Léčba poruch sexuálního vývoje

Léčba vrozených patologií pohlavního vývoje se skládá z několika aspektů. Hlavním úkolem je stanovit občanské pohlaví pacienta, adekvátní jeho biologickým a funkčním údajům, s přihlédnutím k prognóze možnosti pohlavního života.

V případech nedostatečně vyvinutých genitálií odpovídajících určitému pohlaví, absence nebo chirurgického odstranění pohlavních žláz, jakož i poruch růstu je nutné provést hormonální korekci vývoje, vytvořit fenotyp blížící se normě a zajistit normální hladinu pohlavních hormonů.

Chirurgická změna pohlaví zahrnuje formování zevních genitálií v závislosti na zvoleném pohlaví (feminizační nebo maskulinizační rekonstrukce), jakož i rozhodnutí o osudu pohlavních žláz (jejich odstranění, odstranění z břišní dutiny nebo snížení varlat do šourku). Při volbě mužského pohlaví u pacientek s testikulární dysgenezí není z našeho pohledu odstranění rudimentární dělohy nutné, protože její přítomnost v budoucnu nezpůsobuje žádné komplikace. Některé pacientky se syndromem neúplné maskulinizace a testikulární feminizací vyžadují vytvoření umělé pochvy.

Volba pohlaví, stejně jako ve všech případech hermafroditismu, závisí na stupni maskulinizace zevních genitálií a androgenní produkci varlat. Vzhledem ke snížení citlivosti tkání na androgeny ne vždy přináší androgenní substituční terapie požadovaný účinek. Chirurgickou korekci v mužském směru usnadňuje skutečnost, že varlata jsou nejčastěji umístěna extraabdominálně, takže není nutná laparotomie. Biopsie obou varlat je nutná nejen z onkologických indikací, ale také k predikci jejich funkčních schopností.

Chirurgická korekce v ženském směru je komplikována funkční méněcenností vagíny: kromě feminizační plastické chirurgie zevních genitálií a odstranění varlat je ve většině případů nutné provést operaci k vytvoření umělé vagíny. Práce posledních let ukázaly opodstatněnost jednostupňových korekčních chirurgických opatření v dětství. Pomocí metody sigmoidní kolpopoézy prokázaly její účinnost nejen z hlediska funkčních schopností pro budoucí sexuální život, ale také obrovský deontologický význam kompletní včasné korekce.

Taktika týkající se varlat před pubertou je jednotná: pokud nejsou patrné žádné nádorové změny, provádí se ventrofixace. Během puberty mohou varlata vykazovat nežádoucí androgenní aktivitu, která způsobuje zhrubnutí hlasu, hirsutismus. Poté se odstraní zpod kůže na břiše, kde byla fixována.

Hormonální korekce při volbě ženského směru vývoje je substituční, ale liší se od korekce u vrozené patologie pohlavního vývoje se zachovanými deriváty Müllerových derivátů. Vzhledem k absenci dělohy je menstruační funkce nenahraditelná, takže není nutné cyklické podávání ženských pohlavních hormonů; podávají se neustále, denně po celou dobu odpovídající plodnému věku. Tím se dosahuje rozvoje ženských sekundárních pohlavních znaků a doplňuje se chirurgická rehabilitace.

Hormonální terapie pro pacientky

V případě ageneze nebo v případech, kdy je u testikulárních forem hermafroditismu zvoleno ženské pohlaví a varlata musí být odstraněna z onkologických indikací nebo aby se zabránilo nežádoucí androgenizaci, je nutná terapie ženskými pohlavními hormony. Tato léčba má substituční charakter (kompenzuje nedostatek endogenních estrogenů). Proto od puberty léčba pokračuje po celé období odpovídající reprodukčnímu věku. Cílem terapie ženskými pohlavními hormony je podpořit správné formování ženského fenotypu, vývoj ženských sekundárních pohlavních znaků a genitálií a zabránit projevům kastračního syndromu. U pacientek s absencí pohlavních žláz se od puberty prudce zvyšuje obsah gonadotropinů, což odráží stav přetížení hypotalamo-hypofyzárního systému. Důkazem adekvátnosti substituční terapie ženskými pohlavními hormony je snížení hladiny gonadotropinů v krvi na normální hodnoty.

U pacientek přijatých k pozorování v prepubertálním věku se doporučuje zahájit léčbu estrogeny nejdříve v období odpovídajícím fyziologické pubertě, s přihlédnutím k růstu dítěte a stupni zpoždění kostního věku od skutečného věku. V případě vysoké postavy a prudkého zpoždění kostního věku (které je častěji pozorováno u „čisté“ gonádové ageneze a eunuchoidní formy syndromu neúplné maskulinizace) by měla být estrogenová terapie zahájena již v 11–12 letech. To podporuje rychlejší zrání kostry a zabraňuje rozvoji subgigantismu a eunuchoidní tělesné proporce. V případě nízkého vzrůstu („turneroidní“ formy) a mírného zpoždění kostního věku od skutečného věku by měla být léčba nejlépe zahájena ve 14–16 letech, aby k uzavření „růstových zón“ došlo co nejpozději.

Vzhledem k dlouhodobé léčbě je vhodnější předepisovat perorální léky. Pouze v případech, kdy je jejich užívání z nějakého důvodu nežádoucí (špatná tolerance, nízká účinnost), je nutné uchýlit se k parenterálnímu podávání estrogenních léků s prodlouženým uvolňováním (estradiol-dipropionát, estradiol-benzoát atd.). Obvykle se během estrogenní terapie snaží napodobit postupné zvyšování jejich hladiny během puberty. Léčbu lze zahájit buď okamžitě podle cyklického (intermitentního) schématu, nebo zpočátku kontinuálně, dokud se neobjeví indukovaná menstruace. Preferujeme kontinuální typ zahájení estrogenní terapie, protože na tomto pozadí se obvykle objevuje menstruační krvácení, které podle našeho názoru odráží vlastní hypotalamické cykly pacientky. „Přizpůsobením“ se zjištěným cyklům lze další léčbu provádět podle cyklického schématu od 5. do 26. cyklu. Výskyt indukované menstruace je přirozeně možný pouze u pacientek se zachovanými Müllerovými deriváty, tj. se syndromem gonádové ageneze a testikulární dysgeneze. U ostatních pacientek není nutné na tento terapeutický režim přecházet.

Biohormonální léčba estrogeny a gestageny se provádí později, kdy se vývoj estrogen-dependentních cílových orgánů (mléčné žlázy, zevní a vnitřní genitálie) stane dostatečným a napodobí se přirozené dvoufázové cykly. Vzhledem k psychice pacientek, které jsou nuceny podstupovat léčbu po mnoho let, by měla být schémata co nejvíce zjednodušena. Nejlepšího účinku se dosahuje substituční terapií biohormonálními estrogen-gestagenními léky, široce používanými u zdravých žen k antikoncepci (infekundin, bisekurin, non-ovlon atd.). Obsah estrogenů v nich je dostatečný k vyvolání indukované menstruace a dalšího rozvoje sekundárních pohlavních znaků. Gestagenní složka zabraňuje patologickým projevům relativního hyperestrogenismu (hyperplastické procesy v endometriu a mléčných žlázách).

Dobrý účinek jsme pozorovali při kombinaci syntetických estrogenů s podáním 12,5% roztoku oxyprogesteron-kapronátu v dávce 1 ml intramuskulárně 17. den indukovaného cyklu. Přerušení substituční terapie ženskými pohlavními hormony u pacientek s agenezí gonád a po kastraci považujeme za kategoricky kontraindikované: vysazení hormonální terapie okamžitě vede ke zvýšení gonadotropní aktivity hypofýzy podle typu postkastračního syndromu a přispívá k rozvoji poruch endokrinní výměny a cév, které jsou pro ni charakteristické. Vysoká hladina gonadotropinů může stimulovat výskyt metastáz nádorů gonád. Zároveň substituční terapie estrogeny při agenezi gonád a kastraci, na rozdíl od použití těchto hormonů se zachovanými vaječníky (například jako antikoncepce nebo při klimakterických poruchách), nevede k riziku vzniku rakoviny endometria nebo prsu, protože dávky estrogenních léků nejsou kombinovány s endogenními estrogeny a neposkytují vysokou saturaci organismu těmito hormony.

V případě nedostatečného vývoje ochlupení na ohanbí je v některých případech opodstatněné další podávání androgenů, jako je methyltestosteron (5-10 mg sublingválně po dobu 3-4 měsíců od 5. do 26. cyklu, napodobeno estrogenními přípravky). Při zachované citlivosti na androgeny se v tomto období vyvíjí uspokojivý vývoj pohlavního ochlupení, i když vývoj mléčných žláz může být inhibován. Naše pozorování této skupiny trvají přibližně 30 let. Zahrnuje několik stovek pacientek s různými formami prepubertální absence vaječníků a v postkastračních stavech.

Získané výsledky dávají důvod hovořit o vysoké účinnosti principu substituční terapie námi zvolenými přípravky ženských pohlavních hormonů. Zpravidla se dosahuje úplné feminizace fenotypu: eliminují se vegetativní poruchy charakteristické pro kastrační syndrom; mizí komplex méněcennosti způsobený absencí pohlavního vývoje; pacient může založit rodinu.

Kontraindikace substituční terapie těmito léky u této skupiny pacientů jsou velmi omezené: individuální intolerance a těžké onemocnění jater.

Po odstranění gonád v důsledku gonocytomu, dysgerminomu, neexistují žádné kontraindikace pro pooperační substituční terapii ženskými pohlavními hormony. Naopak, tyto stavy jsou základem pro zesílenou léčbu, protože nádory gonád jsou hormonálně závislé a zvýšená gonadotropní aktivita po kastraci je nežádoucí.

Komplikace během hormonální substituční terapie se omezovaly na individuální intoleranci léku, vyžadující jeho nahrazení nebo přechod na parenterální podávání estrogenů. Byly pozorovány vzácné jevy relativní hyperestrogenizace (mastopatie, prodloužená menoragie). Přidání gestagenů tyto jevy zpravidla eliminovalo.

Hormonální terapie pacientů s mužským civilním pohlavím. Pokud si pacienti s různými formami hermafroditismu zvolí mužské pohlaví a vývoj mužských sekundárních pohlavních znaků je pomalý nebo nedostatečný, dochází k zpoždění „kostního věku“ od skutečného věku, existuje riziko vzniku eunuchoidismu a poruch, jako je kastrační syndrom, existují stížnosti na sexuální slabost, pak je nutné uchýlit se k léčbě androgenními léky.

Na rozdíl od pacientek s gonádovou dysgenezí s ženským fenotypem, které vyžadují neustálou estrogenní substituční terapii kvůli absenci pohlavních žláz, se mužské pohlaví obvykle volí v případech, kdy existuje důvod předpokládat androgenní aktivitu vlastních pohlavních žláz. Terapie u těchto pacientek není pouze substituční. Někdy je nutné stimulovat funkci vlastních pohlavních žláz gonadotropiny. Je třeba mít na paměti, že nadměrně aktivní androgenní terapie může způsobit nežádoucí potlačení endogenní gonadotropní aktivity a v důsledku toho snížení funkce již defektních varlat. Proto je lepší omezit se na minimální dávky androgenů pro daného pacienta a podávat je v přerušovaných cyklech. V některých případech je opodstatněná střídavá léčba androgeny a přípravky gonadotropinů. Podle literatury a našich pozorování choriový gonadotropin nejen stimuluje Leydigovy buňky, ale také zvyšuje citlivost cílových tkání na působení androgenů. Vysoké dávky gonadotropinů však mohou přispívat k rozvoji hyalinózy semenných kanálků.

Přibližné schémata hormonální terapie.

• Kontinuální substituční terapie (pro ženský fenotyp):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 tableta) denně po dobu 3-6-12 měsíců;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tableta) denně kontinuálně;
  • c) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) denně neustále, 12,5% roztok oxyprogesteron-kapronátu 1 ml intramuskulárně každých 10 dní po dobu 3-6 měsíců (pokud se mastopatie vyskytne u pacientek bez derivátů Müllerových struktur).
• Cyklická substituční terapie (pro ženský fenotyp):
  • a) microfollin-forte 0,05 mg (1 tableta) denně od 1. do 20. dne každého měsíce nebo od 5. do 26. dne cyklu;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tableta) denně od 1. do 15. dne každého měsíce nebo od 5. do 20. dne cyklu, pregnin 0,01 g (1 tableta) 3krát denně sublingválně od 16. do 21. dne nebo od 21. do 26. dne cyklu;
  • c) infekundin (bisekurin, non-ovlon atd.), 1 tableta denně od 1. do 21. dne každého měsíce nebo od 5. do 26. dne cyklu;
  • d) infekundin (bisekurin, non-ovlon), 1 tableta denně od 1. do 21. dne každého měsíce nebo od 5. do 26. dne cyklu, 12,5% roztok oxyprogesteron-kapronátu, 1 ml intramuskulárně 16. den podávání infekundinu;
  • d) methyltestosteron 0,005 g 1-2krát denně od 1. do 21. nebo od 5. do 26. dne cyklu po dobu 3-4 měsíců pod jazyk (pro rozvoj sekundárního růstu vlasů).
• Androgenizace (u mužského fenotypu):
  • a) methyltestosteron 0,005-0,01 g 2-3krát denně sublingválně po dobu 1 měsíce. Přestávky mezi kúrami - 2-4 týdny;
  • b) lidský choriový gonadotropin (choriogonin) 500-1500 IU intramuskulárně 2-3krát týdně, po dobu 10-20 injekcí, 2-3 kúry ročně;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml intramuskulárně jednou měsíčně, trvale (při těžké testikulární insuficienci jako substituční terapie);
  • d) 10% roztok testenátu, 1 ml intramuskulárně jednou za 10–15 dní nepřetržitě (substituční terapie).

Lékařské vyšetření pacientů s vrozenou patologií pohlavního vývoje je nezbytnou podmínkou léčby. V prepubertálním věku nesmí být frekvence návštěv lékaře vyšší než jednou ročně. Lékařské pozorování má zvláštní význam v prepubertálním a pubertálním věku, kdy vyvstává otázka hormonální korekce fyzického a pohlavního vývoje. Od 7.–8. roku věku je nutná každoroční rentgenová snímka rukou a zápěstí k posouzení dynamiky zrání skeletu. Pokud kostní věk výrazně zaostává za skutečným věkem, měla by být hormonální terapie zahájena dříve. Dynamika kostního věku má zvláštní význam u pacientů s růstovou retardací, kteří užívají anabolické nebo sexuální léky: při rychlém zrání skeletu je nutné snížit dávkování nebo léčbu přerušit. Na pozadí užívání pohlavních hormonů v pubertě by pacienti měli být vyšetřováni alespoň 3–4krát ročně, v postpubertálním a dospělém věku 2–3krát ročně.

Psychologické a sexuologické pozorování hraje důležitou roli v dispenzárním sledování. Tito pacienti mají potíže se změnou lékaře a komunikací s jinými specialisty. Obzvláště důležitý je pro ně důvěrný kontakt s jejich stálým ošetřujícím lékařem. Je třeba zdůraznit, že je nutné přísně zachovávat lékařské tajemství diagnózy: její nedobrovolné zveřejnění může vést k závažným excesům ze strany pacientů, včetně sebevražedných činů.

Ambulantní sledování by měl provádět endokrinolog za účasti gynekologa, urologa a neuropsychiatra.

Prognóza pro život je příznivá, z hlediska sociální adaptace je určena správností volby pohlaví (v intersexuálních podmínkách), adekvátností substituční a/nebo stimulační hormonální terapie, která zajišťuje vývoj fenotypu odpovídajícího zvolenému pohlaví, možností adaptace ve společnosti, normálního sexuálního života a založení rodiny. Prognóza stimulace plodnosti je u naprosté většiny pacientek nepříznivá. Pacientky, které si zachovají plodnost, tvoří vzácnou výjimku.

Pracovní kapacita pacientů s vrozenou patologií pohlavního vývoje je nepochybně omezena v důsledku absolutní nebo relativní nedostatečnosti anabolického účinku pohlavních hormonů. Při systematické adekvátní léčbě se zlepšuje. Významnější omezení se někdy pozorují u chromozomálních onemocnění, Šereshevského-Turnerova a Klinefelterova syndromu, „turneroidní“ formy syndromu testikulární dysgeneze. Někteří z těchto pacientů mají vady nejen v somatickém, ale i v duševním vývoji, což vyžaduje výběr specializace odpovídající jejich schopnostem. Disciplína, píle a svědomitost, charakteristické pro většinu těchto pacientů, však zpravidla zajišťují jejich pracovní adaptaci. Pouze jednotliví pacienti, vzhledem ke zvláštnostem svého duševního stavu, potřebují převod na invalidní lůžko.