Co způsobuje glomerulonefritidu?

Příčiny glomerulonefritidy jsou dosud neznámé. Při vývoji některých z nich stanovena role infekce - bakteriální, zejména nefritogennyh kmenů beta-hemolytické streptokoky skupiny A (epidemie akutní po streptokokové glomerulonefritidy, a dnes představují realitu), virus, zejména hepatitidy B a infekce C, HIV; léčivé přípravky (zlato, D-penicilamin); nádorů a dalších faktorů exogenního a endogenního původu.

Patogeneze glomerulonefritidy

Infekční a jiné stimuly vyvolávají glomerulonefritidu, což způsobuje imunitní reakci s tvorbou a ukládání protilátek a imunitních komplexů v glomerulu ledvin a / nebo prostřednictvím zvyšování buněčně zprostředkovanou imunitní odpověď. Po počáteční aktivace komplementu poranění vyskytující, přitažlivost cirkulujících leukocytů syntézu různých chemokinů, cytokinů a růstových faktorů vschelenie proteolytické enzymy, aktivaci koagulační kaskády, tvorbu lipidů mediátorů látek. Aktivace rezidentních buněk v ledvinách vede k dalšímu zesílení destruktivních změn a vývoje komponenty extracelulární matrice (fibróza). Taková změna (remodelace) glomerulární a intersticiální matrix přispívají k hemodynamických faktorů: systemické a adaptivní vnutriglomerulyarnaya hypertenze a hyperfiltrace, nefrotoxicity proteinurie, poruchy apoptózy. Při přetrvávání zánětu je zvýšení glomeruloskleróza a intersticiální fibrózy - patofyziologické základy progresi selhání ledvin.

Když byla pozorována imunofluorescenční mikroskopie v glomerulích ledvin:

• 75-80% pacientů - granulární depozice imunitních komplexů obsahujících IgG, glomerulární bazální membrány a mesangium;
• u 5% pacientů - kontinuální lineární ukládání IgG podél stěn kapilár;
• u 10-15% pacientů nejsou detekovány imunitní depozity.

Protilátková (anti-BMC) glomerulonefritida. Protilátky namířené na antigen non-kolagenní část glomerulární bazální membrány (glykoprotein), jehož součástí také reaguje s antigeny bazální membrány v renálních tubulech a plicních sklípků v plicích. Pozorovány nejzávažnější strukturální poškození bazální membrány glomerulů s vývojem rohlíčky, rané masivní proteinurie a renální insuficience. Poškození je hlavním mediátorem monocytů, které infiltrují glomeruly a půlměsíce vytvořený v Bowmana kapsle dutiny (glomerulární kapsli), dále tím, že proniká skrz fibrin anatomické vady v glomerulární bazální membráně.

Imunofluorescencí protilátek proti glomerulární bazální membrány dává lineární charakteristickou luminiscence imunoglobulinu podél glomerulární bazální membrány. Diagnóza proti BMP-imunofluorescenční glomerulonefritida je založen na detekci protilátek charakteristické ukládání IgG třídy (ale někdy IgA nebo IgM-AT) po glomerulární bazální membrány. U 2/3 pacientů jsou ložiska imunoglobulinů doprovázena ložisky C3 a komponenty klasické cesty aktivace komplementu. Cirkulační protilátky proti bazální membráně glomerulů jsou detekovány nepřímou imunofluorescenci nebo citlivějším radioimunoanalýzou.

Imunokomplexní nefritida

Imunitní komplexy (IR) jsou makromolekulární sloučeniny, které vznikají během interakce antigenu s protilátkami, které se mohou vyskytovat jak v krevním oběhu (cirkulující imunitní komplexy), tak v tkáních. Z krevního oběhu jsou cirkulující imunitní komplexy odstraněny převážně fixními jednojadernými fagocyty jater.

Glomerulu za fyziologických podmínek, cirkulujících imunokomplexů uložený v mesangia kde jsou fagocytovány rezidenty mesangiálních fagocyty nebo pocházející z cirkulujících monocytů-makrofágů. V případě, že počet cirkulujících imunitních komplexů uloženy přesahuje čisticí schopnost mesangiu Cirkulující imunokomplexy trvale uložené v mesangia podstoupit agregaci za vzniku velkých nerozpustných imunokomplexů, což vytváří podmínky pro poškození kompletní aktivaci komplementové kaskády.

Usazeniny mohou tvořit imunitní komplexy v glomerulů a jiným způsobem - lokálně (in situ) s depozice glomerulů prvnímu antigenu, pak protilátky, které se vážou na antigen místně tvoří usazeniny imunitních komplexů v mesangiu a subendoteliální. Zvýšením permeability antigenů kapilární stěny, a molekul protilátek může procházet glomerulární bazální membrány a subepiteliální prostor vzájemně komunikovat.

Negativní náboj glomerulární bazální membráně podporuje „implantaci“ v kladně nabité kapilární stěny antigenních molekul (bakteriální, virové, nádorové antigeny, hapteny, drogy, atd), a následně tvorbu imunitních komplexů in situ.

V imunofluorescenčních studiích renální tkáně imunitní komplexy poskytují charakteristickou granulární luminiscenci imunoglobulinů v mesangiu nebo podél bazální membrány glomerulů.

Úloha komplementu v glomerulárním poškození je spojena s jeho lokální aktivací v glomerulích imunitních komplexů nebo protilátek proti bazální membráně glomerulů. V důsledku aktivace faktorů, vytvořených s chemotaktickou aktivitu pro neutrofily a monocyty, což způsobuje degranulaci bazofilů a žírných buněk, stejně jako „membránový útok faktor“, přímo poškození struktury membrány. Vzdělávání „membrána útok faktor“ - mechanismus glomerulární poškození bazální membrány s membranózní nefropatie spojené s lokální aktivací komplementu subepiteliální ložisek imunitních komplexů.

Cytokiny a růstové faktory jsou vyráběny jako infiltrujících zánětlivých buněk (lymfocyty, monocyty, neutrofily), a své vlastní buňky glomerulů a intersticiu. Cytokiny působí parakrinně (na sousedních buňkách) nebo autokraticky (na buňce, která je syntetizuje). Růstové faktory, které mají extrarenální původ, mohou také způsobit zánětlivé reakce v glomerulích. Byly identifikovány přírodní inhibitory cytokinů a růstových faktorů, které zahrnují rozpustné formy a antagonisty receptoru. Získá se produkt s prozánětlivých cytokinů (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativní (od destiček odvozený růstový faktor) a fibrotizující (TGF-b) účinky, i když toto rozdělení je poněkud umělý v důsledku značného překrytí spekter jejich působení.

Cytokiny interagují s jinými mediátory poškození ledvin. Angiotensin II (All) in vivo indukuje expresi destičkový růstový faktor a TGF-b v mesangiálních buňkách hladkého svalstva, což vede k buněčné proliferaci a produkci matrice. Tento účinek je významně potlačován podáváním inhibitorů ACE nebo antagonistů receptoru angiotensinu II.

Typické symptomy zánětlivé reakce imunitního glomerulární poranění - proliferace (hypercellularity) a mesangiální expanze matice. Hypercellularity - společným rysem mnoha forem glomerulární zánětu, důsledkem infiltrace glomerulů cirkulujících mononukleárních leukocytů a neutrofilů, které jsou příčinou poškození, a zvýšení proliferace vlastní mesangiální, epiteliální a endoteliální buňky glomerulů. Bylo zjištěno, že mnoho z růstových faktorů stimulovat zvláštních populacích glomerulárních a tubulárních buněk k syntéze složek extracelulární matrice, což vede k jeho hromadění.

Akumulace glomerulární matrice je projevem dlouhodobého zánětu, který je často doprovázen sklerózou a obliterácí glomerulů a intersticiální fibrózy. Toto je naopak nejjasnějším znakem stálého postupu onemocnění a vývoje chronického selhání ledvin.

Patologické imunitní reakce, která způsobuje poškození ledvin: glomerulů, Interstitium a kanálky - v mnoha případech nakonec se zastaví, a to způsobilo škodu na konci opravou (ran) s různými výsledky - od úplné obnovení struktury glomerulů na globální glomeruloskleróza - na základě progresivního selhání ledvin.

Moderní představy o regulace fibrogeneze ukazují, že rozdíly mezi hojení se obnovení normální struktury a funkce a vývoj tkáně fibrózou jsou výsledkem lokální rovnováhy mezi endokrinní, parakrinní a autokrinních faktory, které regulují proliferaci a syntetické funkce fibroblastů. Zvláštní roli v tomto procesu hraje takových růstových faktorů, jako je TGF-beta, růstového faktoru odvozeného od destiček, základní fibroblastový růstový faktor, a angiotenzin II, lépe známý pro své hemodynamické účinky.

Resorpce a využití deponované mezangiální a intersticiální matrice se vyskytují pod účinkem uvolněných proteolytických enzymů. V normálních glomeruly jsou enzymy degradující matrix, jako jsou serinové proteázy (aktivátoru plazminogenu, elastázy) a matrixové metaloproteinázy (intersticiální kolagenáza, želatináza, stromolizin). Každý z těchto enzymů má přirozených inhibitorů, mezi které důležitou regulační úlohu v ledvinách hraje 1. Zvýšená fibrinolytický enzym sekreční nebo zmenšení inhibitor aktivity mohou podporovat resorpční dřívější ukládání proteinů extracelulární matrix aktivátor plazminogenu typu inhibitorů. To znamená, že akumulace extracelulární matrix dochází v důsledku jak zvýšit syntézu řady jejích složek a snižovat jejich štěpení.

Prezentace vedoucí úlohy při regulaci porušování fibrogeneze v progresi onemocnění ledvin u mnoha ohledech vysvětluje hypotézu o významu hemodynamických faktorů a glomerulární hypertrofie. Ačkoli lépe známý jako faktor ovlivňující cévního tonu, v současné době je známo, že je důležitým faktorem v proliferaci buněk hladkého svalstva cév a podobných mesangiálních buněk glomerulů, syntézy indukce TGF-beta, růstového faktoru odvozeného od destiček a aktivace TGF beta z jeho latentní formy.

Role angiotensinu II jako potenciálně škodlivým růstový faktor může částečně vysvětlit zjištění, že použití ACE inhibitorů chránit před progrese onemocnění v nepřítomnosti jakékoli změny hemodynamiky glomerulyarnoi nebo zvýšení tlaku v glomerulárních kapilárách, tj mechanismy adaptace na ztrátu renální hmoty mohou stimulovat produkci a působit společně s faktory přispívajícími k rozvoji fibrózy.

Trvalým rysem proteinurních forem nefritidy je přítomnost současně s glomerulárním a tubulointersticiálním zánětem. V posledních letech se zjistilo, že výrazný a dlouhotrvající účinek na proteinurie intersticia jako vnitřní toxin od reabsorpce filtrovaného proteinu aktivuje proximálním tubulu epitel.

Aktivace tubulárních buněk v odpovědi na protein přetížení vede ke stimulaci zánětlivých genů a vazoaktivních látek - prozánětlivých cytokinů, MCP-1 a endothelin. Tyto látky jsou syntetizovány ve velkém množství, secernovány přes bazolaterálních oddělení trubkových buněk a získání dalších zánětlivých buněk přispívá intersticiální zánětlivou reakci, která ve většině forem glomerulonefritidy jsou často předchází vývoj nefrosklerózu.

TGF-beta je nejdůležitější fibrogenní cytokin, protože zvyšuje syntézu a inhibuje destrukci matrice, což je silný chemoatraktant pro monocyty a fibroblasty. Hlavním zdrojem tvorby TGF-beta u intersticiálního zánětu jsou zřejmě intersticiální a tubulární buňky. Růstový faktor trombocytů také má fibrogenní účinek a podobně jako TGF-beta může transformovat intersticiální fibroblasty do myofibroblastů. AN je také produkováno trubicovitými buňkami; stimuluje produkci TGF-beta v renálních tubulárních buňkách a indukuje expresi TGF-beta ve fibroblastech. Nakonec je dalším fibrogenním mediátorem endotel-1, který je kromě jiných rezidentních buněk exprimován buňkami proximálních a distálních kanálků. Je schopen stimulovat proliferaci renálních fibroblastů a zlepšit syntézu kolagenu v nich.