Léčba osteoartrózy: chondroprotektiva

Glukosamin sulfát

Glukosamin sulfát (sulfátovaný derivát přírodního aminomonosacharidu glukosaminu) byl jako přirozená složka kloubní chrupavky poprvé použit jako prostředek stimulující reparační procesy u pacientů s osteoartrózou před více než 20 lety. Glukosamin sulfát má dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání a farmakokinetický profil příznivý pro osteoartrózu, včetně afinity ke kloubní chrupavce. Za podmínek in vivo je glukosamin syntetizován chondrocyty z glukózy za přítomnosti glutaminu. Glukosamin je poté chondrocyty využíván k syntéze glykosaminoglykanů a proteoglykanů.

Glukosamin hraje důležitou roli v biochemických procesech probíhajících v kloubní chrupavce, protože tvoří polysacharidové řetězce hlavních glykosaminoglykanů synoviální tekutiny a chrupavčité matrix.

Farmakodynamické účinky glukosamin sulfátu

Akce	Výzkumná data
Anabolický	Glukosamin je nezbytným substrátem pro syntézu glykosaminoglykanů a proteoglykanů (Vidal a Plana RR a kol. 1978) Stimuluje syntézu proteoglykanů kulturou lidských chondrocytů (Bassleer C. et al., 1998) zvyšuje expresi proteoglykanových genů v lidských chondrocytech (Piperno M. et al., 2000)
Antikatabolické	Inhibuje působení katabolických enzymů, jako je stromelysin, kolagenáza, fosfolipáza A2 a agrekináza (Jimenez SA a kol., 1997; Sandy JD a kol., 1998; Dodge GR a kol., 1999; Piperno M. a kol., 2000) Podporuje adhezi chondrocytů k fibronektinu (Piperno M. et al., 1998)
Protizánětlivé	Inhibuje tvorbu superoxidových radikálů (Setnikar I. a kol., 1991) Inhibuje aktivitu lysozomálních enzymů (Setnikar I. a kol., 1991) Inhibuje indukovanou syntézu MO (Shikman AR et al., 1999) Snižuje hladiny IL-1R v synoviální tekutině (Pelletier JP et al., 1999) Neinhibuje syntézu prostaglandinů (Setnikar I. a kol., 1991)

V kontrolované studii W. Noack a kol. (1994) zjistili, že účinnost čtyřtýdenní léčby glukosamin sulfátem v dávce 1500 mg/den (n=126) významně převyšovala účinnost placeba (n=126). Účinek léčby se projevil po 2 týdnech terapie a následně, po dobu 2 týdnů, příznaky osteoartrózy nadále slábly. Počet nežádoucích účinků v hlavní skupině se statisticky nelišil od počtu nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

H. Muller-Fasbender a kol. (1994) v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zjistili, že účinnost čtyřtýdenní terapie glukosamin sulfátem v dávce 1500 mg/den (n=100) byla ekvivalentní účinnosti ibuprofenu v dávce 1200 mg/den (n=99) u pacientů s osteoartrózou kolene. Glukosamin sulfát byl v rychlosti nástupu účinku (2 týdny po zahájení terapie) horší než ibuprofen, ale v bezpečnosti byl významně lepší (6 % nežádoucích účinků ve skupině s glukosamin sulfátem a 35 % ve skupině s ibuprofenem; p

Šestitýdenní léčba pacientů s osteoartrózou kolenních kloubů intramuskulárním podáváním léku (n ^{= 5} = 79, 400 mg 2krát týdně) se také ukázala jako účinnější než placebo (n = 76), jak vyplývá z randomizované dvojitě zaslepené studie.

Cílem studie GX Qui a kol. (1998) bylo porovnat účinky glukosamin sulfátu a ibuprofenu na symptomy osteoartrózy kolene. Po dobu 4 týdnů dostávalo 88 pacientů glukosamin sulfát v dávce 1500 mg/den a 90 pacientů ibuprofen v dávce 1200 mg/den, po čemž následovalo 2týdenní pozorovací období po ukončení léčebné kúry. Autoři zjistili, že účinnost glukosamin sulfátu byla ekvivalentní účinnosti ibuprofenu a účinek přetrvával 2 týdny po ukončení léčby glukosamin sulfátem.

JY Reginster a kol. (2001) studovali vliv glukosamin sulfátu v dávce 1500 mg/den (n=106) na progresi strukturálních změn kloubů a symptomů osteoartrózy u pacientů s gonartrózou ve srovnání s placebem (n=106) po třech letech léčby. Ve skupině s placebem byla pozorována progrese zúžení kloubní štěrbiny průměrnou rychlostí 0,1 mm za rok, zatímco u pacientů léčených glukosamin sulfátem nebyla progrese zúžení kloubní štěrbiny zaznamenána. Na konci 3 let léčby byla tedy průměrná a minimální výška kloubní štěrbiny u pacientů užívajících glukosamin sulfát významně vyšší než ve skupině s placebem (p=0,043 a p=0,003).

V krátkodobých kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky během léčby glukosamin sulfátem pozorovány v průměru u 15 % případů; nežádoucí účinky byly zaznamenány ve skupinách s placebem s přibližně stejnou frekvencí. Nežádoucí účinky terapie glukosamin sulfátem byly obvykle přechodné, mírné a projevovaly se jako pocit nepříjemného pocitu a bolesti v žaludku, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost, reakce přecitlivělosti (svědivá kožní vyrážka, erytém) byly vzácné a velmi vzácné - bolest hlavy, poruchy zraku, vypadávání vlasů.

Chondroitin sulfát

Chondroitin sulfát je glykosaminoglykan lokalizovaný v extracelulární matrici kloubní chrupavky. Farmakokinetické studie ukázaly, že při perorálním podání se dobře vstřebává a nachází se ve vysokých koncentracích v synoviální tekutině. Studie in vitro ukázaly, že chondroitin sulfát má protizánětlivou aktivitu, zejména na buněčnou složku zánětu, stimuluje syntézu kyseliny hyaluronové a proteoglykanů a inhibuje působení proteolytických enzymů.

V. Mazieres a kol. (1996) v randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii zkoumali účinnost a snášenlivost chondroitin sulfátu u 120 pacientů s osteoartrózou kolenních a kyčelních kloubů. Pacienti užívali chondroitin sulfát nebo placebo po dobu 3 měsíců, 4 kapsle denně, následované 2měsíční pozorovací fází, během níž byly hodnoceny vzdálené výsledky. Primárním kritériem účinnosti byla potřeba NSAID, vyjádřená v ekvivalentu diklofenaku (mg). Po dokončení 3měsíční léčby pacienti užívající chondroitin sulfát potřebovali významně méně NSAID než pacienti užívající placebo a během sledovaného období průměrná denní dávka NSAID dále klesala. Analýza sekundárních kritérií účinnosti (VAS, Lequesneův index, celkové hodnocení účinnosti lékařem a pacienty) také prokázala statisticky významnou výhodu studovaného léku oproti placebu. Tolerance chondroitin sulfátu byla srovnatelná s placebem - nežádoucí účinky byly zaznamenány u 7 pacientů kontrolní skupiny (gastralgie, zácpa, průjem, otok očních víček) a u 10 pacientů kontrolní skupiny (gastralgie, nevolnost, průjem, ospalost, suchost ústní sliznice).

Jiná multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávala účinnost a snášenlivost dvou dávkovacích režimů chondroitin sulfátu (1200 mg/den jednorázově nebo ve 3 dávkách) u pacientů s osteoartrózou kolene (stadium I-III dle Kellgrena a Lawrence). Pacienti užívající chondroitin sulfát vykazovali významný pokles Lequesneho indexu a VAS (p0,05). Snášenlivost chondroitin sulfátu byla uspokojivá a srovnatelná s tolerancí placeba (nežádoucí účinky byly pozorovány u 16 z 83 pacientů léčených chondroitin sulfátem a u 12 ze 44 pacientů užívajících placebo).

V publikaci L. Bucsiho a G. Poora (1998) byly shrnuty výsledky 6měsíční randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie účinnosti a snášenlivosti chondroitin sulfátu v dávce 800 mg/den u 80 pacientů s osteoartrózou kolenních kloubů (stadia I-III dle Kellgrena a Lawrence), provedené ve dvou centrech. Podle údajů VAS byl ve skupině s chondroitin sulfátem pozorován pomalý pokles závažnosti bolesti v průběhu celé studie (o 23 % po 1 měsíci, o 36 % po 3 měsících, o 43 % na konci léčby), zatímco na pozadí placeba byl zaznamenán nevýznamný pokles ukazatele (o 12 % po 1 měsíci, o 7 % po 3 měsících a o 3 % na konci studie). Podobná dynamika byla pozorována u Lequesneho indexu. Snášenlivost chondroitin sulfátu a placeba byla stejná.

D. Uebelhart a kol. (1998) v pilotní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zkoumali vliv chondroitin sulfátu (800 mg/den po dobu 1 roku) na progresi osteoartrózy kolenních kloubů u 42 pacientů. Digitální automatická analýza rentgenových snímků kolenních kloubů provedená před a po léčbě ukázala, že u pacientů léčených chondroitin sulfátem byla pozorována stabilizace výšky kloubní štěrbiny v mediální oblasti TFO kolenního kloubu, zatímco ve skupině s placebem došlo k významnému zúžení kloubní štěrbiny.

Na Ukrajině je registrován lék z této skupiny, Structum (Pierre Fabre Medicament, Francie). Obsahuje chondroitin sulfát získaný z chrupavčité tkáně ptáků (dva izomery, chondroitin-4 a 6-sulfát). Četné studie prokázaly, že Structum potlačuje katabolické procesy v chrupavce: inhibuje syntézu matrixových metaloproteináz kolagenázy a agrekenázy, inhibuje apoptózu chondrocytů, potlačuje syntézu protilátek proti kolagenu a aktivuje anabolické procesy: zvyšuje syntézu proteoglykanů a kolagenu in vitro, stimuluje syntézu kyseliny hyaluronové. Všechny tyto údaje naznačují potenciální „chondromodifikační“ účinek chondroitin sulfátu.

Structum obnovuje mechanickou integritu a elasticitu chrupavčité matrix a působí jako druh lubrikantu pro kloubní povrchy. Klinicky se to projevuje významným zlepšením pohyblivosti kloubů, účinným snížením závažnosti bolesti a snížením potřeby užívání NSAID.

Denní dávka je 1 g (1 kapsle 2krát denně). Doporučená počáteční kúra k dosažení stabilního terapeutického účinku by měla být 6 měsíců, doba trvání doznívání je 3 až 5 měsíců.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Přípravky s kyselinou hyaluronovou a hyaluronátem sodným

Přípravky s kyselinou hyaluronovou a hyaluronátem sodným jsou pomalu působící antiartrótické látky, které obsahují kyselinu hyaluronovou nebo její sodnou sůl - polysacharid, přirozenou složku kloubní chrupavky. Kyselina hyaluronová je přirozený faktor, který se podílí na trofismu kloubní chrupavky.

Kyselina hyaluronová a její sodná sůl byly předmětem mnoha studií u pacientů s osteoartrózou, kde jako referenční lék sloužily NSAID nebo GCS pro intraartikulární podání.

Při srovnání intraartikulárních injekcí kyseliny hyaluronové a methylprednisolonu u pacientů s osteoartrózou byla zjištěna stejně vysoká účinnost v kontrole symptomů osteoartrózy. Po léčbě kyselinou hyaluronovou byla zaznamenána delší remise symptomů osteoartrózy než po použití kortikosteroidů (GCS). G. Leardini a kol. (1987) doporučili kyselinu hyaluronovou jako alternativu ke GCS pro intraartikulární injekce.

V současné době panuje nejednoznačný postoj k přípravkům s kyselinou hyaluronovou. Existují údaje naznačující, že účinek jejích intraartikulárních injekcí se skládá ze součtu účinků placeba a artrocentézy, která se vždy provádí před injekcí. Navíc JR Kirwan, E. Rankin (1997) a GN Smith a kol. (1998) objevili škodlivý účinek kyseliny hyaluronové na stav kloubní chrupavky u zvířat.

Podle K. D. Brandta (2002) jsou protichůdné výsledky klinických studií kyseliny hyaluronové do jisté míry závislé na nepřesném zavedení léku do kloubní dutiny. Podle A. Johnse a kol. (1997) byl depotní methylprednisolon pouze v 66 % případů zaveden přesně do dutiny kolenního kloubu, zatímco účinnost léčby korelovala s přesností jeho zavedení do kloubní dutiny. Přesnost zavedení léku do kloubní dutiny se zvyšuje s předchozí aspirací tekutiny. Kromě toho mohou být protichůdné výsledky klinických studií použití přípravků kyseliny hyaluronové způsobeny skutečností, že k jejich výrobě se používají polysacharidy různých molekulových hmotností a různého původu.

Použití intraartikulárních injekcí kyseliny hyaluronové se doporučuje pacientům, u kterých jsou jiné typy léčby neúčinné nebo způsobují nežádoucí účinky, které vyžadují ukončení léčby.

Diacerein

Diacerein je derivát antrachinonu schopný inhibovat produkci IL-1, IL-6, TNF-a a LIF in vitro, čímž snižuje počet receptorů aktivátoru plazminogenu na synovocytech a chondrocytech, čímž inhibuje přeměnu plazminogenu na plazmin a snižuje tvorbu oxidu dusnatého. Díky těmto účinkům diacerein snižuje produkci metaloproteináz (kolagenázy) a stromelysinu a inhibuje uvolňování lysozomálních enzymů, jako je beta-glukuronidáza, elastáza a myeloperoxidáza. Současně léčivo stimuluje syntézu proteoglykanů, glykosaminoglykanů a kyseliny hyaluronové. V experimentálním modelování osteoartrózy u zvířat in vivo diacerein účinně snižuje zánět a poškození kloubní chrupavky, aniž by ovlivnil syntézu PG.

Diacerein je považován za symptomatický pomalu působící lék k léčbě osteoartrózy (SYSADOA), protože analgetický účinek se dostaví po 2–4 týdnech léčby, dosahuje maxima po 4–6 týdnech a přetrvává několik měsíců po ukončení terapie. V prvních 2–3 týdnech léčby lze v případě potřeby terapii diacereinem kombinovat s NSAID nebo tzv. jednoduchými analgetiky. Na pozadí léčby diacereinem se vyskytují následující nežádoucí účinky:

• řídká stolice (v 7 % případů) během prvních několika dnů léčby, ve většině případů spontánně vymizející,
• průjem, bolest v epigastrické oblasti (ve 3-5 % případů),
• nevolnost, zvracení (v

V prospektivní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u pacientů s osteoartrózou kyčelních kloubů nebyl diacerein v dávce 100 mg/den horší v účinnosti než tenoxicam (80 mg/den) a byl významně účinnější než placebo. Současně byla kombinace diacereinu a tenoxicamu významně účinnější než monoterapie diacereinem nebo tenoxicamem. Nástup analgetického účinku diacereinu byl zaznamenán do konce prvního týdne léčby, zatímco účinnost tenoxicamu byla registrována již v prvních dnech léčby. U pacientů léčených diacereinem byl mírný průjem zaznamenán u 37 % případů.

Podle R. Marcolonga a kol. (1988) měl diacerein symptomatický účinek ekvivalentní účinku naproxenu, dosažený účinek přetrvával 2 měsíce po ukončení terapie diacereinem, zatímco ve skupině pacientů užívajících naproxen nebyl takový jev pozorován.

M. Lesquesne a kol. (1998) zjistili, že potřeba NSAID u pacientů s osteoartrózou kolenních a kyčelních kloubů během léčby diacereinem byla statisticky významně menší než během léčby placebem.

G. Bianchi-Porro a kol. (1991) pozorovali poškození žaludeční a/nebo dvanáctníkové sliznice u 50 % pacientů léčených naproxenem (750 mg/den) a u 10 % pacientů užívajících diacerein (100 mg/den). Léčivo není na Ukrajině registrováno.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Nezmýdelnitelné látky z avokáda a sóji

Nezmýdelnitelné sloučeniny avokáda a sóji se extrahují z plodů avokáda a sóji v poměru 1:2. Podle studií in vitro jsou schopny inhibovat IL-1 a stimulovat syntézu kolagenu lidskou kulturou chondrocytů, inhibovat IL-1-indukovanou produkci stromelysinu, IL-6, IL-8, PGE2 _a kolagenázy. Klinická účinnost nezmýdelnitelných sloučenin avokáda a sóji u pacientů s osteoartrózou kolenních a kyčelních kloubů byla prokázána ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných studiích. Po 6 měsících léčby byla u pacientů pozorována statisticky významná pozitivní dynamika s VAS, Lekenovým indexem a snížením potřeby NSAID. Tyto léky nejsou v současné době na Ukrajině registrovány.

Další léčba osteoartrózy

BV Christensen a kol. (1992) v kontrolované studii zjistili významné snížení bolesti a snížení denní dávky analgetik na pozadí akupunktury u pacientů s osteoartrózou, kteří se připravovali na artroplastiku (7 ze 42 pacientů operaci odmítlo). V řadě zemí se při léčbě osteoartrózy používají homeopatické a naturopatické léky. V posledních letech se na ukrajinském farmaceutickém trhu objevily tzv. komplexní biologické přípravky obsahující extrakty z hyalinní chrupavky, meziobratlových plotének, pupeční šňůry, embryí, prasečí placenty, rostlinných extraktů, vitamínů, mikroelementů, z nichž výroba některých je založena na principech homeopatie (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

Alflutop

Alflutop je sterilní extrakt z mořských organismů a skládá se z aminokyselin, peptidů, glycidů a mikroelementů - iontů sodíku, draslíku, hořčíku, železa, mědi a zinku. Podle experimentálních údajů má lék jedinečnou schopnost současně stimulovat syntézu kyseliny hyaluronové a blokovat aktivitu hyaluronidázy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]