se však nemusí projevit dříve než po 1–4 dnech. Užívání kokainu občas způsobuje akutní hepatocelulární nekrózu, pravděpodobně v důsledku rozvoje hepatocelulární ischemie.

Idiosynkrázie. Léky mohou způsobit akutní hepatocelulární nekrózu, kterou je obtížné odlišit od virové hepatitidy i histologicky. Mechanismy jejího vzniku nejsou zcela jasné a pravděpodobně se u různých léků liší. Nejdůkladněji byly studovány isoniazid a halothan.

Mechanismus vzácné hepatitidy vyvolané halotanem není jasný, ale může zahrnovat tvorbu reaktivních meziproduktů, buněčnou hypoxii, peroxidaci lipidů a autoimunitní poškození. Mezi rizikové faktory patří obezita (možná v důsledku ukládání metabolitů halotanu v tukové tkáni) a opakované anestezie v relativně krátkých časových intervalech. Hepatitida se obvykle rozvíjí několik dní (až 2 týdny) po podání léku, projevuje se horečkou a často je závažná. Někdy se vyskytuje eozinofilie nebo kožní vyrážka. Úmrtnost dosahuje 20–40 %, pokud se rozvine závažná žloutenka, ale přeživší se obvykle zcela uzdraví. Methoxyfluran a enfluran, anestetika podobná halotanu, mohou způsobit stejný syndrom.

Cholestáza

Mnoho léků primárně způsobuje cholestatickou reakci. Patogeneze není plně objasněna, ale alespoň klinicky a histologicky se rozlišují dvě formy cholestázy - fenothiazinový a steroidní typ. Diagnostické vyšetření obvykle zahrnuje neinvazivní instrumentální vyšetření k vyloučení obstrukce žlučových cest. Další vyšetření (např. magnetická rezonance cholangiopankreatografie, ERCP, biopsie jater) je nutné pouze tehdy, pokud cholestáza přetrvává i přes vysazení léků.

Cholestáza fenothiazinového typu je periportální zánětlivá reakce. Imunologické mechanismy jsou podporovány změnami, jako je periodická eozinofilie nebo jiné projevy přecitlivělosti, ale je možné i toxické poškození jaterních vývodů. Tento typ cholestázy se vyskytuje přibližně u 1 % pacientů užívajících chlorpromazin a méně často u jiných fenothiazinů. Cholestáza je obvykle akutní a je doprovázena horečkou a vysokými hladinami aminotransferáz a alkalické fosfatázy. Diferenciální diagnostika cholestázy a extrahepatální obstrukce může být obtížná, a to i na základě biopsie jater. Vysazení léku obvykle vede k úplnému vyřešení procesu, i když ve vzácných případech je možná progrese chronické cholestázy s fibrózou. Cholestázu s podobnými klinickými projevy způsobují tricyklická antidepresiva, chlorpropamid, fenylbutazon, erythromycin-estolát a mnoho dalších; Možnost chronického poškození jater však nebyla plně prokázána.

Steroidní typ cholestázy je důsledkem zesílení fyziologického účinku pohlavních hormonů na tvorbu žluči, spíše než imunologické citlivosti nebo cytotoxických účinků na buněčné membrány. Může se jednat o poškození vyvodných kanálků, dysfunkci mikrofilament, změněnou fluiditu membrány a genetické faktory. Zánět jaterních buněk může být mírný nebo chybějící. Výskyt se v jednotlivých zemích liší, ale v průměru se pohybuje u 1–2 % žen užívajících perorální antikoncepci. Nástup cholestázy je postupný a asymptomatický. Hladiny alkalické fosfatázy jsou zvýšené, ale hladiny aminotransferáz obvykle nejsou příliš vysoké a biopsie jater ukazuje pouze centrální stázi žluči s malým postižením portální tkáně nebo jaterních buněk. Ve většině případů dochází po vysazení léků k úplnému zvrácení cholestázy, ale je možný i delší průběh.

Cholestáza v těhotenství úzce souvisí s cholestázou vyvolanou steroidy. U žen s cholestázou v těhotenství se může následně rozvinout cholestáza při užívání perorální antikoncepce a naopak.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Různé akutní reakce

Některé léky způsobují smíšené formy jaterní dysfunkce, granulomatózní reakce (např. chinidin, alopurinol, sulfonamidy) nebo různé typy poškození jater, které je obtížné klasifikovat. Inhibitory HMGCoA reduktázy (statiny) způsobují subklinické zvýšení aminotransferáz u 1 % až 2 % pacientů, ačkoli klinicky významné poškození jater je vzácné. Mnoho antineoplastických látek také způsobuje poškození jater; mechanismy poškození jater jsou rozmanité.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronická onemocnění jater

Některé léky mohou způsobit chronické onemocnění jater. Isoniazid, methyldopa a nitrofurantoin mohou způsobit chronickou hepatitidu. Při absenci fibrózy obvykle dochází k obratu. Onemocnění může začít akutně nebo nenápadně. Může progredovat do cirhózy. Vzácně byl u pacientů užívajících paracetamol dlouhodobě v nízkých dávkách, např. 3 g denně, hlášen histologický obraz podobný chronické hepatitidě se sklerózou, ačkoli se obvykle používají vyšší dávky. Osoby zneužívající alkohol jsou náchylnější k chronickému onemocnění jater, jehož možnost je třeba zvážit, pokud jsou náhodně zjištěny neobvykle vysoké hladiny aminotransferáz, zejména AST (zvýšené na více než 300 IU pouze v přítomnosti alkoholické hepatitidy). Amiodaron občas způsobuje chronické onemocnění jater s Malloryho tělísky a histologickými znaky připomínajícími alkoholické onemocnění jater; patogeneze je založena na fosfolipidóze buněčných membrán.

Při intraarteriální jaterní chemoterapii, zejména s floxuridinem, se může vyvinout syndrom podobný sklerotizující cholangitidě. U pacientů dlouhodobě léčených methotrexátem (obvykle na psoriázu nebo revmatoidní artritidu) se může zákeřně vyvinout progresivní jaterní fibróza, zejména při zneužívání alkoholu nebo každodenním užívání léků; jaterní testy jsou často bez náznaků a je nutná biopsie jater. Ačkoli je fibróza vyvolaná methotrexátem klinicky zřídka patrná, většina autorů doporučuje biopsii jater, když celková dávka léku dosáhne 1,5–2 g a někdy i po ukončení léčby primárního onemocnění. Necirhotická jaterní fibróza, která může vést k portální hypertenzi, může být důsledkem užívání léků obsahujících arsen, nadměrných dávek vitaminu A (např. více než 15 000 IU/den po dobu několika měsíců) nebo niacinu. V mnoha tropických a subtropických zemích se předpokládá, že chronické onemocnění jater a hepatocelulární karcinom jsou způsobeny konzumací potravin obsahujících aflatoxiny.

Kromě cholestázy mohou perorální antikoncepce občas způsobit i tvorbu benigních jaterních adenomů; velmi vzácně se vyskytuje hepatocelulární karcinom. Adenomy jsou obvykle subklinické, ale mohou být komplikovány náhlou intraperitoneální rupturou a krvácením, což vyžaduje urgentní laparotomii. Většina adenomů je asymptomatická a je diagnostikována náhodně při instrumentálním vyšetření. Vzhledem k tomu, že perorální antikoncepce způsobuje hyperkoagulaci, zvyšují riziko trombózy jaterních žil (Budd-Chiariho syndrom). Užívání těchto léků také zvyšuje riziko žlučových kamenů, protože se zvyšuje litogenita žluči.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnostika a léčba účinků léků na játra

Podezření na hepatotoxicitu vyvolanou léky lze mít, pokud má pacient neobvyklé klinické projevy onemocnění jater (např. smíšené nebo atypické projevy cholestázy a hepatitidy); pokud je přítomna hepatitida nebo cholestáza, i když byly vyloučeny základní příčiny; pokud je pacient léčen lékem, o kterém je známo, že je hepatotoxický, a to i bez příznaků nebo symptomů; nebo pokud biopsie jater odhalí histologické změny naznačující etiologii vyvolanou léky. Vývoj hemolytické žloutenky vyvolané léky může naznačovat hepatotoxicitu, ale v takových případech je přítomna hyperbilirubinémie v důsledku nepřímého bilirubinu a ostatní jaterní testy jsou normální.

Žádné diagnostické testy nemohou potvrdit, že poškození jater je způsobeno lékem. Diagnóza vyžaduje vyloučení jiných možných příčin (např. instrumentální vyšetření k vyloučení obstrukce žlučových cest v případě příznaků cholestázy; sérologická diagnostika v případě hepatitidy) a časový vztah mezi užitím léku a rozvojem hepatotoxicity. Nejdůležitějším potvrzením je opětovný výskyt klinických projevů hepatotoxicity po obnovení užívání léku, ale vzhledem k riziku závažného poškození jater se lék při podezření na hepatotoxicitu obvykle znovu nepodává. Někdy je nutná biopsie k vyloučení jiných léčitelných stavů. Pokud diagnóza po vyšetření zůstane nejasná, lze lék vysadit, což usnadní diagnózu a zajistí terapeutický účinek.

U některých léků, které jsou přímo hepatotoxické (např. paracetamol), lze měřit hladiny léků v krvi, aby se posoudila pravděpodobnost poškození jater. Pokud však nejsou testy provedeny včas, mohou být hladiny léků nízké. S jaterní toxicitou je spojována řada volně prodejných bylinných přípravků; u pacientů s nevysvětlitelným poškozením jater by měla být zjištěna anamnéza užívání těchto léků.

Léčba poškození jater vyvolaného léky spočívá především v vysazení léků a podpůrných opatřeních.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]