Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Nejčastější enzymopatií je deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, který se vyskytuje přibližně u 300 milionů lidí; na druhém místě je deficit pyruvátkinázy, který se vyskytuje u několika tisíc pacientů v populaci; jiné typy enzymatických defektů červených krvinek jsou vzácné.

Prevalence

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je nerovnoměrně rozložen mezi populacemi různých zemí: nejčastěji se vyskytuje u obyvatel evropských zemí ležících na pobřeží Středozemního moře (Itálie, Řecko), sefardských Židů, stejně jako v Africe a Latinské Americe. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je široce zaznamenán v bývalých malarických oblastech Střední Asie a Zakavkazska, zejména v Ázerbájdžánu. Je známo, že pacienti s tropickou malárií, kteří mají deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, umírali méně často, protože erytrocyty s deficitem enzymu obsahovaly méně malarických plazmodií než normální erytrocyty. V ruské populaci se deficit aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy vyskytuje u přibližně 2 % lidí.

Ačkoli je nedostatek tohoto enzymu běžný po celém světě, závažnost nedostatku se liší mezi etnickými skupinami. Byly identifikovány následující varianty nedostatku enzymu v červených krvinkách: A ⁺, A", B ⁺, B" a varianta Canton.

• ^{Varianta B +} glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je normální (100% aktivita G6PD), nejčastější u Evropanů.
• Varianta glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B" - středomořská; aktivita červených krvinek obsahujících tento enzym je extrémně nízká, často méně než 1 % normy.
• Aktivita enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy varianty A ⁺ v erytrocytech je téměř normální (90 % aktivity varianty B ⁺ ).
• Varianta glukóza-6-fosfátdehydrogenázy DA je africká, aktivita enzymu v erytrocytech je 10-15 % normy.
• Kantonská varianta glukóza-6-fosfátdehydrogenázy - u obyvatel jihovýchodní Asie; aktivita enzymu v erytrocytech je významně snížena.

Je zajímavé poznamenat, že „patologický“ enzym varianty A“ se velmi blíží normálním variantám glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B ⁺ a A ⁺ v elektroforetické mobilitě a některých kinetických vlastnostech. Rozdíly mezi nimi spočívají ve stabilitě. Ukázalo se, že v mladých erytrocytech se aktivita enzymu varianty A téměř neliší od aktivity varianty B. U zralých erytrocytů se však obraz dramaticky mění. To je způsobeno tím, že poločas rozpadu enzymu varianty A v erytrocytech je přibližně 5krát (13 dní) kratší než poločas enzymů varianty B (62 dní). To znamená, že nedostatečná aktivita glukóza-6-fosfátdehydrogenázy varianty A“ je výsledkem výrazně rychlejší denaturace enzymu v erytrocytech než je obvyklé.

Výskyt různých typů deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy se v různých zemích liší. Proto se výskyt lidí, kteří „reagují“ hemolýzou na působení provokujících faktorů, pohybuje od 0 do 15 % a v některých oblastech dosahuje až 30 %.

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy se dědí recesivně a je vázán na chromozom X. Ženy mohou být buď homozygotní (žádná enzymatická aktivita v červených krvinkách), nebo heterozygotní (50% enzymatická aktivita). U mužů je enzymatická aktivita obvykle pod 10/0, což způsobuje výrazné klinické projevy onemocnění.

Patogeneze glukóza-6-fosfátdehydrogenázy

Glukóza-6-fosfátdehydrogenáza je prvním enzymem pentózofosfátové glykolýzy. Hlavní funkcí enzymu je redukce NADP na NADPH, což je nezbytné pro přeměnu oxidovaného glutathionu (GSSG) na jeho redukovanou formu. Redukovaný glutathion (GSH) je nezbytný pro vazbu reaktivních forem kyslíku (peroxidů). Pentózofosfátová glykolýza dodává buňce energii.

Nedostatečnost enzymové aktivity snižuje energetické rezervy buňky a vede k rozvoji hemolýzy, jejíž závažnost závisí na množství a variantě glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. V závislosti na závažnosti deficitu se rozlišují 3 třídy variant G-6-PD. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je vázán na chromozom X a dědí se recesivně. Pacienti mužského pohlaví jsou vždy hemizygotní, pacientky ženského pohlaví homozygotní.

Nejdůležitější funkcí pentózového cyklu je zajistit dostatečnou tvorbu redukovaného nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADP) pro přeměnu oxidované formy glutaminu na redukovanou formu. Tento proces je nezbytný pro fyziologickou deaktivaci oxidačních sloučenin, jako je peroxid vodíku, které se hromadí v červených krvinkách. Když se sníží hladina redukovaného glutathionu nebo aktivita glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, která je nezbytná pro jeho udržení v redukované formě, dochází pod vlivem peroxidu vodíku k oxidační denaturaci hemoglobinu a membránových proteinů. Denaturovaný a precipitovaný hemoglobin se v červených krvinkách nachází ve formě inkluzí - Heinzových-Ehrlichových tělísek. Erytrocyt s inkluzemi je z cirkulující krve rychle odstraněn buď intravaskulární hemolýzou, nebo jsou Heinzova tělíska s částí membrány a hemoglobinem fagocytována buňkami retikuloendoteliálního systému a erytrocyt nabývá „pokousaného“ vzhledu (degmacyt).

Příznaky glukóza-6-fosfátdehydrogenázy

Onemocnění lze detekovat u dítěte jakéhokoli věku. Je identifikováno pět klinických forem projevu deficitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytech.

1. Hemolytické onemocnění novorozenců nesouvisející se sérologickým konfliktem (inkompatibilita skupin nebo Rh faktoru).

Spojeno s variantami glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B (středomořská) a Canton.

Nejčastěji se vyskytuje u novorozenců Italů, Řeků, Židů, Číňanů, Tádžiků a Uzbeků. Možnými provokujícími faktory onemocnění jsou příjem vitaminu K matkou a dítětem; použití antiseptik nebo barviv při ošetřování pupeční rány; používání plen ošetřených naftalínovými kuličkami.

U novorozenců s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je v červených krvinkách pozorována hyperbilirubinémie s rysy hemolytické anémie, ale známky sérologického konfliktu mezi matkou a dítětem obvykle chybí. Závažnost hyperbilirubinémie se může lišit a může se vyvinout bilirubinová encefalopatie.

2. Chronická nesférocytární hemolytická anémie

Vyskytuje se hlavně u obyvatel severní Evropy.

Pozorováno u starších dětí a dospělých s PI; zvýšená hemolýza je zaznamenána pod vlivem interkurentních infekcí a po užívání léků. Klinicky je zaznamenána trvalá mírná bledost kůže, mírný ikterus a mírná splenomegalie.

3. Akutní intravaskulární hemolýza.

Vyskytuje se u zdánlivě zdravých dětí po užívání léků, méně často v souvislosti s očkováním, virovou infekcí, diabetickou acidózou.

V současné době bylo identifikováno 59 potenciálních hemolytik pro deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Do skupiny léků, které nutně způsobují hemolýzu, patří: antimalarika, sulfonamidy, nitrofurany.

Akutní intravaskulární hemolýza se obvykle vyvíjí 48–96 hodin po užití léku s oxidačními vlastnostmi.

Léčivé přípravky způsobující hemolýzu u jedinců s deficitem aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytech

Léky způsobující klinicky významnou hemolýzu	Léky, které v některých případech mají hemolytický účinek, ale za „normálních“ podmínek (např. bez infekce) nezpůsobují klinicky významnou hemolýzu
Analgetika a antipyretika
Acetanilid	Fenacetin, kyselina acetylsalicylová (vysoké dávky), antipyrin, aminopyrin, kyselina para-aminosalicylová
Antimalarika
Pentaquin, pamaquin, primaquin, chinocid	Chinakrin (Atabrin), Chinin, Chlorochin (Delagyl), Pyrimethamin (Daraprim), Plasmachin
Sulfanilamidové léky
Sulfanilamid, sulfapyridin, sulfacetamid, salazo-sulfapyridin, sulfamethoxypyridazin (sulfapyridazin), sulfacyl sodný, sulfamethoxazol (bactrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfathiazol, sulfamerazin, sulfazoxazol
Nitrofurany
Furacilin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfony
Diaminodifenylsulfon, thiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotika
	Levomycetin (chloramfenikol), sodná sůl novobiocinu, amfotericin B
Tuberkulostatické léky
	Para-amonosalicylát sodný (PAS sodný), hydrazid kyseliny isonikotinové, jeho deriváty a analogy (isoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Jiné léky
Naftoly (naftalen), fenylhydrazin, toluidinová modř, trinitrotoluen, neosalvarsan, kyselina nalidoxová (nevigramon)	Kyselina askorbová, methylenová modř, dimerkaprol, vitamín K, kolchicin, dusitany
Produkty rostlinného původu
	Bob obecný (Vicia fava), hybridní sporýš, hrachor polní, samčí kapradina, borůvky, brusinky

Závažnost hemolýzy se liší v závislosti na stupni deficitu enzymů a dávce užívaného léku.

Klinicky je během akutní hemolytické krize celkový stav dítěte závažný, pozorují se silné bolesti hlavy a horečka. Kůže a bělima jsou bledé a ikterické. Játra jsou nejčastěji zvětšená a bolestivá; slezina není zvětšená. Pozoruje se opakované zvracení se žlučí a intenzivně zbarvená stolice. Typickým příznakem akutní intravaskulární hemolýzy je výskyt moči barvy černého piva nebo silného roztoku manganistanu draselného. Při velmi intenzivní hemolýze se může rozvinout akutní selhání ledvin a DIC syndrom, které může vést k úmrtí. Po vysazení léků způsobujících krizi hemolýza postupně ustává.

4. Favismus.

Souvisí s konzumací bobů (Vicia fava) nebo vdechováním pylu některých luštěnin. Favismus se může objevit při prvním kontaktu s boby nebo být pozorován u jedinců, kteří tyto boby dříve jedli, ale neměli žádné příznaky onemocnění. Mezi pacienty převažují chlapci. Favismus nejčastěji postihuje děti ve věku 1 až 5 let; u malých dětí je průběh obzvláště závažný. Recidivy onemocnění jsou možné v jakémkoli věku. Časový interval mezi konzumací bobů a rozvojem hemolytické krize se pohybuje od několika hodin do několika dnů. Rozvoji krize mohou předcházet prodromální příznaky: slabost, zimnice, bolest hlavy, ospalost, bolesti v dolní části zad, břicha, nevolnost, zvracení. Akutní hemolytická krize je charakterizována bledostí, žloutenkou, hemoglobinurií, která přetrvává až několik dní.

5. Asymptomatická forma.

Laboratorní údaje

V hemogramu pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je zjištěna normochromní hyperregenerativní anémie různého stupně závažnosti. Retikulocytóza může být významná, v některých případech dosahuje 600-800 %, objevují se normocyty. Je zaznamenána anizopoikilocytóza, bazofilní punkce erytrocytů, polychromazie, někdy lze pozorovat fragmenty erytrocytů (schistocyty). Na samém začátku hemolytické krize, stejně jako v období kompenzace hemolýzy po speciálním barvení krevního nátěru, lze v erytrocytech nalézt Heinzova-Ehrlichova tělíska. Během krize je navíc zaznamenána leukocytóza s posunem leukocytárního vzorce doleva.

Biochemicky se pozoruje zvýšení koncentrace bilirubinu v důsledku nepřímého bilirubinu, prudký nárůst hladiny volného plazmatického hemoglobinu a hypohaptoglobinémie.

Při punkci kostní dřeně je odhalena ostrá hyperplazie erytroidního zárodku, počet erytroidních buněk může dosáhnout 50-75% z celkového počtu myelokaryocytů a jsou detekovány známky erytrofagocytózy.

K ověření deficitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytech se používají metody přímého stanovení aktivity enzymu v erytrocytu. Studie se provádí v období kompenzace hemolýzy.

Pro potvrzení dědičné povahy onemocnění je nutné stanovit aktivitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy také u příbuzných pacienta.

Diferenciální diagnostika

Provádí se s virovou hepatitidou, dalšími enzymatickými deficity a autoimunitní hemolytickou anémií.

Léčba glukóza-6-fosfátdehydrogenázou

Je nutné vyloučit příjem léků, které vyvolávají hemolýzu. Doporučuje se užívat kyselinu listovou.

Při poklesu koncentrace hemoglobinu pod 60 g/l se provádí substituční terapie erytrocytární hmotou (požadavky na kvalitu a výpočet objemu erytrocytové hmoty jsou uvedeny níže).

Splenektomie se používá pouze při rozvoji sekundárního hypersplenismu, protože operace nevede k zastavení hemolýzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]