Genetické a metabolické aspekty patogeneze osteoartrózy

Role mechanických faktorů v patogenezi osteoartrózy je nepopiratelná, ale existují přesvědčivé důkazy o tom, že některé formy osteoartrózy se dědí podle Mendelových zákonů. Dědičné osteoartrózy lze rozdělit na:

• primární generalizovaná osteoartróza (PGAO),
• krystalově asociované artropatie,
• předčasná osteoartróza v důsledku dědičné osteochondrodysplazie.

V roce 1803 popsal W. Heberden „mírně husté uzliny o velikosti malého hrášku“ na dorzální ploše distálních interfalangeálních kloubů rukou. Tento příznak podle autora odlišuje osteoartrózu od jiných onemocnění kloubů, včetně dny. J. Hayagarth (1805) rozšířil klinický popis Heberdenových uzlin a poznamenal jejich častou souvislost s artrózou jiných lokalizací. Později Bouchard popsal podobné uzliny na dorzální ploše proximálních interfalangeálních kloubů rukou. W. Osier pod termínem „Heberdenovy a Bouchardovy uzliny“ rozlišil „hypertrofickou artritidu“ a „deformující artritidu“ (1909). V roce 1953 R. M. Stecher a H. Hersh objevili prevalenci Heberdenových uzlin u členů rodiny a dospěli k závěru, že se dědí autozomálně dominantním způsobem. Následné studie po objevu R. M. Stechera a H. Hershe odhalily souvislost Heberdenových a Bouchardových uzlin s degenerativními lézemi jiných kloubů. Na základě dat z klinického vyšetření a HLA typizace JS Lawrence (1977) a JS Lawrence a kol. (1983) naznačili spíše přítomnost polygenní dědičnosti než defekt jediného genu.

Fenotypové spektrum hereditární osteoartrózy se značně liší od mírných forem, které se klinicky projeví až v pozdní dospělosti, až po velmi těžké formy, které se projevují v dětství. Tradičně byly všechny tyto formy klasifikovány jako sekundární osteoartróza. Nyní je známo, že některé z těchto fenotypů jsou způsobeny mutacemi v genech kódujících makromolekuly extracelulární membrány kloubní chrupavky (ECM), které narušují integritu chrupavčité matrix a regulaci proliferace chondrocytů a genové exprese. Tato hereditární onemocnění představují samostatnou podskupinu osteoartrózy, která se liší od sekundární osteoartrózy.

Rozdíly mezi hereditární a sekundární osteoartrózou (podle Williamse CJ a Jimeneze SA, 1999)

	Dědičná osteoartróza	Sekundární osteoartróza
Etiologie	Mutace genů exprimovaných v kloubní chrupavce	Různá dědičná a získaná onemocnění
Patogeneze	Poškození strukturálních nebo funkčních složek kloubní chrupavky	Sekundární projevy onemocnění, které ne vždy postihují pouze kloubní chrupavku
Zacházení	Genová terapie by mohla opravit genovou vadu	Léčba základního onemocnění

Chondrodysplázie/osteochondrodysplazie je skupina klinicky heterogenních onemocnění charakterizovaných abnormalitami v růstu a vývoji kloubní chrupavky a růstové ploténky. Některé chondrodysplázie/obsedantně-kompulzivní poruchy vedou k časnému rozvoji osteoartrózy, klinicky charakterizované těžkým průběhem. Mezi nimi lze rozlišit následující onemocnění:

• spondyloepifyzeální dysplazie (SED),
• Sticklerův syndrom,
• dysplazie Knista,
• mnohočetná epifyzární dysplazie (MED),
• metafyzární chondrodysplázie (MCD),
• některé oto-spondylo-meta-epifyzeální dysplazie (OSMED).

Hereditární dysplazie charakterizované časným nástupem osteoartrózy (podle Williamse CJ a Jimeneze SA, 1999)

Choroba	Místo	Typ dědictví	Mutovaný gen	Typ mutace
Časná osteoartróza s pozdním nástupem SED (OAR)*	12q13.1–q13.2	PEKLO	SLOB 2 A,	Substituce, inzerce, delece bází
Sticklerův syndrom (STL1)	12q13.1–q13.2	PEKLO	COL2A1	Výměna základny, vložení
Sticklerův syndrom (STL2)	6p21.3	PEKLO	COLA	Vložení, odstranění
Sticklerův syndrom	1p21	PEKLO	COLA	Výměna základny
Wagnerův syndrom	12q13.1–q13.2	PEKLO	COUA,	Výměna základny
OSMED	6p21.3	Rozšířená realita	COLA	Výměna základny
Marshallův syndrom	1p21	PEKLO	COLA	Vložit
Knistova dysplazie	12q13.1–q13.2	PEKLO	COLA	Vložení, odstranění
M3fl(EDM1)	19p13.1	PEKLO	KOMP	Výměna základny
MED (EDM 2)	1р32,2-рЗЗ	PEKLO	COLA	Vložit
MCDS	6q21–q22.3	PEKLO	COLA	Substituce, delece bází
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	PEKLO	PTHR,	Výměna základny

*Symboly lokusů jsou uvedeny v závorkách; AD - autozomálně dominantní; AR - autozomálně recesivní.

Spondyloepifyzární dysplazie

Spondyloepifyzeální dysplazie (SED) zahrnují heterogenní skupinu onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti, charakterizovaných abnormálním vývojem axiálního skeletu a závažnými změnami v epifýzách dlouhých tubulárních kostí, často způsobujícími nanismus. SED má často závažný klinický průběh, doprovázený zkrácením těla a v menší míře i končetin.

U forem EDS, které se projevují v pozdějším věku, je fenotyp často málo změněn a nemusí se klinicky projevit až do adolescence, kdy se rozvine těžká osteoartróza. Deformace bederní páteře se může projevit zúžením meziobratlových plotének, platyspondylií a drobnou kyfoskoliózou. Dále jsou detekovány anomálie epifýz v periferních kloubech a časné degenerativní změny v nich. Nejkonzistentnějším znakem poškození periferních kloubů je zploštění kloubních ploch hlezenních a kolenních kloubů, stejně jako zploštění interkondylární drážky stehenní kosti. Anomálie hlavy a krčku stehenní kosti jsou často detekovány s rozvojem osteoartrózy kyčelního kloubu, která se projevuje v adolescenci.

Vzhledem k tomu, že kolagen typu II je hlavní složkou ECM hyalinní chrupavky, předpokládá se, že gen, který jej kóduje, COL1A, je příčinou EDS. První popis genetické vazby mezi fenotypem časné osteoartrózy spojené s pozdním nástupem EDS a genem prokolagenu typu II, COL2A _, pochází z let 1989 a 1990. První zpráva o mutaci COL2A _u příbuzných s časnou osteoartrózou spojenou s pozdním nástupem EDS zahrnovala substituci báze Arg519>Cys. Dosud byly identifikovány další čtyři rodiny s podobnými mutacemi. U členů jiné rodiny s časnou osteoartrózou a mírnou formou EDS byla nalezena substituce báze Arg75>Cys, ačkoli fenotyp EDS u členů této rodiny není podobný fenotypu rodiny se substitucí argininu za cystein v pozici 519. Další mutace COL2A Gly976>Ser, Gly493>Ser byly také nalezeny u členů rodin s EDS. J. Spranger a kol. (1994) použili termín „kolagenopatie typu 11“ k popisu dědičných onemocnění chrupavčité tkáně s primární mutací v genu prokolagenu typu II COL1A.

Klasická forma Sticklerova syndromu

Poprvé jej popsal v roce 1965 GB Stickler a kolegové, kteří jej nazvali hereditární artro-oftalmopatií. Syndrom popsaný GB Sticklerem byl charakterizován zrakovým postižením a těžkým degenerativním onemocněním kloubů, které se obvykle rozvíjí ve třetí nebo čtvrté dekádě života. Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění s incidencí přibližně 1 z 10 000 živě narozených dětí. Klinický obraz zahrnuje krátkozrakost, progresivní hluchotu, rozštěp patra, hypoplazii dolní čelisti (Pierre-Robinova anomálie) a hypoplazii epifýz. V novorozeneckém období rentgenové snímky pacientů se Sticklerovým syndromem odhalují zvětšené epifýzy, primárně proximální femur a distální tibii. Během růstu se rozvíjí epifyzeální dysplazie, která se projevuje nepravidelnou osifikací epifýz a následnými degenerativními změnami.

Vzhledem k tomu, že COL ₂ A je exprimován v kloubní chrupavce a sklivci oční bulvy, byl výskyt Sticklerova syndromu spojován s patologií tohoto genu. Vyšetření několika rodin se Sticklerovým syndromem však ukázalo, že ne všechny rodiny mají onemocnění spojené s COL ₂ A. Tato forma onemocnění se nazývá Sticklerův syndrom typu I (lokus STL1).

Spektrum klinických projevů Sticklerova syndromu se značně liší a dosud bylo identifikováno několik fenotypů. Mezi nimi je Wagnerův syndrom, který se vyznačuje převahou poškození oční bulvy; osteoartróza se u Wagnerova syndromu prakticky nikdy nevyvíjí, ačkoli u pacientů byla identifikována mutace genu COL _2A (substituce bází Gly67>Asp). Zůstává nejasné, proč taková mutace COL ohrožuje pouze funkci sklivce a neovlivňuje hyalinní chrupavku.

Další formou Sticklerova syndromu je tzv. holandská varianta; je charakterizována všemi klasickými projevy syndromu s výjimkou zrakového postižení. HG Brunner a kol. (1994) prokázali, že holandský fenotyp Sticklerova syndromu je spojen s mutací v genu COL,,A2 _: dominantní mutací je delece 54 párů bází následovaná delecí exonu. M. Sirko-Osadsa a kol. (1998) popsali další rodinu, nepříbuznou s rodinou popsanou předchozími autory, s podobným fenotypem a mutací v genu COL,,A2 ₍ delece 27 párů bází), což potvrzuje data HG Brunnera a kol. (1994). Tato varianta se nazývá Sticklerův syndrom typu II (lokusový symbol STL1).

Nedávno byl u členů rodiny s patologií sklivce a sítnice identifikován třetí lokus Sticklerova syndromu, který se fenotypově významně liší od změn pozorovaných u „klasické“ varianty syndromu. U členů této rodiny byla nalezena mutace v genu COL2A| (substituce bází Gly97>Val). Pro potvrzení zjištění A. J. Richardse a kol. jsou samozřejmě zapotřebí nové popisy případů tohoto feno- a genotypu Sticklerova syndromu.

Nozologická souvislost mezi Marshallovým syndromem a klasickou verzí Sticklerova syndromu je diskutována již dlouhou dobu. Nyní je Marshallův syndrom klasifikován jako samostatný fenotyp, a to především kvůli výraznější deformaci obličejové kostry, ačkoli poškození periferních kloubů je podobné jako u Sticklerova syndromu typu I. U Marshallova syndromu začíná osteoartróza kolenních kloubů a lumbosakrální páteře po 30 letech. Příčinou syndromu je mutace v genu pro kolagen typu IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Tento fenotyp byl popsán v nizozemské rodině, ve které se v adolescenci objevily degenerativní změny v kloubech připomínající osteoartrózu a postihly zejména kyčelní, kolenní, loketní a ramenní klouby; byly také zjištěny zvláštní rysy obličeje, zvýšená bederní lordóza, zvětšené interfalangeální klouby a ztráta sluchu, ale nebyly zjištěny žádné zrakové anomálie (Vikkula M. et al., 1995). Vědci zjistili mutaci v genu kódujícím _α2 -řetězec kolagenu typu II COL,, _A2.

Knistova dysplazie

Charakterizováno zkrácením trupu a končetin, zploštěním obličeje a kořene nosu, exoftalmem a závažnými abnormalitami kloubů. U pacientů s Kniestovým syndromem se klouby, obvykle velké od narození, v dětství a rané adolescenci dále zvětšují. Často se u nich vyskytuje také krátkozrakost, ztráta sluchu, rozštěp patra a koňská noha; u většiny pacientů se brzy vyvinou závažné degenerativní změny, zejména výrazné v kolenních a kyčelních kloubech. Rentgenové snímky páteře odhalují zploštění a významné prodloužení těl obratlů a platyspondylií. Dlouhé trubkovité kosti jsou deformovány jako činka a osifikace epifýz je pomalá. V kloubech rukou jsou epifýzy zploštělé a kloubní štěrbiny zúžené. Kloubní chrupavka je měkká, její elasticita je snížena; histologicky se v ní nacházejí velké cysty (symptom „švýcarského sýra“). Kniestův syndrom je způsoben mutací v genu prokolagenu typu II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Mnohočetná epifyzární dysplazie (MED)

Heterogenní skupina onemocnění charakterizovaná abnormálním vývojem růstových plotének dlouhých trubkovitých kostí a také časnou (projevující se v dětství) těžkou osteoartrózou postihující axiální i periferní klouby (nejčastěji kolenní, kyčelní, ramenní a ruční klouby). Klinicky se MED projevuje bolestí a ztuhlostí kloubů, změnami chůze. Pacienti s MED mají také minimální změny v páteři (různé stupně zploštění obratlů), někdy je páteř intaktní. Charakteristický je také nízký vzrůst pacientů, ačkoli nanismus se vyvíjí jen zřídka. Zrakový orgán není postižen. MED zahrnuje několik variant, například Fairbanksův a Ribbingův fenotyp.

MED se dědí autozomálně dominantním způsobem s různým stupněm penetrance. Vzhledem k tomu, že charakteristickým znakem MED je anomálie epifyzární růstové ploténky, bylo navrženo, že tyto dysplazie jsou způsobeny defektem v genech kódujících makromolekuly chrupavky růstové ploténky. Ukázalo se, že s fenotypem MED jsou spojeny nejméně tři lokusy. Studie E. J. Weavera a kol. (1993), J. T. Hechta a kol. (1992) vyloučily geny kolagenu typu II a VI, základní protein proteoglykanů a pojivový protein chrupavky ze seznamu „viníků“ MED. J. T. Hecht a kol. (1993), R. Oehelmann a kol. (1994) zjistili souvislost mezi MED, stejně jako klinicky souvisejícím syndromem pseudoachondroplazie, a pericentromerickou oblastí chromozomu 19. Následné studie identifikovaly mutaci v genu kódujícím protein chrupavky oligomerní matrix (OMMP) u tří pacientů s MED (lokusový symbol EDM1). Vzhledem k tomu, že všechny tři mutace se vyskytly v genové oblasti kódující doménu OMMP vázající vápník, je pravděpodobné, že funkce tohoto proteinu vázající vápník je nezbytná pro normální vývoj chrupavky růstové ploténky.

MD Briggs a kol. (1994) popsali nizozemskou rodinu s fenotypem MED asociovaným s oblastí chromozomu 1 obsahující jeden z genů kolagenu typu IX, COL1A1 (symbol _{lokusu EDM 2). Je pozoruhodné, že nalezená mutace byla prvním důkazem role kolagenu typu IX, lokalizovaného na povrchu fibril kolagenu II, v udržování integrity hyalinní chrupavky. M. Deere a kol. (1995) ukázali, že fenotyp Fairbanks nebyl geneticky asociován ani s lokusem EDM, ani s lokusem EDM2}, což potvrzuje heterogenitu MED.

Metafyzární chondrodysplázie (MCD)

Heterogenní (popsáno více než 150 typů) skupina dědičných onemocnění hyalinní chrupavky, která se klinicky projevují jako časná osteoartróza. MHD se vyznačují změnami v kostních metafýzách. Klinicky se projevují jako nízký vzrůst, zkrácené končetiny, křivé holeně a „kachní“ chůze. Pacienti s MHD také vykazují známky poškození dalších systémů (například imunitního a trávicího systému). Je pozorována dezorganizace chrupavky růstové ploténky, která se histologicky projevuje shluky proliferovaných a hypertrofovaných chondrocytů obklopených ztluštělými septy a dezorganizovanou matricí, a také pronikáním nekalcifikované chrupavky do subchondrální kosti.

Jansenův, Schmidův a McKusickův syndrom patří mezi nejlépe prostudované MHD. Jsou si podobné v charakteristikách skeletálních anomálií, ale liší se závažností (Jansenův syndrom-McKusickův syndrom-Schmidův syndrom). Nejčastější je Schmidův syndrom (symbol lokusu MCDS), který se dědí autozomálně dominantně. Radiologicky se syndrom projevuje coxa vara, zkrácením a zakřivením tubulárních kostí, miskovitou deformací metafýz (výraznější v proximální než distální části stehenní kosti). Nejvýraznější změny jsou pozorovány v růstových ploténkách dlouhých tubulárních kostí.

U pacientů se Schmidovým syndromem bylo popsáno nejméně 17 různých typů mutací genu kolagenu X. Kolagen X je exprimován v hypertrofovaných chondrocytech růstových plotének a může se podílet na procesech osifikace. Mutace v genu kolagenu X COb2A1 je tedy nejpravděpodobnější příčinou Schmidova syndromu.

Děti s Jansenovým syndromem mají hyperkalcemii, zvýšené hladiny fosfátů v moči a snížené hladiny parathormonu (PTH) a peptidu souvisejícího s PT. Anomálie druhého jmenovaného je pravděpodobně zodpovědná za rozvoj Jansenova syndromu. V roce 1994 publikovali AS Karaplis a spoluautoři výsledky původní studie. Po narušení genu kódujícího peptid související s PT v myších embryonálních kmenových buňkách myši s deficitem této alely uhynuly ihned po narození. Byla u nich zjištěna anomálie ve vývoji subchondrální kosti, zhoršený růst chrupavky a snížená proliferace chondrocytů. V roce 1995 E. Schipani a spoluautoři popsali heterozygotní mutaci v genu pro receptor PTH u pacienta s Jansenovým syndromem. Mutace spočívala v substituci báze Gys223>Arg, což vedlo k akumulaci cAMP; To znamená, že aminokyselina histidin v poloze 223 hraje klíčovou roli v přenosu signálu. Později E. Schipani a kol. (1996) popsali tři další pacienty s Jansenovým syndromem, z nichž dva měli podobnou mutaci a třetí měl substituci TrА10>Рrо.

Primární generalizovaná osteoartróza

Nejčastější dědičnou formou osteoartrózy je primárně generalizovaná osteoartróza (PGOA), kterou jako samostatnou nozologii poprvé popsali JH Kellgren a R. Moore v roce 1952. Klinicky je primárně generalizovaná osteoartróza charakterizována výskytem Bouchardových a Heberdenových uzlin, polyartikulárních lézí. Primární generalizovaná osteoartróza je charakterizována časným nástupem manifestace osteoartrózy a jejím rychlým postupem. Radiologicky se primárně generalizovaná osteoartróza neliší od nedědičné osteoartrózy. Přestože je otázka etiopatogeneze primární generalizované osteoartrózy stále diskutována, studie prokazují důležitou roli dědičné predispozice ve vzniku a progresi primární generalizované osteoartrózy.

JH Kellgren a kol. (1963) tak zjistili Boucharay-Heberdenovy uzliny u 36 % mužských příbuzných a 49 % ženských příbuzných, zatímco v běžné populaci to bylo 17 %, respektive 26 %. U jedinců s primární generalizovanou osteoartrózou je častěji detekován haplotyp HLA A1B8 a izoforma MZ α1-antitrypsinu. V klasické studii zahrnující dvojčata provedli TD Spector a kol. (1996) rentgenové vyšetření kolenních kloubů a kloubů rukou u 130 monozygotních a 120 dvoujazyčných dvojčat ženského pohlaví na změny charakteristické pro osteoartrózu. Ukázalo se, že shoda radiografických známek osteoartrózy všech lokalizací byla u monozygotních dvojčat 2krát vyšší ve srovnání s dvoujazyčnými dvojčaty a příspěvek genetických faktorů se pohyboval od 40 do 70 %. Studie nodulární osteoartrózy od GD Wrighta a kol. (1997) prokázali časný nástup onemocnění, vysokou závažnost a negativní korelaci mezi věkem nástupu onemocnění u pacientů a věkem početí jejich rodičů.

Mezi artropatiemi asociovanými s krystaly má ukládání krystalů kyseliny močové a krystalů obsahujících vápník v kloubní dutině familiární predispozici.

Dědičné artropatie asociované s krystaly (podle Williamse CJ a Jimeneze SA, 1999)

Choroba	Místo	Typ dědictví	Mutovaný gen	Typ mutace
Dna (HPRT)*	Xq27	X-vázaný	HPRT1	Substituce, delece bází
Dna (PRPS)	Xq22–q24	X-vázaný	PRPS1	Výměna základny
Primární pyrofosfátová artropatie (CCAL1)	5р15.1-р15.2	PEKLO	?	?
Pyrofosfátová artropatie s časným nástupem spojená s 0A (CCAL2)	8q	PEKLO	?	?

*Symboly lokusů jsou uvedeny v závorkách; AD – autozomálně dominantní.

V roce 1958 D. Zintann S. Sitaj prezentoval klinické popisy patologie, kterou nazvali „chondrokalcinóza“, u 27 pacientů. Většina pacientů patřila do pěti rodin, což naznačuje dědičnou složku v etiopatogenezi onemocnění. Později D. McCarty a JL Hollander (1961) informovali o dvou pacientech s podezřením na dnu s ukládáním krystalů nenurátů v kloubní dutině. Rentgenové vyšetření odhalilo abnormální kalcifikaci hyalinní chrupavky mnoha kloubů.

Radiograficky se onemocnění krystalického ukládání dihydrátu pyrofosfátu vápenatého neboli pyrofosfátová artropatie podobá sporadické osteoartróze, ale častěji postihuje klouby, které nejsou typické pro běžné formy osteoartrózy (např. metakarpofalangeální, skaforadiální, patelofemorální kolenní klouby). U pyrofosfátové artropatie se častěji tvoří subchondrální kostní cysty. Ačkoli se ve většině případů chondrokalcinóza vyskytuje před manifestací sekundární osteoartrózy, u některých jedinců může onemocnění začít jako idiopatická osteoartróza, která je doprovázena metabolickými poruchami (hemochromatóza, hyperparatyreóza, hypomagnezémie atd.).

Strukturální změny v extracelulární matrici kloubní chrupavky s největší pravděpodobností indukují ukládání krystalů dihydrátu pyrofosforečnanu vápenatého. AO Bjelle (1972, 1981) zjistil snížení obsahu kolagenu a fragmentaci kolagenních vláken ve střední zóně matrix kloubní chrupavky u členů švédské rodiny s pyrofosfátovou artropatií. Vzhledem k tomu, že tyto oblasti krystaly neobsahovaly, autoři se domnívali, že popsaná anomálie matrixu může predisponovat k jejich ukládání a rozvoji degenerativních změn v kloubech. Na základě studie sporadických případů pyrofosfátové artropatie dospěli K. Ishikawa a kol. (1989), I. Masuda a kol. (1991) k závěru, že chondrokalcinóza je způsobena mutací v genech kódujících proteiny extracelulární matrix. CJWilliams a kol. (1993), AJ Reginato a kol. (1994) zjistili heterozygotní mutaci COL ₂ A (substituce bází Argl5>Cys) u členů velké rodiny s klinickým fenotypem těžké časné osteoartrózy s ankylózou, pozdním rozvojem spondyloepifyzeální dysplazie a chondrokalcinózou hyalinu a fibrokartilaže. Ukázalo se však, že u členů této rodiny byla chondrokalcinóza sekundární k osteoartróze.

Bylo také navrženo, že anorganické složky extracelulární matrix (ECM) přispívají k tvorbě krystalů. Například hypomagnezémie způsobuje chondrokalcinózu inhibicí enzymu pyrofosfatázy, což následně snižuje rozpouštění krystalů. V synoviální tekutině pacientů s pyrofosfátovou artropatií byly nalezeny zvýšené hladiny anorganických fosfátů. Toto a další pozorování naznačují, že pacienti s pyrofosfátovou artropatií mají lokální poruchu metabolismu pyrofosfátů. Byl popsán enzym nukleosidtrifosfátpyrofosfohydroláza, který se může podílet na tvorbě krystalů pyrofosfátu v oblasti jejich ukládání v ECM. Zvýšené hladiny tohoto enzymu byly nalezeny u sporadických případů pyrofosfátové artropatie, ale tato abnormalita nebyla pozorována u familiárních forem onemocnění (Ryan LM et al., 1986). Při kultivaci fibroblastů a lymfoblastů od pacientů s familiární pyrofosfátovou artropatií však byl zjištěn zvýšený obsah anorganických fosfátů, což také potvrzuje předpoklad o roli poruch lokálního metabolismu pyrofosfátů v patogenezi onemocnění.

V posledních letech se objevují pokusy o identifikaci genů „vinných“ za výskyt familiárních případů pyrofosfátové artropatie. Analýza genetického materiálu získaného od členů velké rodiny s pyrofosfátovou artropatií (Maine, USA), u které se chondrokalcinóza vyvinula sekundárně k těžké, rychle progredující, nedysplastické osteoartróze, tak vyloučila souvislost mezi onemocněním a lokusem COL _2. Autoři této studie však zjistili souvislost mezi studovaným fenotypem pyrofosfátové artropatie a lokusem umístěným na dlouhém raménku chromozomu 8 (symbol lokusu CCAL). AG Hughes a kol. (1995) zjistili souvislost mezi fenotypem primární chondrokalcinózy v rodině z Velké Británie a lokusem CCAL1, který je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 5 v oblasti 5p15. Podle CJ Williamse a kol. (1996) byl lokus CCAL1 u členů argentinské rodiny s pyrofosfátovou artropatií umístěn poněkud proximálněji než v předchozím případě, v oblasti 5p15.1. Podobný genotyp byl nalezen u členů rodiny z Francie.

Data z popsaných studií tedy naznačují, že familiární forma pyrofosfátové artropatie je klinicky a geneticky heterogenní onemocnění, které může být způsobeno mutacemi v nejméně třech různých genech.