Patogeneze pneumonie

K rozvoji komunitní nebo nozokomiální pneumonie dochází v důsledku implementace několika patogenetických mechanismů, z nichž nejdůležitější jsou:

• narušení komplexního vícestupňového systému ochrany dýchacích orgánů před pronikáním mikroorganismů do dýchacích částí plic;
• mechanismy rozvoje lokálního zánětu plicní tkáně;
• tvorba systémových projevů onemocnění;
• tvorba komplikací.

V každém konkrétním případě jsou charakteristiky patogeneze a klinického průběhu pneumonie určeny vlastnostmi patogenu a stavem různých systémů makroorganismu zapojených do zánětu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cesty průniku mikroorganismů do dýchacích cest plic

Existují tři hlavní způsoby, jakými se mikroorganismy dostávají do dýchacích cest plic:

Bronchogenní cesta je nejčastější cestou infekce plicní tkáně. Ve většině případů dochází k bronchogennímu šíření mikroorganismů v důsledku mikroaspirace obsahu orofaryngu. Je známo, že u zdravého člověka je mikroflóra orofaryngu zastoupena velkým množstvím aerobních a anaerobních bakterií. Nacházejí se zde pneumokoky, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobní bakterie a dokonce i gramnegativní Escherichia coli, Friedlanderův bacil a Proteus.

Je známo, že k mikroaspiraci orofaryngeálního obsahu dochází i u zdravých lidí, například během spánku. Za normálních okolností však dýchací cesty umístěné distálně od hlasivek (hrtan) zůstávají vždy sterilní nebo obsahují malé množství bakteriální flóry. K tomu dochází v důsledku normálního fungování obranného systému (mukociliární clearance, kašlací reflex, humorální a buněčně zprostředkované obranné systémy).

Pod vlivem těchto mechanismů je orofaryngeální sekret účinně odstraňován a nedochází ke kolonizaci dolních cest dýchacích mikroorganismy.

K masivnější aspiraci do dolních cest dýchacích dochází při poruše samočisticích mechanismů. To se častěji vyskytuje u starších pacientů, u osob s poruchou vědomí, včetně osob v alkoholové intoxikaci, při předávkování léky na spaní nebo léky, při metabolické dyscirkulační encefalopatii, konvulzivním syndromu atd. V těchto případech se často pozoruje potlačení kašlacího reflexu a reflexu vyvolávajícího reflexní křeč hlasivkové štěrbiny (J. V. Hirschman).

Pravděpodobnost dysfagie a aspirace orofaryngeálního obsahu se významně zvyšuje u pacientů s gastrointestinálními onemocněními - achalázií jícnu, gastroezofageálním refluxem, brániční kýlou, sníženým tonem jícnu a žaludku s hypo- a achlorhydrií.

Poruchy polykání a vysoká pravděpodobnost aspirace jsou pozorovány také u pacientů se systémovými onemocněními pojivové tkáně: polymyozitidou, systémovou sklerodermií, smíšeným onemocněním pojivové tkáně (Sharpův syndrom) atd.

Jedním z nejdůležitějších mechanismů vzniku nozokomiální pneumonie je použití endotracheální trubice u pacientů na umělé plicní ventilaci (ALV). Samotný okamžik intubace se vyznačuje nejvyšším rizikem aspirace a je hlavním patogenetickým mechanismem vzniku nozokomiální asirační pneumonie v prvních 48 hodinách ALV. Samotná endotracheální trubice však, bránící uzavření hlasivkové štěrbiny, přispívá k rozvoji mikroaspirace. Při otáčení hlavy a těla nevyhnutelně dochází k pohybům endotracheální trubice, které přispívají k pronikání sekretu do distálních částí dýchacích cest a osetí plicní tkáně (RG Wunderink).

Důležitým mechanismem kolonizace dýchacích cest mikroorganismy je narušení mukociliárního transportu, ke kterému dochází pod vlivem kouření, alkoholu, virových respiračních infekcí, vystavení studenému nebo horkému vzduchu, a také u pacientů s chronickou bronchitidou a u starších osob.

Je třeba si uvědomit, že pneumokoky, Haemophilus influenzae a další mikroorganismy, které kolonizují distální části dýchacích cest, jsou po adhezi na povrch epiteliálních buněk samy schopny produkovat faktory, které poškozují řasinkový epitel a ještě více zpomalují jeho pohyb. U pacientů s chronickou bronchitidou je sliznice průdušnice a průdušek vždy kolonizována mikroorganismy, především pneumokoky a Haemophilus influenzae.

Důležitým faktorem kolonizace dýchacích cest plic je dysfunkce lymfocytů, makrofágů a neutrofilů, stejně jako humorální obranná vazba, zejména produkce IgA. Tyto poruchy mohou být také zhoršeny hypotermií, kouřením, virovou respirační infekcí, hypoxií, anémií, hladověním a různými chronickými onemocněními vedoucími k potlačení buněčné a humorální imunity.

Snížení drenážní funkce průdušek a další popsané poruchy samočisticího systému dýchacích cest spolu s mikroaspirací obsahu orofaryngu tak vytvářejí podmínky pro bronchogenní osev dýchacího traktu plic patogenními a oportunními mikroorganismy.

Je třeba mít na paměti, že pod vlivem některých endogenních a exogenních faktorů se může složení mikroflóry orofaryngu významně změnit. Například u pacientů s diabetem, alkoholismem a dalšími doprovodnými onemocněními se výrazně zvyšuje podíl gramnegativních mikroorganismů, zejména E. coli, Proteus. Tento vliv má i dlouhodobý pobyt pacienta v nemocnici, zejména na jednotce intenzivní péče.

Nejdůležitější faktory, které přispívají k bronchogennímu pronikání patogenních mikroorganismů do dýchacích cest plic, jsou:

1. Mikroaspirace orofaryngeálního obsahu, včetně případů použití endotracheální trubice u pacientů na umělé plicní ventilaci.
2. Poruchy drenážní funkce dýchacích cest v důsledku chronických zánětlivých procesů v průduškách u pacientů s chronickou bronchitidou, opakovanými virovými respiračními infekcemi, pod vlivem kouření, nadměrné konzumace alkoholu, těžké hypotermie, vystavení studenému nebo horkému vzduchu, chemickým dráždivým látkám, stejně jako u starších a senilních jedinců.
3. Poškození nespecifických obranných mechanismů (včetně lokální buněčné a humorální imunity).
4. Změny ve složení mikroflóry horních cest dýchacích.

Vzdušná cesta infekce dýchacích cest plic je spojena s šířením patogenů vdechovaným vzduchem. Tato cesta průniku mikroorganismů do plicní tkáně má mnoho společného s bronchogenní cestou infekce, protože do značné míry závisí na stavu bronchopulmonálního obranného systému. Zásadní rozdíl spočívá v tom, že se do plic kapénkami ve vzduchu nedostává oportunistická mikroflóra obsažená v aspirovaném sekretu ústní dutiny (pneumokoky, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokoky, anaeroby atd.), ale patogeny, které se v ústní dutině obvykle nenacházejí (Legionella, Mycoplasma, Chlamydie, viry atd.).

Hematogenní cesta průniku mikroorganismů do plicní tkáně nabývá na významu v přítomnosti vzdálených septických ložisek a bakteriémie. Tato cesta infekce je pozorována u sepse, infekční endokarditidy, septické tromboflebitidy pánevních žil atd.

Nakažlivá cesta infekce plicní tkáně je spojena s přímým šířením patogenů z infikovaných orgánů sousedících s plícemi, například s mediastinitidou, jaterním abscesem, v důsledku pronikajícího poranění hrudníku atd.

Bronchogenní a vzdušné cesty průniku mikroflóry do dýchacích částí plic mají největší význam pro rozvoj komunitní pneumonie a jsou téměř vždy kombinovány se závažným poškozením bariérové funkce dýchacích cest. Hematogenní a infekční cesty jsou mnohem méně časté a jsou považovány za další cesty plicní infekce a rozvoje převážně nozokomiální pneumonie.

Mechanismy vzniku lokálního zánětu plicní tkáně

Zánět je univerzální reakcí těla na jakékoli vlivy, které narušují homeostázu, a jejichž cílem je neutralizovat škodlivý faktor (v tomto případě mikroorganismus) nebo/a oddělit poškozenou oblast tkáně od sousedních oblastí a celého těla jako celku.

Proces vzniku zánětu, jak je známo, zahrnuje 3 fáze:

1. změna (poškození tkáně);
2. poruchy mikrocirkulace s exsudací a emigrací krevních buněk;
3. proliferace.

Změna

První a nejdůležitější složkou zánětu je alterace (poškození) plicní tkáně. Primární alterace je spojena s účinkem mikroorganismů na alveolocyty nebo epiteliální buňky dýchacích cest a je určena především biologickými vlastnostmi samotného patogenu. Bakterie ulpívající na povrchu alveolocytů typu II vylučují endotoxiny, proteázy (hyaluronidáza, metaloproteináza), peroxid vodíku a další látky, které poškozují plicní tkáň.

Masivní bakteriální kontaminace a poškození plicní tkáně (primární alterace) přitahuje do zánětlivé zóny velké množství neutrofilů, monocytů, lymfocytů a dalších buněčných elementů, které jsou určeny k neutralizaci patogenu a eliminaci poškození nebo smrti samotné buňky.

Vedoucí roli v tomto procesu hrají neutrofily, které zajišťují fagocytózu bakterií a jejich ničení v důsledku aktivace hydroláz a peroxidace lipidů. Během fagocytózy bakterií se v neutrofilech výrazně zvyšuje rychlost všech metabolických procesů a intenzita dýchání a kyslík se spotřebovává především na tvorbu peroxidových sloučenin - peroxidu vodíku (H2O2), radikálů hydroxidových iontů (HO+), singletového kyslíku (O2) a dalších, které mají výrazný baktericidní účinek. Kromě toho neutrofily migrující do místa zánětu vytvářejí vysokou koncentraci iontů (acidóza), což poskytuje příznivé podmínky pro působení hydroláz, které eliminují mrtvá mikrobiální tělíska.

Monocyty se také dokáží rychle hromadit v centru zánětu a provádět endocytózu ve formě pinocytózy a fagocytózy různých částic o velikosti od 0,1 do 10 µm, včetně mikroorganismů a virů, které se postupně mění v makrofágy.

Lymfocyty a lymfoidní buňky produkují imunoglobuliny IgA a IgG, jejichž účinek je zaměřen na aglutinaci bakterií a neutralizaci jejich toxinů.

Neutrofily a další buněčné elementy tedy plní nejdůležitější ochrannou funkci, jejímž cílem je především eliminace mikroorganismů a jejich toxinů. Zároveň všechny popsané faktory antimikrobiální agrese leukocytů, včetně uvolněných lysozomálních enzymů, proteáz a metabolitů aktivního kyslíku, mají výrazný škodlivý cytotoxický účinek na alveolocyty, epitel dýchacích cest, mikrocévy a elementy pojivové tkáně. Takové poškození plicní tkáně, způsobené jejími vlastními buněčnými a humorálními obrannými faktory a nazývané „sekundární alterace“, je přirozenou reakcí organismu na zavedení patogenu do plicního parenchymu. Jejím cílem je omezit (lokalizovat) infekční agens a jimi poškozenou plicní tkáň z celého těla. Sekundární alterace je proto nedílnou součástí jakéhokoli zánětlivého procesu.

Sekundární alterace plicní tkáně, která začala v ložisku zánětu, způsobená působením neutrofilů a dalších buněčných elementů migrujících do ložiska zánětu, již nezávisí na infekčním agens a pro její rozvoj není nutná další přítomnost mikroorganismu v ložisku zánětu. Jinými slovy, sekundární alterace a následné fáze zánětu se vyvíjejí podle vlastních zákonitostí, bez ohledu na to, zda je původce zápalu plic v plicní tkáni dále přítomen, nebo zda již byl neutralizován.

Morfologické a funkční projevy primární a sekundární alterace plicní tkáně jako celku přirozeně závisí jak na biologických vlastnostech patogenu pneumonie, tak na schopnosti prvků buněčné a humorální imunity makroorganismu odolávat infekci. Tyto změny se značně liší: od drobných strukturálních a funkčních poruch plicní tkáně až po její destrukci (nekrobiózu) a odumření (nekrózu). Nejdůležitější roli v tomto procesu hraje stav mediátorového spojení zánětu.

V důsledku primární a sekundární alterace plicní tkáně v ohnisku zánětu se prudce zvyšuje rychlost metabolických procesů, což spolu s rozpadem tkáně vede k 1) hromadění kyselých produktů v ohnisku zánětu (acidóza), 2) zvýšení osmotického tlaku v něm (hyperosmie), 3) zvýšení koloidno-osmotického tlaku v důsledku rozkladu bílkovin a aminokyselin. Tyto změny z podobných důvodů přispívají k pohybu tekutiny z cévního řečiště do ohniska zánětu (exsudace) a rozvoji zánětlivého edému plicní tkáně.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zánětlivé mediátory

Během procesu primární a sekundární alterace se uvolňuje velké množství humorálních a buněčných zánětlivých mediátorů, které v podstatě určují všechny následné děje probíhající v zánětlivém ložisku. Humorální mediátory se tvoří v kapalných médiích (plazma a tkáňový mok), buněčné mediátory se uvolňují při destrukci struktur buněčných elementů účastnících se zánětu, nebo se znovu tvoří v buňkách během zánětlivého procesu.

Mezi humorální mediátory zánětu patří některé deriváty komplementu (C5a, C3a, C3b a komplex C5-C9) a také kininy (bradykinin, kallidin).

Systém komplementu se skládá z přibližně 25 proteinů (složek komplementu), které se nacházejí v plazmě a tkáňové tekutině. Některé z těchto složek hrají roli v ochraně plicní tkáně před cizími mikroorganismy. Ničí bakteriální buňky i vlastní buňky těla infikované viry. Fragment C3b se podílí na opsopii bakterií, což usnadňuje jejich fagocytózu makrofágy.

Klíčovým fragmentem komplementu je složka C3, která je aktivována dvěma cestami – klasickou a alternativní. Klasická cesta aktivace komplementu je „spuštěna“ imunitními komplexy IgG, IgM a alternativní – přímo bakteriálními polysacharidy a agregáty IgG, IgA a IgE.

Obě aktivační dráhy vedou k rozštěpení složky C3 a tvorbě fragmentu C3b, který plní mnoho funkcí: aktivuje všechny ostatní složky komplementu, opsonizuje bakterie atd. Hlavní baktericidní účinek provádí tzv. membránový útočný komplex, skládající se z několika složek komplementu (C5-C9), který je fixován na membráně cizí buňky, je v buněčné membráně zabudován a narušuje její integritu. Vzniklými kanálky se do buňky hrnou voda a elektrolyty, což vede k její smrti. Stejný osud však čeká i poškozené buňky samotné plicní tkáně, pokud získají vlastnosti cizího agens.

Další složky komplementu (C3a, C5a) mají schopnost zvyšovat propustnost postkapilár a kapilár, působit na žírné buňky a tím zvyšovat uvolňování histaminu a také „přitahovat“ neutrofily k místu zánětu (C5a), čímž plní funkci chemotaxe.

Kininy jsou skupinou polypeptidů s vysokou biologickou aktivitou. Vznikají z neaktivních prekurzorů přítomných v krevní plazmě a tkáních. K aktivaci kalikrein-kininového systému dochází při jakémkoli poškození tkáně, například kapilárního endotelu. Pod vlivem aktivovaného Chagemalova faktoru (krevní koagulační faktor XII) se prekalikreiny přeměňují na enzym kalikrein, který následně působením na protein kininogen vede k tvorbě bradykininu, hlavního efektoru kalikrein-kininového systému. Současně se z kininogenu tvoří kalidin-10, který se od bradykininu liší přítomností dalšího lysinového zbytku v molekule.

Hlavním biologickým účinkem bradykininu je výrazná dilatace arteriol a zvýšení propustnosti mikrocév. Bradykinin navíc:

• inhibuje emigraci neutrofilů do místa zánětu;
• stimulují migraci lymfocytů a sekreci některých cytokinů;
• zvyšuje proliferaci fibroblastů a syntézu kolagenu;
• snižuje práh citlivosti receptorů bolesti, pokud se nacházejí v místě zánětu, čímž přispívá k výskytu syndromu bolesti;
• působí na žírné buňky a zvyšuje uvolňování histaminu;
• zvyšuje syntézu prostaglandinů různými typy buněk.

Hlavní prozánětlivé účinky bradykininu, který se produkuje v nadbytku při poškození tkáně, jsou:

• vazodilatace;
• zvýšená vaskulární propustnost;
• zrychlení migrace lymfocytů do místa zánětu a tvorba určitých cytokinů;
• zvýšená citlivost receptorů bolesti;
• zesílení procesů proliferace fibroblastů a syntézy kolagenu.

Účinek bradykininu je zcela blokován kininázami lokalizovanými v různých tkáních. Je třeba si uvědomit, že schopnost ničit bradykinin má také angiotenzin konvertující enzym (ACE), někdy nazývaný „kinináza II“.

Četné buněčné mediátory zánětu jsou reprezentovány vazoaktivními aminy, metabolity kyseliny arachidonové, lysozomálními enzymy, cytokiny, metabolity aktivního kyslíku, neuropeptidy atd.

Histamin je nejdůležitějším buněčným mediátorem zánětu. Vzniká z L-histidinu enzymem histidin dekarboxyláza. Hlavním zdrojem histaminu jsou žírné buňky a v menší míře bazofily a trombocyty. Účinky histaminu se realizují prostřednictvím dvou v současnosti známých typů membránových receptorů: H1-H2. Stimulace receptorů H1 způsobuje kontrakci hladkého svalstva bronchů, zvýšenou vaskulární propustnost a zúžení venul a stimulace receptorů H2 zvyšuje sekreci bronchiálními žlázami, zvyšuje vaskulární propustnost a rozšiřuje arterioly.

Při rozvoji zánětu jsou nejvýznamnější vaskulární účinky histaminu. Vzhledem k tomu, že vrchol jeho účinku nastává během 1-2 minut po uvolnění z žírných buněk a doba účinku nepřesahuje 10 minut, jsou histamin, stejně jako neurotransmiter serotonin, považovány za hlavní mediátory počátečních poruch mikrocirkulace v ložisku zánětu a rychlého zvýšení vaskulární permeability. Je zajímavé, že působením na receptory cévní stěny histamin způsobuje dilataci arteriol a prostřednictvím H1 receptorů zúžení venul, což je doprovázeno zvýšením intrakapilárního tlaku a zvýšením vaskulární permeability.

Navíc působením na H2 receptory neutrofilů histamin do určité míry omezuje jejich funkční aktivitu (protizánětlivý účinek). Působením na H1 receptory monocytů histamin naopak stimuluje jejich prozánětlivou aktivitu.

Hlavní účinky histaminu uvolněného z granulí žírných buněk po aktivaci jsou:

• zúžení průdušek;
• dilatace arteriol;
• zvýšená vaskulární propustnost;
• stimulace sekreční aktivity bronchiálních žláz;
• stimulace funkční aktivity monocytů během zánětu a inhibice funkce neutrofilů.

Je třeba také pamatovat na systémové účinky zvýšených hladin histaminu: hypotenze, tachykardie, vazodilatace, zarudnutí obličeje, bolest hlavy, svědění kůže atd.

Eikosanoidy jsou centrálním mediátorovým článkem zánětlivé reakce. Vznikají v procesu metabolismu kyseliny arohidonové téměř všemi typy jaderných buněk (žírné buňky, monocyty, bazofily, neutrofily, trombocyty, eosinofily, lymfocyty, epiteliální a endoteliální buňky) po jejich stimulaci.

Kyselina arachidonová se tvoří z fosfolipidů buněčných membrán působením fosfolipázy A2. Další metabolismus kyseliny arachidonové probíhá dvěma způsoby: cyklooxygenázou a lipoxygenázou. Cyklooxygenázová dráha vede k tvorbě prostaglandinů (PG) a tromboxanu A2g (TXA2), lipoxygenázová dráha vede k tvorbě leukotrienů (LT). Hlavním zdrojem prostaglandinů a leukotrienů jsou žírné buňky, monocyty, neutrofily a lymfocyty, které migrovaly do místa zánětu. Bazofily se podílejí pouze na tvorbě leukotrienů.

Pod vlivem prostaglandinů PGD2, PGE2 a leukotrienů LTC4, LTD4 a LTE4 dochází k významné expanzi arteriol a zvýšení vaskulární permeability, což přispívá k rozvoji zánětlivé hyperémie a edému. Kromě toho PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxan A2 a leukotrieny LTQ, LTD4 a LTE4 spolu s histaminem a acetylcholinem způsobují kontrakci hladkého svalstva bronchů a bronchospasmus a leukotrieny LTC4, LTD4 a LTE4 - zvýšení sekrece hlenu. Prostaglandin PGE2 zvyšuje citlivost receptorů bolesti na bradykinin a histamin,

Hlavní účinky prostaglandinů a leukotrienů v ložisku zánětu

Metabolity kyseliny arachidonové	Hlavní účinky v ohnisku zánětu
Prostaglandiny a tromboxan A2
PGD 2	Bronchospasmus Vazodilatace Zvýšená vaskulární permeabilita Potlačení sekreční a proliferativní aktivity lymfocytů
Strana 2	Bronchospasmus Vazodilatace Zvýšená vaskulární permeabilita Zvýšená tělesná teplota Zvýšená citlivost receptorů bolesti na bradykinin a histamin
PGF -2a	Bronchospasmus Zúžení plicních cév
CHZO	Zúžení plicních cév Potlačení sekreční a proliferativní aktivity lymfocytů
TXA 2	Kontrakce hladkého svalstva, bronchospasmus Zúžení plicních cév Chemotaxe a adheze leukocytů Zvýšená agregace a aktivace krevních destiček
Leukotrieny
LTB 4	Chemotaxe a adheze leukocytů Potlačení sekreční a proliferativní aktivity lymfocytů
LTC 4	Bronchospasmus Vazodilatace Zvýšená vaskulární permeabilita Zvýšená sekrece hlenu v průduškách
LTD 4	Bronchospasmus Vazodilatace Zvýšená vaskulární permeabilita Zvýšená sekrece hlenu v průduškách
LTE 4	Bronchospasmus Vazodilatace Zvýšená vaskulární permeabilita Zvýšená sekrece hlenu v průduškách Bronchiální hyperaktivita

Je zajímavé, že prostaglandiny PGF2a, PGI a tromboxan A2 nezpůsobují vazodilataci, ale jejich zúžení, a proto zabraňují rozvoji zánětlivého edému. To naznačuje, že eikosanoidy mají schopnost modulovat hlavní patofyziologické procesy charakteristické pro zánět. Například některé metabolity kyseliny arachidonové stimulují chemotaxi leukocytů a zvyšují jejich migraci do místa zánětu (LTB4, TXA2, PGE2), zatímco jiné naopak potlačují aktivitu neutrofilů a lymfocytů (PGF2b).

Hlavní patofyziologické účinky většiny metabolitů kyseliny arachidonové (prostaglandinů a leukotrienů) v místě zánětu jsou:

• vazodilatace;
• zvýšená vaskulární propustnost;
• zvýšené vylučování hlenu;
• kontrakce hladkých svalů průdušek;
• zvýšená citlivost receptorů bolesti;
• zvýšená migrace leukocytů do místa zánětu.

Některé eikosanoidy mají opačné účinky, což dokazuje důležitou regulační roli prostaglandinů a leukotrienů v zánětlivém procesu.

Cytokiny jsou skupinou polypeptidů, které vznikají při stimulaci leukocytů, endoteliálních a dalších buněk a určují nejen mnoho lokálních patofyziologických změn probíhajících v ohnisku zánětu, ale také řadu obecných (systémových) projevů zánětu. V současné době je známo asi 20 cytokinů, z nichž nejdůležitější jsou interleukiny 1-8 (IL 1-8), tumor nekrotizující faktor (TNFa) a interferony. Hlavními zdroji cytokinů jsou makrofágy, T-lymfocyty, monocyty a některé další buňky.

V ložisku zánětu cytokiny regulují interakci makrofágů, neutrofilů, lymfocytů a dalších buněčných elementů a spolu s dalšími mediátory určují povahu zánětlivé reakce jako celku. Cytokiny zvyšují vaskulární permeabilitu, podporují migraci leukocytů do ložiska zánětu a jejich adhezi, zvyšují fagocytózu mikroorganismů a také reparační procesy v ložisku poškození. Cytokiny stimulují proliferaci T- a B-lymfocytů a také syntézu protilátek různých tříd.

Taková stimulace B-lymfocytů probíhá za povinné účasti interleukinů IL-4, IL-5, IL-6, uvolňovaných T-lymfocyty. V důsledku toho pod vlivem cytokinů dochází k proliferaci B-lymfocytů, které produkují. Ty jsou fixovány na membránách žírných buněk, které jsou na to „připraveny“ působením interleukinu IL-3.

Jakmile se žírná buňka potažená IgG setká s odpovídajícím antigenem a ten se naváže na protilátku umístěnou na jejím povrchu, dochází k degranulaci žírné buňky, ze které se uvolňuje velké množství zánětlivých mediátorů (histamin, prostaglandiny, leukotrieny, proteázy, cytokiny, faktor aktivující krevní destičky atd.), které zahajují zánětlivý proces.

Kromě lokálních účinků pozorovaných přímo v místě zánětu se cytokiny podílejí na obecných systémových projevech zánětu. Stimulují hepatocyty k produkci proteinů akutní fáze zánětu (IL-1, IL-6, IL-11, TNF atd.), ovlivňují kostní dřeň, stimulují všechny hematopoetické klíčky (IL-3, IL-11), aktivují systém srážení krve (TNFa), podílejí se na vzniku horečky atd.

V ložisku zánětu cytokiny zvyšují vaskulární permeabilitu, podporují migraci leukocytů do ložiska zánětu, zvyšují fagocytózu mikroorganismů, reparační procesy v ložisku poškození, stimulují syntézu protilátek a také se podílejí na obecných systémových projevech zánětu.

Faktor aktivující krevní destičky (PAF) je produkován v mastocytech, neutrofilech, monocytech, makrofágech, eosinofilech a trombocytech. Je silným stimulátorem agregace krevních destiček a následné aktivace krevního koagulačního faktoru XII (Hagemanův faktor), který následně stimuluje tvorbu kininů. PAF navíc způsobuje výraznou buněčnou infiltraci dýchací sliznice a také bronchiální hyperreaktivitu, která je doprovázena sklonem k bronchospasmu.

Kationtové proteiny uvolňované ze specifických granulí neutrofilů mají vysoké baktericidní vlastnosti. V důsledku elektrostatické interakce se adsorbují na negativně nabitou membránu bakteriální buňky, čímž narušují její strukturu, což vede k úmrtí bakteriální buňky. Je však třeba mít na paměti, že kationtové proteiny mají kromě své ochranné funkce také schopnost poškozovat vlastní endotelové buňky, což významně zvyšuje propustnost cév.

Lysozomální enzymy zajišťují především destrukci (lýzu) bakteriálních buněčných zbytků, ale i poškozených a odumřelých buněk samotné plicní tkáně. Hlavním zdrojem lysozomálních proteáz (elastázy, katepsinu G a kolagenáz) jsou neutrofily, monocyty a makrofágy. V místě zánětu způsobují proteázy řadu účinků: poškozují bazální membránu cév, zvyšují propustnost cév a ničí buněčné zbytky.

V některých případech vede poškození pojivové tkáně cévního endotelu proteázami k těžké fragmentaci endotelových buněk, což může vést k rozvoji krvácení a trombóz. Lysozomální enzymy navíc aktivují systém komplementu, kalikrein-kininový systém, koagulační systém a fibrinolýzu a uvolňují cytokiny z buněk, což udržuje zánět.

Aktivní metabolity kyslíku

Zvýšení intenzity všech metabolických procesů v místě zánětu, „respirační exploze“ fagocytů během jejich stimulace, aktivace metabolismu kyseliny arachidonové a dalších enzymatických procesů v buňce jsou doprovázeny nadměrnou tvorbou volných radikálových forem kyslíku:

• superoxidový anion (O');
• hydroxidový radikál (HO');
• singletový kyslík (O'3);
• peroxid vodíku (H2O2) atd.

Vzhledem k tomu, že vnější atomové nebo molekulové orbitaly metabolitů aktivního kyslíku obsahují jeden nebo více nepárových elektronů, mají zvýšenou reaktivitu k interakci s jinými molekulami, což způsobuje tzv. radikálovou (nebo peroxidovou) oxidaci biomolekul. Zvláštní význam má radikálová oxidace lipidů, jako jsou fosfolipidy, které jsou součástí buněčných membrán. V důsledku radikálové oxidace se nenasycené lipidy rychle ničí, narušuje se struktura a funkce buněčné membrány a buňka nakonec odumírá.

Je zřejmé, že vysoký destruktivní potenciál volných radikálových metabolitů kyslíku se projevuje jak ve vztahu k bakteriálním buňkám, tak i ve vztahu k vlastním buňkám plicní tkáně a fagocytům. Druhá okolnost naznačuje účast oxidace volných radikálů v zánětlivém procesu.

Je také třeba si uvědomit, že intenzita oxidace volných radikálů lipidů, sacharidů a bílkovin je normálně regulována antioxidačním obranným systémem, který inhibuje tvorbu volných radikálů nebo inaktivuje produkty peroxidace. Mezi nejvýznamnější antioxidanty patří: superoxiddismutáza; glutathionperoxidáza; tokoferoly (vitamin E); kyselina askorbová (vitamin C).

Snížení antioxidační ochrany, například u pacientů, kteří zneužívají kouření, nebo s nedostatečným příjmem tokoferolu, kyseliny askorbové a selenu, přispívá k další progresi a vleklému zánětu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Poruchy mikrocirkulace s exsudací a emigrací leukocytů

Různé cévní poruchy, které se vyvíjejí v ohnisku zánětu po expozici infekčnímu agens, mají rozhodující význam pro rozvoj zánětlivé hyperémie, edému a exsudace a do značné míry určují klinický obraz onemocnění. Mezi cévní zánětlivé reakce patří:

1. Krátkodobý křeč cév, ke kterému dochází reflexně bezprostředně po škodlivém účinku infekčního agens na plicní tkáň.
2. Arteriální hyperémie spojená s účinkem četných zánětlivých mediátorů na tonus arteriol a způsobující dva charakteristické příznaky zánětu: zarudnutí a lokální zvýšení teploty tkáně.
3. Žilní hyperémie, která doprovází celý průběh zánětlivého procesu a určuje hlavní patologické poruchy mikrocirkulace v místě zánětu.

Neúplná neboli skutečná zánětlivá hyperémie je charakterizována významným zvýšením krevní náplně zanícené oblasti plic a současně výraznými poruchami mikrocirkulace v důsledku zvýšené viskozity krve, agregace erytrocytů a krevních destiček, sklonu k trombóze, zpomalení průtoku krve a dokonce i krevní stáze v některých větvích mikrocév. V důsledku toho dochází k otoku cévního endotelu a zvýšení jeho adhezivity. To vytváří podmínky pro adhezi neutrofilů, monocytů a dalších buněčných elementů k endotelu. Endoteliální buňky bobtnají a zaoblují se, což je doprovázeno zvětšením interendoteliálních mezer, kterými dochází k exsudaci a masivní migraci leukocytů do zanícené tkáně.

Exsudace je vylučování tekuté části krve obsahující bílkoviny (exsudátu) přes cévní stěnu do zanícené tkáně. Proces exsudace určují tři hlavní mechanismy.

1. Zvýšená propustnost cévní stěny (především venul a kapilár), způsobená především působením samotného patogenu pneumonie, četných zánětlivých mediátorů a také poruchami mikrocirkulace
2. Zvýšení filtračního tlaku krve v cévách umístěných v místě zánětu, což je přímým důsledkem zánětlivé hyperémie.
3. Zvýšený osmotický a onkotický tlak v zanícené tkáni, způsobený destrukcí buněčných prvků zanícené tkáně a destrukcí vysokomolekulárních složek uvolněných z buňky. To zvyšuje tok vody do místa zánětu a zvyšuje edém tkáně.

Všechny tři mechanismy zajišťují výstup tekuté části krve z cévy a její zadržení v zánětlivém ložisku. Exsudace se provádí nejen rozšířenými interendoteliálními mezerami, ale také aktivně samotnými endotelovými buňkami. Ty zachycují plazmatické mikrobubliny a transportují je k bazální membráně, odkud je následně uvolňují do tkáně.

Je třeba si uvědomit, že zánětlivý exsudát se svým složením výrazně liší od transudátu nezánětlivého původu. To je dáno především tím, že během zánětu je porucha vaskulární permeability způsobena působením četných leukocytárních faktorů, které poškozují cévní stěnu. U nezánětlivého edému (například u hemodynamického nebo toxického plicního edému) nemají leukocytární faktory prakticky žádný vliv na cévní stěnu a porucha vaskulární permeability je projevena v menší míře.

Významné zhoršení vaskulární permeability během zánětu se vysvětluje skutečností, že exsudát se vyznačuje především velmi vysokým obsahem bílkovin (>30 g/l). Navíc při malém stupni zhoršení permeability v exsudátu převládají albuminy a při výraznějším poškození cévní stěny globuliny a dokonce i fibrinogen.

Druhým rozdílem mezi exsudátem a transsudátem je buněčné složení patologického výpotku. Exsudát se vyznačuje významným obsahem leukocytů, zejména neutrofilů, monocytů, makrofágů a v případě prodlouženého zánětu i T-lymfocytů. Transsudát se nevyznačuje vysokým obsahem buněčných elementů.

V závislosti na složení proteinů a buněk se rozlišuje několik typů exsudátu:

1. serózní;
2. fibrinózní;
3. hnisavý;
4. hnijící;
5. hemoragický;
6. smíšený.

Serózní exsudát se vyznačuje mírným zvýšením (30-50 g/l) převážně jemně dispergovaného proteinu (albuminu), mírným zvýšením specifické hustoty tekutiny (až na 1,015-1,020) a relativně nízkým obsahem buněčných elementů (polymorfonukleárních leukocytů).

Fibrinózní exsudát naznačuje významné narušení cévní propustnosti v ložisku zánětu. Je charakterizován velmi vysokým obsahem fibrinogenu, který se při kontaktu s poškozenými tkáněmi snadno transformuje na fibrin. Fibrinové vlákna dodávají exsudátu jedinečný vzhled, připomínající klkový film umístěný povrchově na sliznici dýchacích cest nebo stěnách alveol. Fibrinový film se snadno odděluje, aniž by narušil sliznici alveolocytů. Fibrinózní exsudát je charakteristickým znakem tzv. krupózního zánětu (včetně krupózní pneumonie).

Hnisavý exsudát se vyznačuje velmi vysokým obsahem bílkovin a polymorfonukleárních leukocytů. Je typický pro hnisavá onemocnění plic (absces, bronchiektázie atd.) a často doprovází záněty způsobené streptokoky. Pokud se k této bakteriální mikroflóře připojí patogenní anaeroby, exsudát získává hnilobný charakter - má špinavě zelenou barvu a velmi nepříjemný, ostrý zápach.

Hemoragický exsudát se vyznačuje vysokým obsahem erytrocytů, což exsudátu dodává růžovou nebo červenou barvu. Výskyt erytrocytů v exsudátu naznačuje významné poškození cévní stěny a zhoršenou propustnost.

Pokud je akutní zánět způsoben pyogenními mikroby, v exsudátu převládají neutrofily. Při chronickém zánětu obsahuje exsudát převážně monocyty a lymfocyty a neutrofily jsou zde přítomny v malém množství.

Ústřední událostí v patogenezi zánětu je uvolnění leukocytů do místa zánětu. Tento proces je iniciován různými chemotaktickými látkami uvolňovanými mikroorganismy, fagocyty a poškozenými buňkami samotné plicní tkáně: bakteriálními peptidy, některými fragmenty komplementu, metabolity kyseliny arachidonové, cytokiny, produkty rozpadu granulocytů atd.

V důsledku interakce chemotaktických látek s fagocytárními receptory se tyto aktivují a všechny metabolické procesy ve fagocytech se zintenzivňují. Dochází k tzv. „respirační explozi“, která se vyznačuje vzácným zvýšením spotřeby kyslíku a tvorbou jeho aktivních metabolitů.

To přispívá ke zvýšení adhezivity leukocytů a jejich přilepení k endotelu - rozvíjí se fenomén marginálního stání leukocytů. Leukocyty uvolňují pseudopodie, které pronikají do interendoteliálních mezer. Do prostoru mezi endoteliální vrstvou a bazální membránou leukocyty vylučují lysozomální proteinázy, které rozpouštějí bazální membránu. V důsledku toho se leukocyty dostanou do místa zánětu a „amébovitě“ se přesunou do jeho středu.

Během prvních 4-6 hodin od začátku zánětu pronikají neutrofily do místa zánětu z cévního řečiště, po 16-24 hodinách monocyty, které se zde mění na makrofágy a teprve poté na lymfocyty.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferace

Zánětlivá proliferace se chápe jako množení specifických buněčných prvků tkáně ztracených v důsledku zánětu. Proliferativní procesy začínají převládat v pozdějších stádiích zánětu, kdy je v ohnisku dosaženo dostatečného stupně „čištění“ tkáně od původců pneumonie, jakož i od mrtvých leukocytů a produktů alterace samotné plicní tkáně. Úkol „čištění“ ohniska zánětu plní neutrofily, monocyty a alveolární makrofágy za pomoci uvolněných lysozomálních enzymů (proteináz) a cytokinů.

K proliferaci plicní tkáně dochází díky mezenchymálním elementům stromatu a elementům plicního parenchymu. Důležitou roli v tomto procesu hrají fibroblasty, syntetizující kolagen a elastin a vylučující hlavní mezibuněčnou látku - glykosaminoglykany. Kromě toho pod vlivem makrofágů dochází v ohnisku zánětu k proliferaci endoteliálních a hladkých svalových buněk a k neoplazmatu mikrocév.

Při významném poškození tkáně jsou její defekty nahrazeny proliferující pojivovou tkání. Tento proces je základem vzniku pneumosklerózy jako jednoho z možných výsledků pneumonie.