Kryptokokóza: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Kryptokokóza- onemocnění způsobené zástupcem kvasinkovité houby rodu Cryptoccocus, související s oportunními infekcemi. U imunokompetentních jedinců je patogen lokalizován v plicích; v imunodeficitních stavech se proces generalizuje s postižením mozkových blan, ledvin, kůže a kostního aparátu. Kryptokokóza souvisí s markerovými onemocněními AIDS.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie kryptokokózy

Houby rodu Cryptoccocus jsou všudypřítomné a neustále se vyskytují v životním prostředí. Varianta neoformans se vyskytuje především v Severní Americe, Evropě a Japonsku. Varianta gatti je běžná v Austrálii, Vietnamu, Thajsku, Kambodži, Nepálu a Střední Americe. Houby byly izolovány z mléka, másla, různé zeleniny a ovoce a z vnitřního vzduchu. Předpokládá se, že hlavním zdrojem lidské infekce je holubí trus a půda silně kontaminovaná jejich trusem. K infekci dochází vzdušnou cestou vdechováním malých kvasinkových buněk s prachovými částicemi, ale za určitých podmínek je infekce možná i přes poškozenou kůži, sliznice a alimentární cestou. Intrauterinní přenos, stejně jako přenos z člověka na člověka, nebyl popsán. Vzhledem k širokému rozšíření kryptokoka se obecně uznává, že téměř všichni lidé jsou náchylní k infekci, ale riziko vzniku manifestních klinických forem je velmi malé. Mezi rizikové skupiny pro vznik klinicky exprimovaných forem onemocnění patří jedinci s různými stavy imunodeficience.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Co způsobuje kryptokokózu?

Kryptokokózu způsobují kvasinkovité houby rodu Cryptoccocus, který zahrnuje velké množství druhů, z nichž pouze C. neoformans je považován za patogenní pro člověka. Roste dobře na většině živných médií, v širokém teplotním rozmezí od -20 °C do +37 °C. Patogen má značnou odolnost vůči faktorům prostředí a v půdě přetrvává dlouhodobě.

Existují dva druhy C. neoformans. V Evropě a Severní Americe je běžný C. neoformans var. neoformans, zatímco v tropických a subtropických pásmech je běžný C. neoformans var. gatti. Oba druhy jsou pro člověka patogenní. U pacientů s AIDS převládá C. neoformans var. neoformans (i v tropických oblastech, kde byl dříve běžný pouze C. neoformans var. gatti, nyní se C. neoformans var. neoformans vyskytuje převážně u pacientů infikovaných HIV). Kvasinková fáze C. neoformans je sférická, kulatá nebo oválná, s průměrnou velikostí buněk 8 µm až 40 µm a od stejného pacienta lze izolovat malé i velké druhy. Patogen se rozmnožuje pučením. Silná stěna houby je obklopena světlo lámající mukopolysacharidovou kapslí, jejíž velikost se pohybuje od prakticky nedetekovatelné až po tloušťku rovnající se dvěma průměrům samotné houbové buňky. Je popsán fenomén filamentace C. neoformans v řezech mozkové a plicní tkáně. V kultuře se může tvořit mycelium a pseudomycelium. Dokonalé formy mají hyfy, na kterých se tvoří velké množství laterálních a terminálních bazidií, ze kterých se tvoří haploidní bazidiospory.

Nejběžnější formou v tkáních jsou kulaté, zapouzdřené buňky. Ačkoli původce kryptokokózy má schopnost postihnout všechny tkáně těla, k rozmnožování dochází hlavně v centrálním nervovém systému. Existuje několik předpokladů vysvětlujících neurotropismus tohoto parazita. Předpokládá se, že lidské krevní sérum obsahuje antikryptokokový (podle jiných zdrojů univerzálnější - fungistatický) faktor, který v mozkomíšním moku chybí. Růst patogenu je také usnadněn přítomností vysoké koncentrace thiaminu, kyseliny glutamové a sacharidů, které jsou v mozkomíšním moku přítomny v nadbytku. Centrální nervový systém nemá faktory buněčné imunity, které by hraly hlavní roli v omezování růstu houbové flóry. Hlavním faktorem patogenity kryptokoka je však polysacharidová kapsle, která podporuje jeho zavedení, reprodukci a generalizaci v infikovaném organismu. Kromě kapsulárních antigenů má patogen somatické antigeny, které mají vlastnosti endotoxinu gramnegativních bakterií. Je třeba poznamenat, že všechny kryptokokové antigeny, navzdory svému výraznému patogennímu účinku, mají nízkou imunogenicitu.

Patogeneze kryptokokózy

Vstupním bodem infekce jsou dýchací cesty. Aerosol obsahující patogen (prach, sekrety sliznic pacienta nebo nosiče) se dostane do dýchacích cest a vede ke vzniku primární léze v plicích, která u imunosuprimovaných jedinců může být zdrojem dalšího hematogenního šíření do orgánů a tkání. Předpokládá se, že infikující buňky jsou malé, nekapsulární, kvasinkám podobné buňky o průměru menším než 2 μm, schopné dosáhnout proudem vzduchu alveol. Předpokládá se, že bazidiospory lze vzhledem ke své malé velikosti považovat také za patogenní. Kryptokoky se mohou do lidského těla dostat také přes poškozenou kůži, sliznice a gastrointestinální trakt. U imunokompetentních jedinců probíhá onemocnění latentně, lokálně a spontánně končí sanací organismu. Faktorem přispívajícím k rozvoji kryptokokové infekce je vrozená nebo získaná imunodeficience, zejména její buněčné vazby. U lidí se zachovaným imunitním stavem přetrvává patogen kryptokoka po vstupu do plic měsíce nebo roky a pouze za změněných podmínek (imunosuprese) se začíná množit a šířit v těle a postihuje různé tkáně a orgány. Nepřímým důkazem tohoto stavu je vysoký výskyt kryptokokózy u pacientů s AIDS.

Příznaky kryptokokózy

Příznaky kryptokokózy jsou určeny stavem imunitního systému infikované osoby. Mezi manifestními formami se rozlišuje chronický průběh infekce u prakticky zdravých jedinců (chronická recidivující meningoencefalitida) a akutní, často fulminantní průběh u jedinců s různými poruchami imunitního systému.

Průběh infekce u imunokompetentních jedinců je obvykle latentní, příznaky kryptokokózy jsou nespecifické - bolesti hlavy, zpočátku periodické a poté konstantní, závratě, nevolnost, zvracení, podrážděnost, únava, ztráta paměti, duševní poruchy. V důsledku zvýšeného nitrolebního tlaku se projevuje přetížení optického disku a příznaky meningismu. V důsledku poškození hlavových nervů se může snížit zraková ostrost, objevit se diplopie, neuroretinitida, nystagmus, anizokarie, ptóza, atrofie zrakového nervu a paralýza lícního nervu. Teplota může být mírně zvýšená, ale někdy se pozoruje přetrvávající subfebrilie; objevují se noční pocení, bolesti na hrudi. U zdravých jedinců jsou někdy možné projevy z dýchacích cest - mírný kašel, občas se sputem. V mnoha případech onemocnění samo odezní, zjištěno je zejména při preventivním rentgenovém vyšetření jako zbytkové účinky v plicích. U osob bez imunodeficience se mohou vyskytnout kožní léze, pokud jsou poškozeny. Obecně platí, že kryptokoková infekce u osob s normálním imunitním stavem je benigní, končí zotavením a zanechává zbytkové změny, zejména po meningoencefalitidě.

Průběh kryptokokózy u imunosuprimovaných jedinců je akutní. Nejčastěji kryptokokóza začíná akutní meningoencefalitidou s horečkou a rychle se zvyšujícími známkami mozkové dysfunkce: apatií, ataxií, poruchami vědomí, somnolencí, kómatem. Proces se rychle generalizuje. U pacienta se rychle rozvíjí hypotenze, acidóza s rychle se zvyšující nerovnováhou perfuzně-ventilačních parametrů, což je spojeno se sekundárním postižením plicního intersticia v procesu. Někdy je primární léze lokalizována v plicích, v takovém případě proces začíná výskytem tupé, bolestivé bolesti na hrudi, kašle se sputem a pruhy krve. Vzhledem k tomu, že proces postihuje intersticium plicní tkáně, do popředí se dostává rychle se zvyšující respirační selhání (tachypnoe, dušení, rychle se zvyšující akrocyanóza). Rentgenové snímky plicní kryptokokózy odhalují izolované parenchymatózní infiltráty, velmi charakteristický je výskyt izolovaných infiltrátů ve formě „mincí“ dobře ohraničených ve středních nebo dolních lalocích plic (průměr 2–7 cm). Mohou se však vyskytnout i velké, nejasné infiltráty, často připomínající maligní lézi plic. Kazeózní dutiny jsou extrémně vzácné a necharakteristické, ale někdy se vyskytují malé ložiskové rozšířené plicní léze připomínající miliární tuberkulózu. Zároveň kalcifikace není pro kryptokokózu charakteristická a fibróza chybí. U pacientů s generalizovanou formou může být kůže na obličeji, krku, trupu a končetinách postižena ve formě malých papul, pustul, ulcerózně-vegetativních ložisek nebo ulcerózních defektů podobných bazaliomu kůže. Lymfatické uzliny nejsou zvětšené. U diseminovaných lézí mohou být kryptokoky zavedeny do kostí lebky, žeber a velkých tubulárních kostí. V místě léze se objevuje otok a bolestivost, mohou se objevit tzv. studené abscesy, jako u tuberkulózy kostí. Rentgenové vyšetření zpravidla zobrazuje destruktivní ložiskové změny. U diseminované kryptokokózy je možné poškození nadledvin, myokardu, jater, ledvin a prostaty.

Průběh infekce u HIV pacientů je jedinečný. Kryptokokóza CNS tvoří 60 až 90 % všech případů kryptokokózy u HIV. Poškození CNS se vyvíjí u HIV pacientů ve stádiu AIDS na pozadí generalizované formy kryptokokózy. Teplotní reakce zřídka přesáhne 39 °C, hlavním příznakem je silná, oslabující bolest hlavy. Rychle se přidávají příznaky kryptokokózy: nevolnost, zvracení, křeče, hyperestézie (světelná, sluchová, hmatová). Příznaky meningitidy mohou, ale nemusí být detekovány. Klinický obraz meningitidy je podobný klinickému obrazu bakteriální meningitidy. U kryptokokózy CNS proces postihuje meningeální membránu, subarachnoidální prostor, perivaskulární oblasti, což je typické pro meningoencefalitidu. Charakteristickým rysem kryptokokové meningoencefalitidy je charakteristický obraz mozkomíšního moku: je mírně zakalený nebo krémově zbarvený a nemá hnisavý charakter; pokud je v něm velké množství kryptokoků, může získat rosolovitý charakter. V důsledku všech těchto změn v mozkomíšním moku je narušen odtok mozkomíšního moku z komor do subarachnoidálního prostoru s rozvojem okluzivního hydrocefalu a ependymatitidy. Lokalizované poškození CNS může mít vzhled dobře definovaného granulomu připomínajícího gummu.

Kryptokokóza plic u pacientů s HIV se projevuje úbytkem hmotnosti, horečkou, kašlem, někdy i vykašláváním řídkého sputa, dušností, výskytem bolesti na hrudi způsobené postižením pleury. Radiologicky se detekují jak jednotlivé, tak difúzní intersticiální infiltráty s poškozením kořenů plic a někdy i přítomností pleurálního výpotku. V případě diseminované kryptokokózy plic se vyvíjí akutní intersticiální pneumonie s akumulací kryptokoků v alveolárním intersticiu.

Kožní léze způsobené kryptokoky u pacientů s HIV jsou reprezentovány pigmentovanými papulami, pustulami a ulcerózně-nekrotickými ložisky. Kožní léze jsou lokální i difúzní.

Pacienti s HIV mají často poškození ledvin, přičemž proces je asymptomatický, ale může probíhat jako pyelonefritida s medulární nekrózou ledvin. Navíc se po primární léčbě může prostata stát zdrojem přetrvávající infekce.

Diagnóza kryptokokózy

Příznaky kryptokokózy jsou natolik polymorfní, že je nutné provádět diferenciální diagnózu v závislosti na lokalizaci léze a je nutné si uvědomit, že toto onemocnění může jednoduše odrážet imunosupresivní stav způsobený základním onemocněním nebo nepříznivými faktory vedoucími k imunosupresi, nebo může působit jako marker HIV infekce. Kryptokoková meningitida se odlišuje od tuberkulózní meningitidy, virové meningoencefalitidy, metastatického procesu, meningitidy různého mykotického původu a bakteriální meningitidy. Plicní léze nás nutí vyloučit plicní nádor, metastázy maligních novotvarů, tuberkulózu, sarkomy. Kožní léze u kryptokokózy, vzhledem k jejich nepatognomické povaze, vyžadují vyloučení syfilisu, tuberkulózy kůže, bazaliomu kůže. Kostní léze je třeba odlišit od osteomyelitidy, periostitidy bakteriálního nebo tuberkulózního původu.

Diagnostika kryptokokózy je založena na souboru klinických a laboratorních dat. U pacientů s HIV infekcí, pokud se rozvine meningoencefalitida a meningitida, je vždy indikováno vyšetření na kryptokokózu, protože tento patogen je u těchto pacientů jednou z hlavních příčin poškození CNS. Laboratorní diagnostické metody zahrnují mikroskopické vyšetření preparátů mozkomíšního moku, sputa, hnisu, dalších biologických sekretů a tělních tkání obarvených inkoustem. Antigen C. neoformans je možné detekovat pomocí latexové aglutinační reakce ve stejných biologických médiích.

Diagnóza se stanoví na základě nálezu pučících kvasinkových buněk obklopených čirou kapslí po obarvení indickým tušem. Diagnózu lze potvrdit získáním čisté kultury a identifikací patogena, protože C. neoformans se snadno izoluje z krve pacientů s AIDS.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Léčba kryptokokózy

Při rozvoji kryptokokové meningitidy u jedinců bez HIV infekce se doporučuje amfotericin B intravenózně 0,7-1,0 mg/kg jednou denně v kombinaci s flucytosinem intravenózně 25 mg/kg 4krát denně po dobu 2 týdnů, poté flukonazol perorálně 0,4 g jednou denně po dobu 10 týdnů, poté se předepisuje udržovací terapie flukonazolem perorálně po dobu 6-12 měsíců v dávce 0,2-0,4 g jednou denně nebo intrakonazol perorálně 0,2 g 2krát denně nebo amfotericin B intravenózně 1 mg/kg 1-3krát týdně. Na pozadí HIV infekce se předepisuje: amfotericin B intravenózně 0,7-1,0 mg/kg jednou denně v kombinaci s flucytosinem intravenózně 25 mg/kg 4krát denně - 3 týdny, poté se flukonazol perorálně předepisuje 0,4 g jednou denně - 10 týdnů, poté se používá udržovací léčba kryptokokózy flukonazolem perorálně 0,2 g jednou denně po celý život. Plicní kryptokokóza bez HIV infekce se léčí flukonazolem perorálně v dávce 0,2-0,4 g jednou denně po dobu 3-6 měsíců. V případě plicní kryptokokózy na pozadí HIV infekce je indikován flukonazol perorálně v dávce 0,2-0,4 g jednou denně nebo itrakonazol perorálně v dávce 0,2 g 2krát denně po celý život.