Co vyvolává Icenko-Cushingovu chorobu?

Příčiny Itsenko-Cushingovy choroby nebyly stanoveny. U žen se Itsenko-Cushingova choroba nejčastěji vyskytuje po porodu. V anamnéze pacientů obou pohlaví se vyskytují poranění hlavy, otřes mozku, poranění lebky, encefalitida, arachnoiditida a další léze CNS.

Patogenetickým základem Itsenko-Cushingovy choroby je změna v mechanismu regulace sekrece ACTH. V důsledku snížení aktivity dopaminu zodpovědného za inhibiční účinek na sekreci CRH a ACTH a zvýšení tonusu serotonergního systému je narušen mechanismus regulace hypotalamo-hypofyzárně-adrenálního systému a denní rytmus sekrece CRH-ACTH-kortisolu; princip „zpětné vazby“ se současným zvýšením hladiny ACTH a kortizolu přestává fungovat; mizí reakce na stres - zvýšení kortizolu pod vlivem inzulínové hypoglykémie.

Ve většině případů jsou detekovány adenomy hypofýzy. Makroadenomy se vyskytují u 10 % pacientů, zatímco u zbytku se vyskytují mikroadenomy, které nejsou detekovány konvenční rentgenografií turecké sella a lze je diagnostikovat pouze počítačovou tomografií během chirurgické diagnostické adenomektomie (u malého počtu pacientů se nádory nenacházejí, ale při histologickém vyšetření je detekována hyperplazie bazofilních buněk hypofýzy).

Nádorové buňky z odstraněných adenomů hypofýzy u Itsenko-Cushingovy choroby vykazují pozitivní imunocytochemickou reakci na ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH a met-enkefalin.

V současné době není přesvědčivě prokázáno, zda jsou nádory hypofýzy u Itsenko-Cushingovy choroby primární lézí hypofýzy, nebo zda je jejich vývoj spojen s poruchou v nadložních částech centrálního nervového systému. Pravděpodobnost centrálního původu adenomů je indikována poruchou sekrečního rytmu nejen ACTH a kortizolu, ale také somatotropního hormonu a prolaktinu, rezistencí na exogenní kortikosteroidy a absencí stadií III a IV ve fázi pomalého spánku; na pozadí toho - obnovení denní sekrece ACTH a kortizolu po odstranění nádoru hypofýzy u významného počtu pacientů. Většina adenomů vylučujících ACTH je lokalizována v předním laloku hypofýzy (60 %), zbytek - v její zadní a střední části.

Patogeneze Itsenko-Cushingovy choroby je založena jak na zvýšené sekreci ACTH hypofýzou, tak na uvolňování kortizolu, kortikosteronu, aldosteronu a androgenů kůrou nadledvin. Chronická dlouhodobá kortizolemie vede k rozvoji komplexu symptomů hyperkorticismu - Itsenko-Cushingovy choroby.

Poruchy hypotalamo-hypofyzárně-adrenálního vztahu během onemocnění jsou kombinovány se změnami v sekreci dalších hypofyzárních tropních hormonů. Sekrece somatotropního hormonu je významně snížena, hladina gonadotropinů a TSH klesá a prolaktin se zvyšuje.

Atrofie svalové tkáně a výskyt červených pruhů na kůži břicha a stehen jsou spojeny s porušením metabolismu bílkovin. Atrofické procesy postihují pruhované svaly a jsou zvláště patrné ve svalech horních a dolních končetin. Při vyšetření svalové tkáně je zjištěno těžké poškození mitochondrií.

Zarudnutí, mramorování, ztenčení a suchost kůže charakteristické pro Cushingovu chorobu jsou spojeny jak s polycytémií, tak s atrofií kůže způsobenou zvýšeným katabolismem a sníženou syntézou kolagenu, což vede k kapilární průsvitnosti. Ztenčení kůže a rychlé ukládání tuku vede ke vzniku strií (strií). Vyskytují se u 77 % pacientů a obvykle se objevují dříve nebo současně s dalšími příznaky a jsou pro toto onemocnění velmi charakteristické. Jejich absence nevylučuje Cushingovu chorobu.

Důsledkem nadbytku hlavního kortikosteroidu, kortizolu, v těle je, že s narušením enzymatických systémů se urychlují procesy disimilace a deaminace aminokyselin. Výsledkem těchto procesů je zvýšení rychlosti rozkladu bílkovin a zpomalení jejich syntézy. Porušení metabolismu bílkovin vede ke zvýšení vylučování dusíku močí a snížení hladiny albuminů.

Charakteristickým příznakem onemocnění je svalová slabost, která se vysvětluje dystrofickými změnami ve svalech a hypokalémií. Hypokalemická alkalóza je spojena s účinkem glukokortikoidů na metabolismus elektrolytů. Hormony podporují zadržování sodíku v těle, což vede k vylučování draselných solí. Obsah draslíku v plazmě, erytrocytech, svalové tkáni a srdečním svalu je významně snížen.

Patogeneze arteriální hypertenze u Itsenko-Cushingovy choroby je složitá a málo objasněná. Nepochybnou roli hrají poruchy centrálních mechanismů regulace cévního tonu. Důležitá je také hypersekrece glukokortikoidů s výraznou mineralokortikoidní aktivitou, zejména kortikosteronu a aldosteronu. Dysfunkce systému renin-angiotenzin vede k rozvoji perzistující hypertenze. Dlouhodobá hyperprodukce kortizolu vede ke zvýšení obsahu reninu, který se podílí na tvorbě angiotenzinu I a způsobuje zvýšení arteriálního tlaku. Ztráta draslíku svalovými buňkami způsobuje změny cévní reaktivity a zvýšení cévního tonu. V patogenezi hypertenze hraje určitou roli i zesílení účinku katecholaminů a biogenních aminů, zejména serotoninu, glukokortikoidy.

V patogenezi osteoporózy u Itsenko-Cushingovy choroby má velký význam katabolický účinek glukokortikoidů na kostní tkáň. Snižuje se samotná hmotnost kostní tkáně, stejně jako obsah organické hmoty a jejích složek (kolagenu a mukopolysacharidů) v ní, klesá aktivita alkalické fosfatázy. V důsledku zachování hmoty a narušení struktury proteinové matrix se snižuje schopnost kostní tkáně fixovat vápník. Významnou roli ve vývoji osteoporózy hraje snížení absorpce vápníku v gastrointestinálním traktu, které je spojeno s inhibicí procesů hydroxylace kalciferolu. Destrukce proteinových složek kosti a sekundární demineralizace vedou k osteoporóze. Vylučování velkého množství vápníku ledvinami způsobuje nefrokalcinózu, tvorbu ledvinových kamenů, sekundární pyelonefritidu a selhání ledvin. Poruchy metabolismu sacharidů u Itsenko-Cushingovy choroby jsou doprovázeny zvýšením funkcí alfa-, beta- a 6-buněk slinivky břišní. V patogenezi steroidního diabetu má velký význam relativní nedostatek inzulínu, inzulínová rezistence a zvýšení hladiny kontrainsulárních hormonů.

Patologická anatomie Itsenko-Cushingovy choroby

U Itsenko-Cushingovy choroby je poškození často lokalizováno v paraventrikulárních a supraoptických jádrech hypotalamu a vede k difúzní nebo fokální hyperplazii kortikotrofů a/nebo jejich hyperfunkci, o čemž svědčí hypertrofie buněk a jejich organel. Ve více než 50 % případů to vede k tvorbě mikroadenomů z buněk produkujících ACTH s poloautonomním charakterem fungování. Některé z nich jsou primární adenomy hypofýzy. U 5–15 % pacientů jsou adenomy bazofilně-buněčné a představují malé solitární nádory předního laloku se specifickými neurosekrečními granulemi o průměru 250–700 nm, umístěnými podél buněčné membrány, a svazky mikrofilament kolem jádra. Většina adenomů je smíšenobuněčná (z bazofilů a chromofobů), méně často – chromofobně-buněčná. Nádorové chromofobní nádory jsou zjevně variantou bazofilů středního laloku hypofýzy, specializujících se na tvorbu ACTH. Některé kortikotropinomy jsou nádory středního laloku. Často jsou mnohočetné a obsahují nervovou tkáň. V tkáni předního laloku obklopující nádor je pozorována hyalinizace bazofilů, charakteristická pro nadbytek kortikosteroidů jakéhokoli původu. Některé buňky paraadenomatózní tkáně vykazují degenerativní změny a stroma je často fibrotická. Jsou možné maligní varianty kortikotropinomů s agresivním růstem.

Hyperprodukce ACTH způsobuje zvýšení hmotnosti tkáně nadledvin a zvýšení funkční aktivity buněk v důsledku zvýšení jejich počtu (hyperplazie) a hypertrofie. Tyto jevy jsou nejvýraznější u ektopického ACTH syndromu. U dětí převládají známky zvýšené funkční aktivity buněk nadledvin, u osob starších 30 let - hyperplazie a hypertrofie orgánu. Nadledviny odstraněné ve II. stádiu chirurgické léčby jsou vždy větší než ty, které byly odstraněny ve stádiu I. Hmotnost nadledviny nezávisí na věku pacientů ani na hmotnosti dříve odstraněné. Mikroskopicky se vyznačují ztluštěním fascikulární zóny a v menší míře i retikulární zóny. Změny v glomerulární zóně jsou různé: od atrofických až po fokální hyperplastické. U 30 % pacientů je hyperplazie difuzně-nodulární. Noduly se tvoří převážně ve fascikulární zóně, často prorůstají pouzdrem nadledviny a na povrchu tvoří houbovité výrůstky. Jejich funkční aktivita je srovnatelná s aktivitou celé kůry. U osob starších 40 let se tvoří uzlíky pseudotubulárních struktur s nízkou funkční aktivitou, jejichž buňky jsou přeplněny lipidy. Difuzně-nodulární hyperplazie se u 1/3 pacientů vyvíjí také v přídatné tkáni nadledvin.

U pubertálně-juvenilní, často familiární formy Itsenko-Cushingovy choroby s pigmentovanou multinodulární dysplazií kůry nadledvin mají tyto normální velikost a hmotnost. Snadno se ověřují přítomností četných nodulárních inkluzí tmavě hnědé barvy na řezném povrchu; mikroskopicky se vyznačují přítomností četných nodulárních útvarů obklopených atrofovanou kůrou a tvořených velkými buňkami s hypertrofovanými, často polymorfními jádry, cytoplazma je oxyfilní, obsahuje hnědý pigment. Ty mají neobvykle vysokou funkční aktivitu. Stroma uzlíků je infiltrováno lymfoidními elementy a tukovými buňkami.

Menstruační a reprodukční dysfunkce u Itsenko-Cushingovy choroby jsou způsobeny časně se objevujícími, ale reverzibilními atrofickými změnami endometria se ztenčením funkční vrstvy, poklesem počtu žláz a cystickou degenerací těch, které zůstanou. Změny ve vaječnících se objevují později. Jsou redukovány na atrofické změny v důsledku odumření folikulárního aparátu, poruch zrání zbývajících folikulů, atrofie intersticiální tkáně, vymizení hilusových buněk a redukce prvků ovariální sítě.

Atrofické změny se snížením funkční aktivity se vyvíjejí i v dalších endokrinních žlázách: varlatech, příštítných tělíscích atd.