Kvalita života při léčbě rakoviny prostaty

Pojem „kvalita života“ úzce souvisí s definicí zdraví přijatou Světovou zdravotnickou organizací. Zohledňuje nejen fyzické, ale i psychické a sociální aspekty lidského života. V užším lékařském rámci se používá pojem „kvalita života související se zdravím“, který nezohledňuje kulturní, sociální ani politické faktory a umožňuje zaměřit se na dopad onemocnění a jeho léčby na kvalitu života pacienta. Kvalita života závisí na osobních vlastnostech pacienta, jeho vnitřním vnímání nemoci, psychické pohodě, závažnosti symptomů onemocnění a/nebo důsledcích jeho léčby. Všechny tyto složky tvoří osobní pohled pacienta na jeho nemoc, někdy odlišný od vize lékaře. Praxe ukazuje, že absence instrumentálně zaznamenaných odchylek nesnižuje význam subjektivního vnímání pacienta a ne vždy mu odpovídá.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Srovnávací charakteristika vlivu moderních metod léčby lokalizovaného karcinomu prostaty na kvalitu života

Obtížnost výběru léčebné metody pro lokalizovaný karcinom prostaty je vysvětlena nedostatkem randomizovaných srovnávacích studií tří hlavních metod: radikální prostatektomie, zevní radioterapie a brachyterapie. Kromě studia účinnosti každé metody je důležité posoudit její vliv na kvalitu života pacientů, protože to často slouží jako klíčový faktor při volbě konkrétní léčebné strategie.

Použití dotazníku 5P-36 prokázalo výhody radikální prostatektomie oproti zevní radioterapii a brachyterapii. Během prvního měsíce je pozorován významný pokles ukazatele QoL charakterizující závažnější pooperační období, ale po 4 měsících je zaznamenán jeho vzestup na počáteční úroveň. Je třeba poznamenat, že počáteční ukazatel QoL u pacientů, kteří podstoupili RP, je o 7–10 bodů vyšší než v ostatních skupinách. To je vysvětleno skutečností, že věk pacientů, kteří zvolili chirurgickou léčbu, je v průměru o 6 let nižší.

Navzdory nízké frekvenci pooperačních komplikací je brachyterapie považována za nejméně preferovanou metodu z hlediska jejího vlivu na kvalitu života. Ve srovnání s kontrolní skupinou (pacienti bez léčby) byly po brachyterapii pozorovány poruchy močení (iritativní příznaky a snížení objemového průtoku moči), sexuální funkce a poruchy gastrointestinálního traktu. Při použití zevní radioterapie se do popředí dostávají známky radiačního poškození střeva: průjem, krvácení, obstrukce. Často je postižen i konečník: v důsledku radiačního poškození nervů inervujících anální svěrač je často pozorována fekální inkontinence. Stejný mechanismus je základem rozvoje erektilní dysfunkce.

Pacienti, kteří podstoupili radikální prostatektomii, trpí močovou inkontinencí a sexuální dysfunkcí, ale celková kvalita života je považována za nejvyšší po chirurgickém zákroku. To lze vysvětlit skutečností, že chirurgický zákrok je jediným zaručeným způsobem, jak odstranit lokalizovaný nádor, což poskytuje další psychologickou motivaci k překonání obtíží spojených s pooperačními komplikacemi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvantní hormonální terapie a kvalita života

V současné době zůstává otázka potřeby neoadjuvantní hormonální terapie před RP u pacientek s lokalizovaným karcinomem prostaty otevřená. Četné studie prokázaly, že použití neoadjuvantní hormonální terapie neprodlužuje délku života a významně nesnižuje riziko relapsu po operaci. Zároveň její dlouhodobé užívání (více než 6 měsíců) vede ke snížení kvality života, zhoršení celkové pohody, výskytu návalů horka, snížení libida a sexuálních funkcí.

Na druhou stranu, užívání agonistů gonadotropin uvolňujícího hormonu (triptorelin) v krátkodobé kúře až 3 měsíců umožňuje významně zmenšit objem prostaty, protože její značná velikost komplikuje chirurgický zákrok. Léčba triltorelinem navíc pomáhá snížit intraoperační krevní ztrátu. Je důležité poznamenat, že předepisování triptorelinu v krátkodobé kúře nezpůsobuje významné snížení libida a sexuálních funkcí, pacienti jej dobře snášejí. Užívání triptorelinu navíc umožňuje odložit operaci (bez rizika progrese onemocnění) a zvolit nejvhodnější dobu pro její provedení. Rozhodnutí o předepsání dlouhé kúry se činí individuálně. Je indikována při vysokém riziku lokálního šíření nádoru.

Hormonální rezistence

Antiandrogenní terapie vytváří příznivé podmínky pro vývoj buněk rezistentních vůči ní, které nakonec obsadí velkou část nádoru. Klíčovou roli v rozvoji rezistence samozřejmě hraje narušení přenosu signálu přes androgenní receptory. Jsou možné mutace androgenních receptorů, které ovlivňují expresi genů, které je kódují, a citlivost receptorů na ligandy. Takové mutace se však nacházejí pouze u některých nádorových buněk a je nepravděpodobné, že by všechny případy rezistence vůči hormonální terapii mohly být spojeny s nimi. Proteinové růstové faktory hrají důležitou roli v progresi nádoru. Epidermální růstový faktor prudce zvyšuje proliferaci epitelu a stromatu prostaty. Je aktivně produkován nádorem a působí jako parakrinní stimulátor růstu. S rezistenci vůči hormonální terapii se zvyšuje význam autokrinní stimulace a tento protein podporuje nekontrolovaný růst nádoru.

Nádory rezistentní na hormonální terapii (hormonálně rezistentní, hormonálně nezávislý nebo androgenně nezávislý karcinom prostaty) tvoří velmi heterogenní skupinu a jejich prognóza se liší.

Existují dvě úrovně rezistence na hormonální terapii. Je třeba rozlišovat mezi rezistencí na samotnou antiandrogenní terapii, kdy může pomoci hormonální terapie druhé volby (estrogeny, glukokortikoidy a vysazení antiandrogenů), a rezistencí na všechny typy hormonální terapie.

Kritéria pro rezistenci na hormonální terapii:

• hladiny testosteronu po kastraci;
• tři po sobě jdoucí zvýšení hladin PSA v intervalech 2 týdnů, vedoucí ke zdvojnásobení minimální hodnoty;
• zvýšení hladin PSA během hormonální terapie druhé volby a současné vysazení antiandrogenních léků po dobu nejméně 4 týdnů;
• zvýšení nádorových ložisek;
• snížení protinádorového účinku.

Protinádorový účinek by měl být posuzován pomocí standardních kritérií (RECIST). 80–90 % pacientů nemá měřitelná nádorová ložiska, která by tato kritéria splňovala, a počet kostních metastáz v nich je obtížné kvantifikovat. Pacienti s převahou extraoseálních metastáz mají obvykle horší prognózu než pacienti s kostními metastázami. Proto neexistuje jednoznačný názor na hodnocení účinnosti hormonální terapie. Konečně, u pacientů s rakovinou prostaty je obtížné stanovit příčinu úmrtí, proto je vhodné zvážit spíše celkové přežití než riziko úmrtí na nádor.

Někdy se účinek léčby hodnotí podle dynamiky hladiny PSA, ačkoli neexistují jednotná kritéria pro remisi (rozsah a trvání poklesu hladiny PSA). Dynamika hladiny PSA umožňuje rychlé posouzení účinnosti nových léků. Údaje o adekvátnosti hodnocení remise podle hladiny PSA jsou protichůdné; někdy léčba způsobuje prudké výkyvy hladiny PSA, což naznačuje přechodný vliv léků na produkci PSA. Aby bylo možné vyvodit závěr o účinnosti léku na základě dynamiky hladiny PSA, je tedy nutné vědět, jak ovlivňuje produkci PSA, a také zohlednit další klinická data. Navzdory těmto omezením bylo prokázáno, že dvojnásobné nebo vícenásobné snížení počáteční hladiny PSA významně zvyšuje přežití. Jsou známy molekulární prognostické faktory (například hladina mRNA PSA), stanovené pomocí polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí. Paliativní účinek léčby lze posoudit podle snížení bolesti spojené s kostními metastázami.

Stále častěji se navrhují subjektivní kritéria pro posouzení terapeutického účinku. Klinické studie by měly zahrnovat dostatečný počet pacientů, používat jasná kritéria účinnosti a posuzovat každé z nich samostatně (například nekombinovat částečné a úplné remise), používat hodnocení podle dynamiky hladiny PSA pouze v kombinaci s dalšími parametry a určovat kvalitu života u pacientů s přetrvávajícími příznaky onemocnění.

Klinické pokyny pro hodnocení účinnosti

Při poklesu hladiny PSA o 50 % nebo více během 8 týdnů je přežití výrazně vyšší než u ostatních pacientů.

V případě extraoseálních metastáz by měl být účinek léčby posouzen dle kritérií RECIST.

Pokud jsou příznaky výrazné, lze účinnost léčby posoudit jejich změnami.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pokračování v antiandrogenní terapii

Rezistence na hormonální terapii znamená růst nádoru na pozadí kastrace. V takových případech je nutné se nejprve ujistit, zda je hladina testosteronu po kastraci skutečně stanovena (ne vyšší než 20-50 ng%). Obvykle je účinek pokračující antiandrogenní terapie malý. Neexistují jasné údaje o prodlouženém přežití při dlouhodobé léčbě, ale vzhledem k absenci randomizovaných studií by měla být doporučena celoživotní antiandrogenní terapie, protože její možný přínos je větší než četnost a závažnost nežádoucích účinků.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hormonální terapie druhé linie

Hormonální terapie během progrese procesu na pozadí probíhající antiandrogenní terapie zahrnuje vysazení nebo přidání antiandrogenů, estrogenů, inhibitorů syntézy steroidních hormonů a experimentálních léků.

Vysazení antiandrogenů

V roce 1993 byl popsán fenomén poklesu hladiny PSA po vysazení flutamidu. Tento objev má velký teoretický i praktický význam. U přibližně 301 pacientů s progresí na pozadí užívání antiandrogenních léků způsobilo jejich vysazení remisi (snížení hladiny PSA o 50 % nebo více) trvající přibližně 4 měsíce. Remise byla popsána i po vysazení bikalutamidu a megestrolu.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Léčba po hormonální terapii první volby

Pokud hladiny testosteronu nejsou nad kastračními hladinami, není možné předpovědět účinnost hormonální terapie druhé volby. Bylo prokázáno, že bikalutamid je závislý na dávce: u hormonálně citlivých nádorů snižuje dávka 200 mg/den hladiny PSA ve větší míře než 50 mg/den. Pokud se však hladiny PSA po kastraci zvýší, antiandrogeny, flugamid nebo bikalutamid jsou účinné pouze u malé části pacientů.

Nadledviny produkují asi 10 % androgenů. Navzdory progresi po kastraci zůstávají některé nádory závislé na hladinách androgenů a další snížení jejich koncentrace adrenalektomií nebo léky, které potlačují syntézu steroidních hormonů, někdy způsobuje remisi. Takto působí aminoglutethimad, ketokonazol a glukokortikoidy: u čtvrtiny pacientů způsobují dvojnásobný pokles hladin PSA trvající přibližně 4 měsíce.

Nádorové buňky obsahují estrogenové receptory. Pokusy na zvířatech ukázaly, že kastrace zvyšuje jejich expresi. Pokusy in vitro ukázaly, že estrogeny jsou schopny stimulovat mutantní androgenní receptory izolované z nádorů rezistentních na antiandrogenní terapii. Antiestrogeny způsobují remisi u 10 % pacientek. Byly popsány případy remise při použití vysokých dávek estrogenů. Jejich účinek je spojen s narušením mitózy a přímým cytotoxickým účinkem, pravděpodobně v důsledku indukce apoptózy. Avšak i v nízkých dávkách může diethylsigmoidol způsobit hlubokou žilní trombózu u 31 % pacientek a infarkt myokardu u 1 % pacientek.

Klinické pokyny pro symptomatickou terapii

Pro prevenci komplikací z kostních metastáz se doporučují bisfosfonáty (kyselina zoledronová).

Symptomatická terapie (podávání izotopů, zevní ozáření, analgetika) by měla být předepsána při prvním výskytu bolesti kostí.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Poruchy močení u pacientů po radikální prostatektomii

Mezi poruchami močení po radikální prostatektomii je nejčastější močová inkontinence. Podle studie Karakeviche a kol. (2000) je tato komplikace hlavním faktorem snižujícím kvalitu života po radikální prostatektomii. Vyskytuje se v 15–60 % případů. Tak široké rozpětí hodnot je vysvětleno skutečností, že v mnoha případech je močová inkontinence dočasným jevem, který sám odezní po několika týdnech nebo měsících.

Na rozdíl od varianty šetřící nervy, použití tradiční techniky RPE zdvojnásobuje dobu obnovení funkce svěrače.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ovládání močového měchýře

Dalším důležitým faktorem ovlivňujícím frekvenci močové inkontinence je věk pacienta. Frekvence dlouhodobé močové inkontinence (více než dva roky) u pacientek ve věku 60-69 let je 5-10 %, u pacientek nad 70 let - 15 %. Pouze 61 % pacientek je schopno udržet moč na předoperační úrovni jeden rok po léčbě, ale 90 % pacientek vložky po 6 měsících nepoužívá. I přes přetrvávající funkční poruchy sfinkterového aparátu 6 měsíců po operaci to tedy u pacientek nezpůsobuje významné obavy.

V případě prodloužené močové inkontinence lze provést injekce kolagenu nebo implantaci umělého svěrače, avšak k těmto opatřením se uchylují pouze 3 % pacientů. Je důležité poznamenat, že nejdelší močová inkontinence je pozorována u pacientů, kteří si před operací všimli podobných symptomů.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Sexuální dysfunkce po radikální prostatektomii

Impotence (erektilní dysfunkce) je častou komplikací prostatektomie, která významně ovlivňuje kvalitu života pacientů. To potvrzuje i fakt, že mnoho mužů se při volbě metody léčby rakoviny prostaty nezaměřuje na delší délku života, ale na udržení potence. Velká většina pacientů se s tímto problémem potýká v prvních měsících po operaci. Následné obnovení normální sexuální funkce je variabilní a závisí na přítomnosti sexuálních poruch před operací, hormonálním stavu a použití nervy šetřící techniky radikální prostatektomie. I při zachování cévně-nervových svazků však může obnovení erektilní funkce trvat měsíce nebo dokonce roky. Za opodstatněné se považuje posílení erekce pomocí léků: tabletové inhibitory fosfodiesterázy-5, uretrální čípky, intrakavernózní injekce prostaglandinových léků a také použití vakuových zařízení. Endoprotéza penisu je považována za vysoce účinnou metodu korekce erektilní dysfunkce. Bohužel u většiny mužů ve věku 65 let a starších nedochází k úplnému spontánnímu obnovení erektilní funkce ve srovnání s předoperační úrovní, ale značný počet pacientů si výše uvedené metody adaptuje nebo využívá k dosažení uspokojivé úrovně sexuální aktivity. Mladší pacienti (40-60 let) po provedení nervy šetřící RP jsou výrazně častěji schopni plnohodnotného pohlavního styku bez jakékoli další terapie. Talcott a kol. (1997) prokázali, že i přes nižší frekvenci erektilní dysfunkce po provedení nervy šetřící RP ve srovnání s tradiční metodou je míra nespokojenosti se sexuální aktivitou u těchto pacientů stejná.

Zkušenosti ukazují, že sexuální dysfunkce způsobují pacientům výrazně menší nepohodlí než poruchy močení. To lze vysvětlit vyšším věkem pacientů, z nichž mnozí před operací neměli pohlavní styk, a absence erekce v pooperačním období negativně neovlivňuje kvalitu jejich života. Podle studie je 75 % pacientů spokojeno nebo se adaptovalo na pooperační změny sexuální funkce, pouze 12 % pacientů uvádí plnou erekci. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při volbě léčebné metody.

Kvalita života při léčbě pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty

V moderní literatuře je věnována velká pozornost problematice kvality života pacientů s karcinomem prostaty (PCa) po ukončení léčby.

Všechny moderní metody léčby rakoviny prostaty s sebou nesou závažné a dlouhodobé komplikace, přičemž v současné době není možné vybrat mezi ostatními metody nejúčinnější. U většiny onkologických onemocnění slouží 5leté přežití často jako ukazatel vyléčení, zatímco úmrtnost na lokalizovaný karcinom prostaty v prvních 5 letech je naopak vzácným jevem.

Významná délka života tedy diktuje nutnost zohlednit názor pacienta při volbě léčebné taktiky a důsledky léčby by neměly být závažnější než samotná nemoc. V tomto ohledu se v posledních letech věnuje stále větší pozornost nejen účinnosti léčebné metody, ale také jejímu vlivu na kvalitu života pacienta.

Chemoterapie pro rakovinu prostaty a kvalita života

Několik chemoterapeutických režimů prokázalo účinnost u hormonálně rezistentního karcinomu prostaty. Ve dvou nedávných studiích docetaxel zvýšil medián přežití přibližně o 2 měsíce ve srovnání s mitoxantronem + prednisolonem. Studie TAX-327 zahrnovala 1006 pacientů, kteří dostávali mitoxantron (12 mg/m2 ^každé 3 týdny - skupina 1) nebo docetaxel (75 mg/ ^m2 každé 3 týdny - skupina 2; 30 mg/m3 ^týdně po dobu 5 týdnů po sobě s týdenní přestávkou - skupina 3). Medián přežití byl 16,5, 18,9 a 17,4 měsíce; míra remise (pokles hladiny PSA 2krát nebo více) byla 32, 45 a 48 %; podíl pacientů s významnou úlevou od bolesti byl 22, 35 a 31 %. Nežádoucí účinky byly ve všech třech skupinách podobné, ale kvalita života byla u docetaxelu významně vyšší.

Ve studii SWOG 99 dostávalo 16 674 pacientů mitoxantron (12 mg/ ^m2 každé 3 týdny) nebo docetaxel (60 mg/m2 ^každé 3 týdny) s estramustinem. Medián přežití byl 15,6, respektive 17,5 měsíce; medián doby do progrese byl 3,2, respektive 6,3 měsíce; míra remise (snížení PSA) byla 27, respektive 50 %. Úleva od bolesti byla v obou skupinách podobná, ale nežádoucí účinky se vyskytovaly významně častěji u docetaxelu.

Optimální doba pro zahájení chemoterapie není známa, protože její účinnost pouze při zvýšení hladiny PSA na pozadí hormonální terapie nebyla studována. Rozhodnutí o přechodu na chemoterapii se provádí individuálně, někdy se doporučuje zahájit ji po dvou po sobě jdoucích zvýšeních hladiny PSA a dosažení hladiny více než 5 ng/ml.

V klinických studiích s kombinovaným užíváním gaksanů s antisense oligonukleotidy, kalcitriolem, exisulindem a thalidomidem dosahuje míra remise 60 %. V malé randomizované studii s kombinací docetaxelu (30 mg/m2 ^týdně po dobu 3 týdnů po sobě s přestávkou 1 týdne) a thalidomidu (200 mg/den perorálně) byla míra remise vyšší (53 %) než při monoterapii docetaxelem (37 %); medián doby do progrese byl 5,9, respektive 3,7 měsíce; přežití po jednom a půl roce bylo 68, respektive 43 %. Přidání terapie thalidomidem však zvýšilo riziko komplikací (včetně tromboembolických) z 0 na 28 %.

Velká pozornost je věnována kombinaci mitoxantronu s glukokortikoidy pro léčbu bolesti kostí spojené s metastázami. Ve studii „САЛGB 9182“ dostávalo 244 pacientů hydrokortizon nebo hydrokortizon s mitoxantronem (12 mg/m2 ^každé 3 týdny). Frekvence remisí, doba do progrese a kvalita života s přidáním mitoxantronu byly významně vyšší. V jiné studii, která zahrnovala 161 pacientů, přidání mitoxantronu k prednisolonu významně zvýšilo analgetický účinek (o 29 a 12 %) a trvání symptomatického účinku (43 a 18 týdnů). Frekvence remisí a medián přežití byly stejné jako u pacientů bez použití mitoxantronu. Ačkoli žádná z těchto studií neprokázala zvýšení přežití v důsledku snížení bolesti, kvalita života se při užívání mitoxantronu významně zlepšila.

V předběžných studiích byly dobré výsledky prokázány konjugovaným doxorubicinem, paklitaxelem + karboplatinou + estramustinem, vinblastinem + doxorubicinem v kombinaci s izotopy, docetaxelem + mitoxantronem. Randomizované studie nebyly provedeny.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Předpověď

Přes četné pokusy o využití tkáňových a sérových markerů jsou za nejdůležitější faktory v prognóze nádorového onemocnění považovány stupeň diferenciace nádorových buněk a stadium onemocnění. Pacienti s vysoce diferencovanými nádory mají vysoké tumor-specifické přežití. U pacientů se špatně diferencovanými nádory nebo lokalizovaným karcinomem prostaty s invazí pouzdra prostaty (T3 ₎ je prognóza extrémně nepříznivá.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]