Léky a játra

Interakce mezi léky a játry se dělí na tři aspekty:

1. vliv onemocnění jater na metabolismus léků,
2. toxické účinky léků na játra a
3. metabolismus léků v játrech. Počet možných interakcí je obrovský.

[1], [2], [3], [4]

Účinek onemocnění jater na metabolismus léků

Onemocnění jater může komplexně ovlivňovat vylučování, biotransformaci a farmakokinetiku léčivých látek. Tyto účinky se podílejí různé patogenetické faktory: vstřebávání, vázajících se na plazmatické proteiny, eliminace koeficient jater a intrahepatální portosystémové toku posunovací krve, vylučování žluči, oběhu gepatoenteralnaya a renální clearance. Konečným výsledkem působení léku je nepředvídatelná a není v korelaci s povahou poškození jater a jeho vážnost nebo výsledků laboratorních testů jater. Proto neexistují žádná obecná pravidla upravující změnu dávkování léků u pacientů s onemocněním jater.

Klinický účinek se může změnit bez ohledu na biologickou dostupnost léčiva, zejména u chronického onemocnění jater; například citlivost mozku na opiáty a sedativa je často zvýšena u pacientů s chronickým onemocněním jater; takže dostatečně nízké dávky těchto léčiv mohou u pacientů s cirhózou urychlit vývoj encefalopatie. Mechanismus tohoto účinku může být způsoben změnami receptorů vůči lékům v mozku.

Poškození jater způsobené léky

V srdci poškození jater způsobeného drogami existují různé mechanismy, složité a často nedostatečné. Některé léky mají přímý toxický účinek, při aplikaci se toxické účinky vyskytují často, jejich účinek začíná během několika hodin po požití a závisí na dávce. Jiné léky zřídka vedou k poruchám a pouze u citlivých jedinců; zpravidla dochází k poškození jater během několika týdnů po podání léku, ale někdy může být zpožděno po několik měsíců. Tyto léze nezávisí na dávce. Takové reakce jsou zřídka alergické; přesněji odpovídají fenoménu idiosynkrasie. Rozdíl mezi přímou toxicitou a idiosynkrází nemusí být vždy jasný; například některé léky, jejichž toxický účinek nejprve souvisí se zvýšenou citlivostí, mohou poškodit buněčné membrány v důsledku přímých toxických účinků meziproduktů metabolitů.

Navzdory tomu, že v současné době nemají žádné systém klasifikace jaterní léze způsobené léky, lze rozlišit akutní reakce (hepatocelulární nekróza), cholestázu (s nebo bez zánětu) a smíšené reakce. Některé léky mohou způsobit chronické poškození, které ve vzácných případech vede k růstu nádorů.

Časté reakce hepatotoxických léků

Lék	Reakce
Paracetamol	Akutní přímá hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Allopurinol	Různé akutní reakce
Houbovitý bílý hřbet (Amanita)	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Kyselina aminosalicylová	Různé akutní reakce
Amiodaron	Chronická toxicita
Antibiotika	Různé akutní reakce
Antineoplastická činidla	Smíšené akutní reakce
Deriváty arsenu	Chronická toxicita
Aspirin	Různé akutní reakce
C-17-alkylované steroidy	Akutní cholestáza, steroidní typ
Chlorampropamid	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Diklofenak	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita
Erythromycin estolát	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Halotan (anestetikum)	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita
Jaterní protinádorové léky pro intraarteriální podání	Chronická toxicita
Inhibitory HMGCOoA reduktázy	Různé akutní reakce
Uhlovodíky	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Indometacin	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita
Železo	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Isoniazid	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Methotrexát	Chronická toxicita
Metildopa	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Methylestosteron	Akutní cholestáza, steroidní typ
Inhibitory monoaminooxidázy	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita; chronická toxicita
Kyselina nikotinová	Chronická toxicita
Nitrofurantoin	Chronická toxicita
Fenotiaziny (např. Chlorpromazin)	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ; chronická toxicita
Fenilbutazon	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Fenytoin	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita
Fosfor	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Propylthiouracil	Akutní idiosynkrativní hepatocelulární toxicita
Quinidin	Smíšené akutní reakce
sulfonamidy	Smíšené akutní reakce
Tetracyklin, vysoké dávky v / v	Akutní přímá hepatocelulární toxicita
Tricyklické antidepresiva	Akutní cholestáza, fenothiazinový typ
Valproat	Různé akutní reakce
Vitamin A	Chronická toxicita
Perorální antikoncepce	Akutní cholestáza, steroidní typ

Hepatocelulární nekróza

Podle mechanismu vývoje může být hepatocelulární nekróza spojena s přímým toxickým působením a idiosynkrází, ačkoli tento rozdíl je poněkud umělý. Hlavním rysem je zvýšení hladiny aminotransferáz, často na extrémně vysoké hodnoty. Pacienti s mírnou nebo středně závažnou hepatocelulární nekrózou mohou vyvinout klinické projevy hepatitidy (např. Žloutenka, malátnost). Závažná nekróza může nastat jako fulminantní hepatitida (např. Selhání jater, portosystémová encefalopatie).

Přímá toxicita. Většina léčiv, která mají přímý hepatotoxický účinek, způsobuje závislost na dávce od jater; jiné orgány (například ledviny) jsou často postiženy.

Případné hepatotoxické poškození při podávání předepsaných léčiv může být zabráněno nebo minimalizováno, pokud jsou přísně sledovány doporučení týkající se maximálních dávek léčiva a je monitorován stav pacienta. Otrava s přímými hepatotoxiny (např. Paracetamol, přípravky na bázi železa, bělivý hřbet) často vede k gastroenteritidě několik hodin. Poškození jater však může nastat až po 1-4 dnech. Použití kokainu někdy způsobuje akutní hepatocelulární nekrózu - pravděpodobně v důsledku vývoje hepatocelulární ischémie.

Idiosynkrasy. Léky mohou způsobit akutní hepatocelulární nekrózu, což je dokonce histologicky obtížné odlišit od virové hepatitidy. Mechanismy jeho vývoje nejsou zcela jasné a pravděpodobně se liší při různých přípravách. Nejvíce plně prozkoumány isoniazid a halothan.

Mechanismus vývoje vzácné hepatitidy vyvolané halothanem je nejasný, ale může zahrnovat tvorbu aktivních meziproduktů, buněčnou hypoxii, peroxidaci lipidů a autoimunitní poškození. Rizikové faktory zahrnují obezitu (možná kvůli ukládání halothanových metabolitů do tukové tkáně) a opakovanou anestezii v poměrně krátkých časových intervalech. Hepatitida se obvykle rozvíjí po několika dnech (až 2 týdny) po aplikaci drogy, projevující se horečkou; průběh hepatitidy je často závažný. Někdy na kůži vzniká eozinofilie nebo vyrážka. Úmrtnost dosahuje 20-40% v případě těžké žloutenky, ale přeživší pacienti se obvykle zcela zotavují. Methoxyfluran a enfluran - podobně jako halothanové anestetika - mohou způsobit stejný syndrom.

Cholestáza

Mnoho léků způsobuje převážně reakci cholestázy. Patogeneze není zcela pochopena, ale přinejmenším klinicky a histologicky se rozlišují dvě formy cholestázy: fenothiazin a steroidy. Diagnostická vyšetření zpravidla zahrnuje neinvazivní inštrukční studii, která vylučuje biliární obstrukci. Další výzkum (např. Cholangiopancreatografie s magnetickou rezonancí, ERCPH, jaterní biopsie) je nutný pouze při zachování cholestázy, a to i přesto, že léčivo bylo vysazeno.

Typ cholestázy fenotiazinového typu je periportální zánětlivá reakce. Imunologické mechanismy jsou potvrzeny takovými změnami, jako je periodická eozinofilie nebo jiné projevy přecitlivělosti, ale také možné toxické poškození jaterních kanálků. Tento typ cholestázy se vyskytuje u přibližně 1% pacientů užívajících chlorpromazin a méně zřídka při užívání jiných fenothiazinů. Cholestáza je zpravidla akutní a je doprovázena horečkou a vysokými hladinami aminotransferáz a alkalické fosfatázy. Diferenciální diagnóza cholestázy a extrahepatální obstrukce může být obtížné, dokonce i na základě biopsie jater. Zrušení léčiva obvykle vede k úplnému vyřešení tohoto procesu, i když ve vzácných případech je možná progrese chronické cholestázy s fibrózou. Podobně v klinických projevech cholestázy jsou tricyklické antidepresiva, chlorpropamid, fenylbutazon, erythromycin estolát a mnoho dalších; ale možnost chronického poškození jater není zcela stanovena.

Steroidní typ cholestázy je spíše důsledkem zvýšení fyziologického účinku pohlavních hormonů na tvorbu žlučníku než imunologická citlivost nebo cytotoxický účinek na buněčné membrány. Může být důležité poškození vylučovacích kanálů, dysfunkce mikrofilamentu, změny v tekutosti membrány a genetické faktory. Hepatocelulární zánět může být malý nebo neexistuje. Incidence se v jednotlivých zemích liší, v průměru o 1-2% u žen užívajících perorální antikoncepci. Charakteristické postupné asymptomatické začátek vývoje cholestázy. Úroveň alkalické fosfatázy se zvyšuje, ale hladiny aminotransferáz nejsou obvykle příliš vysoké a jaterní biopsie vykazuje pouze stagnaci žluči v centrálních zónách s malým portálem nebo hepatocelulární lézí. Ve většině případů po přerušení léčby nastane úplný reverzní vývoj cholestázy, ale může dojít k delšímu trvání.

Cholestáza během těhotenství úzce souvisí s cholestázou způsobenou steroidními léky. Ženy s cholestázou těhotenství mohou následně vyvinout cholestázu při užívání orální antikoncepce a naopak.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Různé akutní reakce

Některé léky způsobují smíšené formy dysfunkce jater, granulomatózní reakce (např. Chinidin, alopurinol, sulfonamidy) nebo různé poškození jater, které lze obtížně klasifikovat. Inhibitory HMGCoA reduktázy (statiny) způsobují subklinické zvýšení hladin aminotransferáz u 1-2% pacientů, i když klinicky závažné poškození jater je vzácné. Mnoho antineoplastických látek také způsobuje poškození jater; mechanismy poškození jater jsou různé.

[12], [13], [14], [15], [16],

Chronické onemocnění jater

Některé léky mohou způsobit chronické poškození jater. Isoniazid, methyldopa a nitrofurantoin mohou způsobit chronickou hepatitidu. Při absenci fibrózy dochází zpravidla ke zpětnému vývoji. Nemoc může začít akutně nebo nepostřehnutelně. Může dojít k rozvoji cirhózy jater. Ve vzácných případech dochází histologicky podobná chronické hepatitidy s roztroušenou sklerózou, pacientů užívajících dlouhodobě paracetamol v nízkých dávkách, jako je například 3 gramy za den, i když obvykle používají vyšší dávky. Lidé, kteří zneužívají alkohol, jsou náchylnější k chronické poškození jater, je možnost, která by měla mít na paměti, když náhodou odhalil neobvykle vysokou úroveň transamináz, zejména ACT (zvyšování zřídka překročí 300 ME pouze alkoholické hepatitidy). Amiodaron někdy způsobuje chronické poškození jater s Malloryho těly a histologické příznaky připomínající alkoholické onemocnění jater; patogeneze je založena na fosfolipidóze buněčných membrán.

Syndrom podobný sclerotizující cholangitidě se může vyvinout s intraarteriální jaterní chemoterapií, zvláště s floxuridinem. Pacienti užívající dlouhodobé MTX (obvykle v psoriázou nebo revmatoidní artritidy) může nepozorovaně vyvinout progresivní jaterní fibrózu, zejména se zneužíváním alkoholu nebo denní dávky léku; funkční jaterní testy jsou často neinformační a je nutná jaterní biopsie. Ačkoli fibróza indukovaná methotrexátem, klinicky vzácné, většina autorit doporučuje jaterní biopsie v případě, že celková dávka dosáhne 1,5-2 g, a někdy i po léčbě primárního onemocnění. Fibrózy jater bez cirhózy, která může vést k portální hypertenze, může být v důsledku použití přípravků obsahujících arsen, nadměrné dávky vitamínu A (např. Více než 15 000 IU / den v průběhu několika měsíců) nebo kyselinu nikotinovou. V mnoha tropických a subtropických zemích se předpokládá, že chronická onemocnění jater a hepatocelulární karcinom jsou výsledkem konzumace potravin obsahujících aflatoxiny.

Vedle výskytu cholestázy mohou také perorální kontraceptiva někdy způsobit tvorbu benigních adenomů jater; ve velmi vzácných případech dochází k hepatocelulárnímu karcinomu. Adenomy se vyskytují obvykle subklinicky, ale mohou být komplikovány náhlou intraperitoneální prasklinou a krvácením vyžadujícím nouzovou laparotomii. Většina adenomů je asymptomatická a náhodou je diagnostikována během instrumentálního vyšetření. Vzhledem k tomu, že perorální antikoncepce způsobují hyperkoagulaci, zvyšují riziko trombózy jaterní žíly (Badd-Chiariho syndrom). Použití těchto léčiv také zvyšuje riziko žlučových kamenů, protože se zvyšuje litogenita žluči.

[17], [18], [19], [20]

Diagnostika a léčba účinku léků na játra

Hepatotoxicita způsobená léky lze předpokládat, pokud má pacient neobvyklé klinické projevy onemocnění jater (například smíšené nebo atypické příznaky cholestázy a hepatitidy); s hepatitidou nebo cholestázou, pokud jsou vyloučeny hlavní příčiny; při léčbě lékem se známou hepatotoxicitou, a to i za nepřítomnosti příznaků nebo příznaků; nebo pokud se v jaterní biopsii objeví histologické změny, které indikují etiologii léku. Vývoj hemolytické žloutenky vyvolané léčivem může naznačovat hepatotoxicitu, avšak v takových případech je pozorována hyperbilirubinemie způsobená nepřímým bilirubinem s normálními výsledky jiných funkčních jaterních testů.

Žádné diagnostické testy nemohou potvrdit, že poškození jater je způsobeno lékem. Diagnóza vyžaduje vyloučení dalších možných příčin (např., Instrumentální vyšetření pro vyloučení biliární obstrukce příznaky cholestázy; sérologickou diagnózu pro detekci hepatitida) a časové souvislosti mezi podáním léčiva a rozvoj hepatotoxicity. Re-vzhled klinické projevy jaterní toxicity po znovuzahájení léku je nejdůležitější poděkování, ale vzhledem k riziku závažného poškození jater v případě podezření na drogy hepatotoxicity obvykle není re-přiřazen. Někdy je nutná biopsie k vyloučení dalších léčebných stavů. Pokud diagnóza po vyšetření zůstává nejasná, můžete drogu zrušit, což pomůže stanovit diagnózu a bude mít terapeutický účinek.

U některých léčiv, které mají přímou hepatotoxicitu (např. Paracetamol), může být stanovena koncentrace léčiva v krvi, aby se zjistila pravděpodobnost poškození jater. Pokud se však testy neprovedou okamžitě, koncentrace léčiva se může snížit. Množství přípravků rostlinného původu, které jsou bezkonkurenční, způsobuje toxické poškození jater; u pacientů s onemocněním jater nejasné etiologie by se měla shromáždit anamnéza týkající se užívání takových léků.

Léčba poškození jater na játrech je hlavně při stažení léku a opatření udržovací léčby.

[21], [22], [23], [24]