Lamotrigin

Lamotrin je antikonvulzivum a obsahuje látku lamotrigin.

[ 1 ]

Indikace Lamotrina

Mezi indikacemi:

• léčba epilepsie. U dětí od 12 let a dospělých: v kombinaci nebo v monoterapii generalizovaných nebo parciálních forem epileptických záchvatů (i tonicko-klonického typu) a zároveň s těmito záchvaty, které se vyvinou na pozadí Lennox-Gastautova syndromu. U dětí ve věku 2-12 let s výše uvedenými poruchami – jako doplňkový lék;
• monoterapie typických forem mírné epilepsie;
• Léčba bipolární poruchy u dospělých. Prevence rozvoje stadií emočních poruch u osob s bipolární poruchou – zejména prevence projevů deprese.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Formulář vydání

K dispozici v tabletách o síle 25, 50 nebo 100 mg. Jeden blistr obsahuje 10 tablet. Balení obsahuje 1, 3 nebo 6 blistrů.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Lamotrigin je derivát fenyltriazinu. Je to antikonvulzivum, které působí na tělo blokováním napěťově závislých sodíkových kanálů uvnitř presynaptických neuronálních stěn a také potlačováním nadměrného množství uvolněných neurotransmiterů s excitační aktivitou. Jedná se především o glutamát, aminokyselinu, která je jedním z hlavních původců epileptických záchvatů.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika

Po perorálním podání se lék kompletně a poměrně rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Vrcholová plazmatická koncentrace látky je pozorována po 2,5 hodinách. Při užívání léku s jídlem se doba dosažení maximální hodnoty prodlužuje, ale jídlo neovlivňuje stupeň absorpce.

Syntéza s plazmatickými bílkovinami dosahuje 55 %. Aktivní složka prochází intenzivním metabolismem a hlavním produktem jejího rozpadu je N-glukuronid. Poločas rozpadu látky u dospělého je 29 hodin a u dětí je toto období kratší.

Produkty rozpadu se vylučují převážně ledvinami (v nezměněné podobě – méně než 10 %) a další 2 % látky se vylučují stolicí.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dávkování a aplikace

Schéma podávání pro léčbu epilepsie u dětí od 12 let a také u dospělých.

Monoterapie:

• 1-2 týdny – 25 mg léku jednou denně;
• 3-4 týdny – 50 mg léku jednou denně;
• udržovací dávky – 100–200 mg denně (jednorázově nebo rozděleně na polovinu). Potřebné dávky se dosahuje postupným zvyšováním denní hodnoty každé 1–2 týdny o 50–100 mg, dokud není dosaženo požadovaného účinku. Někdy může velikost takové denní dávky dosáhnout 500 mg.

V kombinaci s valproátem sodným (s výjimkou jiných přidaných léků):

• 1–2 týdny – 25 mg obden (nebo 12,5 mg denně);
• 3-4 týdny – 25 mg jednou denně;
• Udržovací léčba – 100–200 mg denně (jednou nebo rozděleně na polovinu). Potřebné dávky se dosahuje jejím zvyšováním o 25–50 mg každé 1–2 týdny.

V kombinaci s karbamazepinem, fenytoinem, primidonem, stejně jako s fenobarbitalem nebo jinými induktory jaterních enzymů (valproát sodný se nepoužívá):

• 1-2 týdny – jednou 50 mg denně;
• 3-4 týdny – rozdělte denní dávku 100 mg na 2 dávky;
• Udržovací dávka - 200-400 mg denně (ve 2 dávkách), dosahovaná postupným zvyšováním ne více než 100 mg každé 1-2 týdny. V některých případech bylo nutné použít denní dávku 700 mg.

V kombinaci s jinými léky, které nemají významný vliv (inhibice/indukce) na jaterní enzymy (valproát sodný se nepoužívá):

• 1–2 týdny – jednou denně, 25 mg;
• 3-4 týdny – 50 mg jednou denně;
• Udržovací léčba – 100–200 mg denně (jednou nebo ve 2 dávkách). Požadované hodnoty by mělo být dosaženo postupným zvyšováním dávky po 1–2 týdnech o 50–100 mg.

Schéma pro odstranění epileptických záchvatů u dětí ve věku 2-12 let.

Monoterapie pro typickou formu mírných záchvatů:

• 1–2 týdny – 0,3 mg/kg denně (jednorázová dávka nebo ve 2 dávkách);
• 3–4 týdny – 0,6 mg/kg denně (jednorázová dávka nebo 2 dávky);
• udržovací dávka - 1-10 mg/kg denně (jednou nebo dvakrát denně). Požadované hodnoty lze dosáhnout postupným zvyšováním množství o 0,6 mg/kg každé 1-2 týdny. Někdy pacienti potřebují silnější dávky. Maximální povolená denní dávka je 200 mg.

V kombinaci se sodnou solí (bez odkazu na jiné další léky):

• 1–2 týdny – denně (jednorázová dávka) 0,15 mg/kg;
• 3–4 týdny – jednou denně (0,3 mg/kg);
• Udržovací léčba – 1–5 mg/kg denně (jednou nebo dvakrát denně). Toho se dosahuje postupným zvyšováním dávky o 0,3 mg/kg po 1–2 týdnech. Nesmí se užít více než 200 mg denně.

V kombinaci s fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a karbamazepinem nebo jinými induktory jaterních enzymů (bez použití sodné soli):

• 1-2 týdny – podávání léku dvakrát denně v dávce 0,6 mg/kg;
• 3–4 týdny – 1,2 mg/kg denně (dvakrát denně);
• Udržovací dávka – 5–15 mg/kg denně (2krát denně). Této hodnoty lze dosáhnout postupným zvyšováním dávky po 1–2 týdnech o 1,2 mg/kg. Není povoleno užívat více než 400 mg léku denně.

V kombinaci s jinými léky, které nemají znatelný účinek (inhibicí/indukcí) na jaterní enzymy (bez sodné soli):

• 1–2 týdny – jedna nebo dvojnásobná dávka 0,3 mg/kg léku denně;
• 3–4 týdny – 0,6 mg/kg denně (1–2 dávky);
• udržovací hodnota – 1–10 mg/kg denně (1–2krát denně). Lze ji dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky (po 1–2 týdnech) o 0,6 mg/kg. Není povoleno užívat více než 200 mg léku denně.

(U osob užívajících antikonvulziva s neznámými interakcemi s lamotriginem se doporučuje léčebný režim vhodný pro kombinaci s valproátem.)

Pro dosažení stabilizující denní dávky během léčby dospělých s bipolární poruchou se doporučuje následující schéma zvyšování dávky lamotrinu.

Jako další látka spolu s inhibitory jaterních enzymů a také s valproátem:

• 1–2 týdny – 25 mg obden;
• 3-4 týdny – 25 mg denně (jednou);
• 5. týden – 50 mg denně (1–2 dávky);
• 6. týden (stabilizační dávka) – 100 mg (jednou nebo dvakrát denně). Maximální denní dávka – 200 mg.

Jako adjuvantní lék s induktory jaterních enzymů (bez kombinace s valproáty a jinými inhibitory), jako je primidon, karbamazepin, fenytoin, a také s fenobarbitalem nebo jinými induktory glukuronidačních procesů lamotriginu:

• 1–2 týdny – jednou denně, 50 mg;
• 3-4 týdny – 100 mg (ve 2 dávkách) denně;
• 5. týden – 200 mg denně (2 dávky);
• 6. týden (stabilizující) – 300 mg denně ve 2 dávkách (6. týden), s možným zvýšením, pokud je to nutné, na 400 mg (7. týden), rovněž užívaných ve 2 dávkách.

Pro monoterapii nebo v kombinaci s léky, které nemají významný vliv (indukci nebo inhibici) na funkci jaterních enzymů:

• 1–2 týdny – 25 mg jednou denně;
• 3–4 týdny – 50 mg (1–2 dávky);
• 5. týden – 100 mg denně (jednou nebo ve 2 dávkách);
• 6. týden (stabilizující) – 200 mg denně (v 1 dávce nebo rozděleně na polovinu). Byly také zaznamenány dávky v rozmezí 100–400 mg.

(V tomto případě se stabilizační hodnota může měnit v závislosti na dosaženém léčivém účinku).

Velikost stabilizační dávky léků při léčbě bipolárních poruch s následným vysazením dodatečně užívaných antikonvulziv nebo psychotropních léků.

Při následném ukončení užívání inhibitorů jaterních enzymů (např. valproátů):

• 1. týden – stabilizační hodnotu zvyšte dvakrát, ale ne více než 100 mg týdně (například ze 100 na 200 mg denně týdně);
• 2–3 týdny – udržování této hodnoty (200 mg denně; v případě potřeby lze dávku zvýšit na 400 mg) s konzumací ve 2 dávkách.

Po následném vysazení induktorů jaterních enzymů (dávkově závislé režimy) – karbamazepin, primidon, stejně jako fenytoin s fenobarbitalem atd.:

• Dávkování pro 1. týden – 400 mg; 2. týden – 300 mg; 3. týden – 200 mg;
• Dávkování pro 1. týden – 300 mg; 2. týden – 225 mg; 3. týden – 150 mg;
• Dávkování pro 1. týden – 200 mg; 2. týden – 150 mg; 3. týden – 100 mg.

S následným vysazením jiných léků, které nemají znatelný vliv na proces glukuronidace léčivé látky (suprese/indukce):

• Po celou dobu léčby (3 týdny) je udržovací denní dávka 200 mg (dvakrát denně). Tato hodnota může kolísat v rozmezí 100-400 mg.

Změna dávky léku u lidí s bipolární poruchou v kombinaci s jinými léky.

V kombinaci s inhibitory jaterních enzymů (valproáty) se bere v úvahu dávkování lamotriginu:

• udržovací hodnota: 200 mg denně; 1. týden – 100 mg denně; 2. a od 3. týdne – udržování hodnoty stanovené v 1. týdnu (100 mg/den);
• udržovací hodnota 300 mg denně; v 1. týdnu – 150 mg denně; ve 2. a od 3. týdne se zachovává dávka z prvního týdne (150 mg/den);
• udržovací dávka: 400 mg denně; v 1. týdnu – 200 mg denně; ve 2. a od 3. týdne je nutné udržovat dávku z prvního týdne (200 mg denně).

V kombinaci s induktory jaterních enzymů (karbamazepin, fenytoin, primidon, fenobarbital nebo jiné léky z této kategorie) bez použití valproátů se dávka Lamotrinu bere v úvahu:

• udržovací hodnota: 200 mg denně; v 1. týdnu – 200 mg; ve 2. týdnu – 300 mg; od 3. týdne – 400 mg;
• udržovací dávka: 150 mg/den; v 1. týdnu – 150 mg; ve 2. týdnu – 225 mg; od 3. týdne – 300 mg;
• udržovací dávka: 100 mg/den; v 1. týdnu – 100 mg; ve 2. týdnu – 150 mg; od 3. týdne – 200 mg.

V kombinaci s léky, které nemají významný inhibiční ani indukční účinek na jaterní enzymy:

• Během celého cyklu by měla být dávka udržována na 200 mg denně.

[ 16 ], [ 17 ]

Používejte Lamotrina během těhotenství

Stávající postmarketingová data z několika významných registrů více než 2000 těhotných žen (1. trimestr) užívajících lamotrigin v monoterapii ukázala, že nedochází k významnému zvýšení výskytu mnoha vrozených vad. Existují však i omezené registry, které prokázaly vysoký výskyt izolovaných rozštěpů ústní dutiny.

Současné informace z kontrolovaných studií neprokazují zvýšené riziko vzniku rozštěpů v ústech ve srovnání s jinými vrozenými vadami po užívání lamotriginu. Pokud se léčbě lékem nelze vyhnout, doporučuje se užívat jej v nejnižší účinné dávce.

V současné době je k dispozici jen málo informací o užívání lamotriginu v kombinaci s jinými léky během těhotenství, takže není možné určit, zda tato látka ovlivňuje pravděpodobnost vrozených vad spojených s jinými léky.

Stejně jako jiné léky je Lamotrin předepisován těhotným ženám pouze tehdy, pokud pravděpodobnost příznivého účinku pro ženu převyšuje možnost negativních reakcí u plodu.

Vzhledem k tomu, že lamotrigin má slabý inhibiční účinek na dihydrofolátreduktázu a může snižovat hladinu kyseliny listové, může teoreticky zvýšit pravděpodobnost vzniku poruch embryonálního vývoje. Proto je nutné zvážit potřebu příjmu kyseliny listové během plánování těhotenství nebo v jeho raných stádiích.

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují intoleranci na lamotrigin nebo jiné látky obsažené v léku a také děti do 2 let.

[ 13 ]

Vedlejší efekty Lamotrina

V důsledku užívání léku se mohou vyvinout následující nežádoucí účinky:

• podkožní tkáně a kůže: svědění, kožní vyrážky, Lyellův nebo Stevensův-Johnsonův syndrom;
• lymfa a hematopoéza: pancyto-, neutro-, trombocyto- nebo leukopenie, agranulocytóza, anémie (nebo její aplastická forma), stejně jako lymfadenopatie;
• orgány imunitního systému: otok obličeje, poruchy hematopoetických nebo jaterních funkcí, syndrom přecitlivělosti (také stav horečky), selhání více orgánů a navíc syndrom DIC;
• duševní poruchy: pocity agrese nebo podrážděnosti, výskyt halucinací nebo tiků, stejně jako zmatenost;
• orgány nervového systému: závratě a bolesti hlavy, pocit nespavosti nebo ospalosti, rozvoj ataxie, tremor, nystagmus. Kromě toho také serózní meningitida, ztráta rovnováhy, agitovanost s pocitem úzkosti, poruchy pohybu, zhoršená motorická paralýza, extrapyramidové syndromy, zvýšená frekvence záchvatů a choreoatetóza;
• zrakové orgány: rozvoj zánětu spojivek nebo diplopie, stejně jako výskyt závoje před očima;
• trávicí systém: průjem, zvracení, sucho v ústech a nevolnost;
• játra: dysfunkce jater, zvýšené hodnoty jaterních testů a selhání jater;
• pojivové tkáně, stejně jako struktura kostí a svalů: rozvoj artralgie nebo výskyt příznaků SLE;
• další poruchy: bolest zad, zvýšená únava.

[ 14 ], [ 15 ]

Předávkovat

Existují informace o akutním předávkování v důsledku užívání léků v množství, které 10–20krát překračuje maximální povolenou hladinu (včetně fatálních následků).

Příznaky jsou bolesti hlavy se závratěmi, nystagmus, zvracení, pocit ospalosti a rozvoj ataxie. Kromě toho se objevuje porucha vědomí, stav kómatu, těžké epileptické záchvaty a také rozšíření zubů uvnitř komplexu QRS (začíná zpoždění vedení vzruchů uvnitř srdečních komor).

Pro snížení absorpce léku je třeba provést výplach žaludku a poté podat pacientovi enterosorbenty. Poté je nutná hospitalizace na jednotce intenzivní péče, kde bude provedena nezbytná podpůrná a symptomatická léčba.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interakce s jinými léky

Bylo zjištěno, že UDFGT je enzym zapojený do metabolismu látky lamotrigin. Neexistují spolehlivé důkazy o tom, že by aktivní složka Lamotrinu byla schopna inhibovat nebo stimulovat oxidativní jaterní enzymy, které se podílejí na procesech metabolismu léčiv, v léčebně významných mezích. Existuje také nízká pravděpodobnost její interakce s léky, jejichž metabolismus probíhá pomocí enzymů hemoproteinu 450. Zároveň je lamotrigin schopen samostatně indukovat svůj vlastní metabolismus, i když tento účinek je poměrně slabý a nemá znatelný klinický význam.

Kombinace s antikonvulzivy.

Valproát, který významně inhibuje mikrozomální jaterní enzymy, inhibuje metabolismus lamotriginu a také prodlužuje jeho poločas přibližně dvojnásobně.

Antikonvulziva, jako je primidon, fenobarbital a karbamazepin s fenytoinem, která indukují mikrozomální jaterní enzymy, zvyšují rychlost metabolismu lamotriginu.

Existují informace o vývoji negativních reakcí z centrálního nervového systému, včetně diplopie, nevolnosti, závratí, ataxie a rozmazaného vidění, při kombinaci léku s karbamazepinem. Po snížení dávky karbamazepinu příznaky onemocnění obvykle vymizí. Podobný účinek byl pozorován při testování kombinace Lamotrinu s oxkarbazepinem (lékem, který neindukuje ani neinhibuje jaterní enzymy), ačkoli podle dostupných informací ani jeden z nich nemá vliv na metabolismus druhého.

Antikonvulziva, jako je levetiracetam, zonisamid s gabapentinem a také felbamát s tomirámátem a preagabalinem, které nemají indukční ani depresivní účinek na jaterní enzymy, neovlivňují farmakokinetické vlastnosti lamotriginu. Ten zase neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti pregabalinu s levetiracetamem. V kombinaci s lamotriginem se zvyšují indikátory topiramátu (o 15 %).

Ačkoli existují zprávy o změnách plazmatických hladin jiných antikonvulziv, informace získané testováním ukazují, že lamotrigin neovlivňuje plazmatické hladiny současně podávaných antikonvulziv. Testování in vitro ukázalo, že léčivá látka lamotrinu neovlivňuje syntézu jiných antikonvulziv s plazmatickými bílkovinami.

Kombinace s jinými psychotropními léky.

Interakce s látkami, které neindukují ani neinhibují jaterní enzymy (jako je aripiprazol, olanzapin a bupropion s lithiem).

Při léčbě bipolárních poruch vedla kombinace lamotriginu s aripiprazolem ke snížení maximálních hodnot a hodnot AUC (přibližně o 10 %) lamotriginu. Neočekává se však, že by takový účinek měl významný klinický účinek.

Současné užívání s olanzapinem snižuje maximální hladinu a AUC lamotriginu o 20 %, respektive 24 % (průměrná hodnota). Účinek takového rozsahu je v klinické praxi velmi vzácný. Lamotrigin neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti olanzapinu.

Při opakovaném perorálním podávání bupropionu není pozorován žádný znatelný léčivý účinek na vlastnosti lamotriginu, je možné pouze mírné zvýšení hladiny glukuronidu lamotriginu.

V případě kombinace účinné látky s glukonátem lithným zůstávají vlastnosti glukonátu lithného nezměněny.

Opakované perorální dávky lamotriginu nemají významný klinický vliv na účinnost risperidonu. Současné užívání těchto léků může způsobit ospalost.

Testování in vitro ukázalo, že tvorba primárního produktu rozkladu účinné látky – N-glukuronidu – je jen mírně ovlivněna látkami, jako je bupropion, fluoxetin, amitriptylin, a také haloperidolem s lorazepamem.

Studie procesů metabolismu bufuralolu v jaterních mikrozomech ukázala, že lamotrigin nesnižuje rychlost clearance léčiv, která jsou metabolizována převážně za účasti CYP 2D6. Testy in vitro naznačují, že látky jako fenelzin, trazodon, stejně jako sertralin s risperidonem a klozapinem neovlivňují rychlost clearance lamotriginu.

Kombinace s hormonální antikoncepcí.

Existují informace, že ethinylestradiol (dávka 30 mcg) a levonorgestrel (dávka 150 mcg) používané v kombinaci, které způsobují výraznou indukci jaterních enzymů, jsou schopny přibližně zdvojnásobit vylučování lamotriginu. V důsledku toho se jeho hladina snižuje a s týdenním intervalem v užívání antikoncepce se začíná opět (dočasně a postupně) zvyšovat.

V kombinaci s perorální antikoncepcí lamotrigin neovlivňuje hladiny ethinylestradiolu a mírně snižuje plazmatické hladiny levonorgestrelu. Nejsou k dispozici žádné informace o tom, jak tyto změny ovlivňují proces ovulace.

Kombinace s jinými léky.

Léky, které významně indukují jaterní enzymy (jako je rifampicin a také lopinavir s ritonavirem, stejně jako atazanavir s ritonavirem).

V kombinaci s rifampicinem se zvyšuje rychlost vylučování a snižuje se poločas lamotriginu, protože dochází k indukci jaterních enzymů odpovědných za proces glukuronidace.

Lopinavir s ritonavirem snižuje plazmatické hladiny lamotriginu přibližně na polovinu v důsledku indukce glukuronidace.

Lidé užívající lopinavir s ritonavirem a rifampicin by měli používat režim, který je vhodný pro současné podávání lamotriginu s vhodnými léky indukujícími glukuronidaci.

Kombinace s atazanavirem a ritonavirem (v dávkách 300 a 100 mg) snižuje maximální hladinu a AUC lamotriginu v plazmě (dávkování 100 mg) o 6 %, respektive 32 % (v průměru).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Podmínky skladování

Léčivý přípravek je skladován za standardních podmínek pro léčivé přípravky mimo dosah dětí. Teplota nepřesahuje 25 °C.

[ 24 ]

Skladovatelnost

Lamotrin je povolen k užívání po dobu 3 let od data vydání léku.

[ 25 ]