Co způsobuje glomerulonefritidu?

Příčiny glomerulonefritidy jsou dosud neznámé. Ve vzniku některých z nich byla stanovena role infekce - bakteriální, zejména nefritogenní kmeny beta-hemolytického streptokoka skupiny A (epidemie akutní poststreptokokové glomerulonefritidy jsou realitou dodnes), virové, zejména viry hepatitidy B a C, HIV infekce; léky (zlato, D-penicilamin); nádory a další faktory exogenního i endogenního původu.

Patogeneze glomerulonefritidy

Infekční a jiné podněty vyvolávají glomerulonefritidu vyvoláním imunitní odpovědi s tvorbou a ukládáním protilátek a imunitních komplexů v glomerulech ledvin a/nebo zesílením buněčné imunitní reakce. Po počátečním poškození dochází k aktivaci komplementu, náboru cirkulujících leukocytů, syntéze různých chemokinů, cytokinů a růstových faktorů, sekreci proteolytických enzymů, aktivaci koagulační kaskády a tvorbě lipidových mediátorových látek. Aktivace rezidentních buněk v ledvinách vede k dalšímu zesílení destruktivních změn a rozvoji složek extracelulární matrix (fibróza). Tyto změny (remodelace) glomerulární a intersticiální matrix jsou usnadněny hemodynamickými faktory: systémovou a adaptivní intraglomerulární hypertenzí a hyperfiltrací, nefrotoxickým účinkem proteinurie, poruchou apoptózy. Při přetrvávání zánětlivých procesů dochází ke zvýšení glomerulosklerózy a intersticiální fibrózy - patofyziologického základu progrese selhání ledvin.

Při imunofluorescenční mikroskopii se v glomerulech ledvin pozoruje:

• u 75-80 % pacientů - granulární ukládání imunitních komplexů obsahujících IgG na glomerulárních bazálních membránách a v mesangiu;
• u 5 % pacientů - kontinuální lineární ukládání IgG podél kapilárních stěn;
• U 10–15 % pacientů nejsou imunitní depozita detekována.

Protilátková (anti-GBM) glomerulonefritida. Protilátky jsou namířeny proti antigenu nekolagenní části glomerulární bazální membrány (glykoprotein), některé z nich reagují i s antigeny bazální membrány ledvinových tubulů a plicních alveol. Nejzávažnější strukturální poškození glomerulární bazální membrány je pozorováno s rozvojem srpků, masivní proteinurií a časným selháním ledvin. Hlavním mediátorem poškození jsou monocyty, které infiltrují glomeruly a také tvoří srpky v dutině Bowmanova pouzdra (glomerulární kapsle), kde pronikají za fibrinem přes anatomické defekty v glomerulární bazální membráně.

Imunofluorescence protilátek proti glomerulární bazální membráně vykazuje charakteristickou lineární luminiscenci imunoglobulinů podél glomerulární bazální membrány. Diagnóza glomerulonefritidy s anti-GBM je založena na imunofluorescenční detekci charakteristických depozit protilátek IgG (ale někdy IgA nebo IgM-AT) podél glomerulární bazální membrány. U 2/3 pacientů jsou depozita imunoglobulinů doprovázena depozity C3 a složek klasické dráhy komplementu. Cirkulující protilátky proti glomerulární bazální membráně se detekují nepřímou imunofluorescencí nebo citlivějším radioimunotestem.

Imunokomplexní nefritida

Imunitní komplexy (IK) jsou makromolekulární sloučeniny, které vznikají interakcí antigenu s protilátkami, jež se mohou vyskytovat jak v krevním řečišti (cirkulující imunitní komplexy), tak v tkáních. Cirkulující imunitní komplexy jsou z krevního řečiště odstraňovány převážně fixovanými mononukleárními fagocyty v játrech.

V renálních glomerulech se za fyziologických podmínek cirkulující imunitní komplexy ukládají v mesangiu, kde jsou fagocytovány rezidentními mesangiálními fagocyty nebo monocyty-makrofágy přicházejícími z oběhu. Pokud množství uložených cirkulujících imunitních komplexů překročí čisticí kapacitu mesangia, pak se cirkulující imunitní komplexy v mesangiu dlouhodobě zadržují, podléhají agregaci za vzniku velkých nerozpustných imunitních komplexů, což vytváří podmínky pro škodlivou aktivaci celé kaskády komplementu.

Depozity imunitních komplexů se mohou v glomerulech tvořit i jiným způsobem - lokálně (in situ) s ukládáním nejprve antigenu v glomerulech a poté protilátky, která se s antigenem lokálně spojí a vytvoří depozita imunitních komplexů v mesangiu a subendoteliálně. Se zvýšenou propustností kapilární stěny mohou molekuly antigenů a protilátek procházet bazální membránou glomerulů a vzájemně se spojovat v subepiteliálním prostoru.

Negativní náboj glomerulární bazální membrány podporuje „implantaci“ kladně nabitých molekul antigenu (bakteriálních, virových, nádorových antigenů, léčivých haptenů atd.) do kapilární stěny, s následnou tvorbou imunitních komplexů in situ.

V imunofluorescenčních studiích ledvinové tkáně produkují imunitní komplexy charakteristickou granulární fluorescenci imunoglobulinů v mesangiu nebo podél glomerulární bazální membrány.

Úloha komplementu v poškození glomerulů je spojena s jeho lokální aktivací v glomerulech imunitních komplexů nebo protilátek proti glomerulární bazální membráně. V důsledku aktivace se tvoří faktory, které mají chemotaktickou aktivitu pro neutrofily a monocyty, což způsobuje degranulaci bazofilů a žírných buněk, a také „membránový útočný faktor“, který přímo poškozuje membránové struktury. Vznik „membránového útočného faktoru“ je mechanismus poškození glomerulární bazální membrány při membránové nefropatii, spojený s lokální aktivací komplementu subepiteliálními depozity imunitních komplexů.

Cytokiny a růstové faktory jsou produkovány jak infiltrujícími zánětlivými buňkami (lymfocyty, monocyty, neutrofily), tak i vlastními buňkami glomerulů a intersticia. Cytokiny působí parakrinně (na sousední buňky) nebo autokrinně (na buňky, které je syntetizují). Růstové faktory extrarenálního původu mohou také způsobovat zánětlivé reakce v glomerulech. Byly identifikovány přirozené inhibitory cytokinů a růstových faktorů, včetně rozpustných forem a antagonistů receptorů. Byly identifikovány cytokiny s prozánětlivými (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativními (růstový faktor odvozený z krevních destiček) a fibrotizujícími (TGF-b) účinky, ačkoli toto rozdělení je poněkud umělé kvůli významnému překrývání jejich spektra účinku.

Cytokiny interagují s dalšími mediátory poškození ledvin. Angiotenzin II (All) in vivo indukuje expresi růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a TGF-β v hladkém svalstvu a mesangiálních buňkách, což vede k buněčné proliferaci a produkci matrix. Tento účinek je významně inhibován podáváním ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II.

Typickými projevy glomerulární zánětlivé reakce na imunitní poškození jsou proliferace (hypercelularita) a expanze mezangiální matrix. Hypercelularita je společným rysem mnoha forem glomerulárního zánětu, důsledkem glomerulární infiltrace cirkulujícími mononukleárními a neutrofilními leukocyty, které jsou příčinou poškození, a zvýšené proliferace glomerulárních vlastních mezangiálních, epiteliálních a endoteliálních buněk. Bylo zjištěno, že mnoho růstových faktorů stimuluje jednotlivé populace glomerulárních a tubulárních buněk k syntéze složek extracelulární matrix, což vede k její akumulaci.

Akumulace glomerulární matrix je projevem dlouhodobého zánětu, často doprovázeného sklerózou a obliterací glomerulů a intersticiální fibrózou. To je zase nejvýraznějším znakem postupujícího průběhu onemocnění a rozvoje chronického selhání ledvin.

Patologická imunitní odpověď, která způsobuje poškození ledvinové tkáně: glomerulů, intersticia a tubulů, v mnoha případech časem ustává a poškození, které způsobuje, končí reparací (uzdravením) s různými výsledky – od úplné obnovy glomerulární struktury až po globální glomerulosklerózu – základ progresivního selhání ledvin.

Současné koncepty regulace fibrogeneze naznačují, že rozdíly mezi hojením s obnovením normální struktury a funkce a rozvojem tkáňové fibrózy jsou důsledkem narušení lokální rovnováhy mezi endokrinními, parakrinními a autokrinními faktory, které regulují proliferaci a syntetickou funkci fibroblastů. Zvláštní roli v tomto procesu hrají růstové faktory, jako je TGF-beta, krevní destičkový růstový faktor, bazický fibroblastový růstový faktor a angiotenzin II, lépe známý pro své hemodynamické účinky.

Resorpce a využití uložené mezangiální a intersticiální matrix probíhá působením vylučovaných proteolytických enzymů. Normální glomeruly obsahují enzymy ničící matrix, jako jsou serinové proteázy (aktivátory plazminogenu, elastáza) a matrixové metaloproteinázy (intersticiální kolagenáza, želatináza, stromlysin). Každý z těchto enzymů má přirozené inhibitory, mezi nimiž hraje inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1 důležitou regulační roli v ledvinách. Zvýšení sekrece fibrinolytického enzymu nebo snížení aktivity inhibitoru může podpořit resorpci dříve uložených proteinů extracelulární matrix. K akumulaci extracelulární matrix tak dochází v důsledku jak zvýšení syntézy řady jejích složek, tak snížení jejich rozpadu.

Myšlenka vedoucí role poruch regulace fibrogeneze v progresi onemocnění ledvin do značné míry vysvětluje hypotézu o významu hemodynamických faktorů a glomerulární hypertrofie. Ačkoli je AN lépe známá jako faktor ovlivňující cévní tonus, nyní se ukázalo, že je důležitým faktorem v proliferaci buněk hladkého svalstva cév a souvisejících mesangiálních buněk renálních glomerulů, indukci jejich syntézy TGF-beta, krevního růstového faktoru odvozeného od krevních destiček, a aktivaci TGF-beta z jeho latentní formy.

Role angiotenzinu II jako potenciálně škodlivého růstového faktoru může částečně vysvětlovat pozorování, že užívání ACE inhibitorů chránilo před progresí onemocnění bez jakýchkoli změn glomerulární hemodynamiky nebo zvýšení glomerulární kapilární tkáně, tj. mechanismy adaptace na úbytek hmotnosti ledvin mohou stimulovat produkci a působit v souladu s faktory, které podporují fibrózu.

Konstantním rysem proteinurických forem nefritidy je přítomnost glomerulárního i tubulointersticiálního zánětu. V posledních letech bylo zjištěno, že těžká a dlouhodobá proteinurie působí na intersticium jako vnitřní toxin, protože reabsorpce filtrovaných proteinů aktivuje epitel proximálních tubulů.

Aktivace tubulárních buněk v reakci na přetížení proteiny vede ke stimulaci genů kódujících zánětlivé a vazoaktivní látky - prozánětlivé cytokiny, MCP-1 a endoteliny. Tyto látky, syntetizované ve velkém množství, jsou vylučovány bazolaterálními částmi tubulárních buněk a přitahováním dalších zánětlivých buněk přispívají k zánětlivé intersticiální reakci, která u většiny forem glomerulonefritidy často předchází rozvoji nefrosklerózy.

TGF-beta je nejdůležitějším fibrogenním cytokinem, protože zvyšuje syntézu a potlačuje degradaci matrix, čímž je silným chemoatraktantem pro monocyty a fibroblasty. Hlavním zdrojem produkce TGF-beta při intersticiálním zánětu jsou zřejmě intersticiální a tubulární buňky. Růstový faktor odvozený z krevních destiček má také fibrogenní účinek a stejně jako TGF-beta může transformovat intersticiální fibroblasty na myofibroblasty. AN je také produkován tubulárními buňkami; stimuluje produkci TGF-beta v renálních tubulárních buňkách a indukuje expresi TGF-beta ve fibroblastech. Dalším fibrogenním mediátorem je endotel-1, který je kromě dalších rezidentních buněk exprimován proximálními a distálními tubulárními buňkami. Je schopen stimulovat proliferaci renálních fibroblastů a zvýšit v nich syntézu kolagenu.