Diamond-Blackfan anémie.

Diamond-Blackfanova anémie je nejznámější formou parciální aplázie červených krvinek u dětí. Nemoc je pojmenována po autorech, kteří v roce 1938 popsali čtyři děti s charakteristickými příznaky onemocnění.

Celkem bylo registrováno více než 500 případů Diamond-Blackfanovy anémie, frekvence syndromu se odhaduje na 4–10 případů na 1 000 000 porodů, poměr chlapců a dívek je přibližně 1:1. Familiární případy tvoří 10–20 % všech případů Diamond-Blackfanovy anémie, včetně onemocnění diagnostikovaného u monozygotních dvojčat. Byla prokázána jak autozomálně dominantní, tak autozomálně recesivní dědičnost. 80–90 % případů Diamond-Blackfanovy anémie je diagnostikováno během prvního roku života a u 25 % pacientů je anémie zjištěna při narození. Diagnóza Diamond-Blackfanovy anémie u starších dětí by měla být stanovena s opatrností, po vyloučení získaných forem PRCA. Přibližně 25–30 % případů Diamond-Blackfanovy anémie je spojeno s mutací v genu pro ribozomální protein S19, jejíž význam pro erytropoézu není znám. Dalším chromozomálním lokusem spojeným s rozvojem onemocnění je 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny a patogeneze

Diamond-Blackfanova anémie je dědičné onemocnění s pravděpodobně autozomálně recesivním typem dědičnosti, se stejnou frekvencí u pacientů chlapců i dívek. Mezi mechanismy vývoje onemocnění patří anomálie erytroidních prekurzorových buněk, defekt v jejich mikroprostředí v kostní dřeni, buněčná suprese a přítomnost humorálních inhibitorů erytropoézy. Mezi trvalé příznaky onemocnění patří snížení počtu erytroidních jednotek v kostní dřeni, zvýšení hladiny erytropoetinů v krvi a defekt dalších buněk kostní dřeně.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Příznaky Diamond-Blackfanovy anémie

Příznaky jsou omezeny na bledost a další příznaky těžké anémie. Zvětšení jater a sleziny není pro toto onemocnění charakteristické, ale později, v důsledku vzniku fibrózy a/nebo cirhózy jater v důsledku přetížení železem a průběhu posttransfuzní hepatitidy B a C, se typickým příznakem stává hepatosplenomegalie.

Pacienti s Diamond-Blackfanovou anémií se vyznačují vrozenými vývojovými anomáliemi, ale jejich spektrum a závažnost se významně liší od Fanconiho anémie. Charakteristický je také chronický průběh Diamond-Blackfanové anémie; u některých pacientů je zaznamenána spontánní remise, častěji během puberty. Diamond-Blackfanova anémie je preleukemický syndrom: AML se vyvinula u nejméně 8 pacientů.

Diagnostika

Diagnostická kritéria pro Diamond-Blackfanovu anémii:

• normochromní, často makrocytární anémie;
• hluboká retikulocytopenie;
• normocelulární kostní dřeň s izolovaným snížením obsahu erytroidních prekurzorů;
• normální nebo mírně snížený počet granulocytů;
• normální nebo mírně zvýšený počet krevních destiček.

Hladina fetálního hemoglobinu, i když může být zvýšená, není diagnostickým znakem. Vzácně se u pacientů s Diamond-Blackfanovou anémií od prvních měsíců života zvyšuje počet primitivních erytroblastů v kostní dřeni, což může být zaměněno za leukemické blasty, což vede k chybné diagnóze leukémie. S věkem se může celularita kostní dřeně, stanovená trepanační biopsií, významně snižovat a u některých pacientů se vyvine středně těžká trombocytopenie. Specializované studie mohou odhalit prudce snížený počet vázaných prekurzorů erytropoézy - burst-forming unit erythrocytes a colony-crey unit erythrocytes. Hladina erytropoetinu je u pacientů s Diamond-Blackfanovou anémií prudce zvýšená.

Diamond-Blackfanovu anémii je nutné odlišit od jiných forem PKCA u dětí, především od TED. Dokumentace normálních hladin hemoglobinu před klinickou manifestací anémie a spontánní vymizení syndromu hovoří proti Diamond-Blackfanově anémii.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Léčba Diamond-Blackfanovy anémie

Jedinou účinnou skupinou léků v léčbě Diamond-Blackfanovy anémie jsou glukokortikosteroidy. Léčba obvykle začíná prednisolonem perorálně v dávce 2 mg/kg denně. Retikulocytární odpověď se očekává za 2 týdny, následované zvýšením hladiny hemoglobinu. Poté, co hodnoty hemoglobinu dosáhnou plató, by se dávka prednisolonu měla postupně snižovat na minimum, které umožňuje udržet hladinu hemoglobinu nad 90 g/l. Často k udržení hematologické odpovědi stačí použít dávky asi 2,5-5 mg denně nebo obden. Pokud nedojde k odpovědi na standardní dávky prednisolonu, je opodstatněné použití zvýšených dávek - 5 mg/kg denně. Zvýšené dávky lze použít v pulzní terapii po dobu 7 dnů s následnou 2týdenní přestávkou. Celkem se provádějí 3-4 pulzní terapie. Jakmile je dosaženo odpovědi, lze intervaly mezi kúrami prodloužit nebo lze pacienta převést na denní glukokortikosteroidy ve standardních dávkách s následným snížením na minimální účinné dávky. Použití ultravysokých dávek methylprednisolonu – 30–100 mg/kg, navzdory jeho relativní popularitě, neprokázalo svou vysokou účinnost. Obecně je asi 70 % pacientů citlivých na použití glukokortikosteroidů, ale 20 % z těch, kteří na ně reagovali, se na ně následně stane rezistentními. Je zajímavé, že z pacientů, kteří zpočátku na glukokortikosteroidy nereagovali, někteří reagují i na následné pokusy, takže zkušební léčbu glukokortikosteroidy je nutné čas od času (jednou za 1–2 roky) obnovovat.

Léčba pacientů s Diamond-Blackfanovou anémií růstovými faktory - interleukinem-3 a erytropoetinem, se navzdory laboratorním důkazům ukázala jako zcela neúčinná. Místo cyklosporinu, navzdory několika ojedinělým zprávám o úspěšné léčbě, v terapii pacientů s Diamond-Blackfanovou anémií je sporné. Alogenní transplantace kostní dřeně může být nabídnuta pacientům s HLA-genoidentickým sourozencem, pokud nejsou citliví na léčbu glukokortikosteroidy.

Pacienti, u kterých jsou glukokortikosteroidy neúčinné nebo účinné v dávkách, které způsobují nepřijatelné dlouhodobé vedlejší účinky (osteoporóza, poruchy růstu, diabetes, katarakta, Cushingův syndrom), vyžadují kompetentní transfuzi a chronickou chelatační terapii deferoxaminem a/nebo deferipronem.

Předpověď

Literatura poskytuje údaje o sledování 200 dětí s Diamond-Blackfanovou anémií: 22,5 % mělo spontánní remisi; 41,8 % mělo remisi závislou na kortikosteroidech; 35,7 % mělo remisi závislou na transfuzi; 27,6 % dětí zemřelo.