Certican

Certifikovaný má imunosupresivní účinek. Jeho aktivním prvkem je everolimus, inhibitor proliferativní signální aktivity.

Everolimus má imunosupresivní aktivitu, zpomaluje proliferaci T-buněk, které mají antigenem aktivovaný charakter, as ním klonální expanze, která se vyvíjí pod vlivem specifických IL-T buněk (například IL-2 s IL-15). Látka zpomaluje pohyb signálu uvnitř buněk, normálně způsobuje buněčnou proliferaci, která se vyvíjí během syntézy růstových faktorů těchto T-buněk s vhodnými konci. Při blokování specifikovaného signálu působením everolimu se buněčné dělení zastaví ve stadiu G1 buněčného cyklu.

[1], [2]

Indikace Sertika

Používá se k prevenci možného odmítnutí transplantovaného srdce nebo ledviny u osob s mírným a nízkým imunologickým rizikem, kteří podstoupili základní imunosupresivní léčbu pomocí mikroemulze cyklosporinu a GCS.

Formulář vydání

Uvolňování složky se provádí v tabletách o objemu 0,25, 0,5 a také 0,75 nebo 1 mg - 10 kusů uvnitř buněčné destičky. V kolonce - 5, 6, stejně jako 10 nebo 25 záznamů.

[3], [4]

Farmakodynamika

Na molekulární úrovni everolimus tvoří svazek s cytoplazmatickým proteinem (FKBP-12). S pomocí everolimu se vyvíjí zpomalení procesu fosforylace objektu kinázy-p70 S6, který je stimulován růstovým faktorem. Protože tento proces je pod kontrolou FRAP elementu (nazvaný m-TOR), tato informace umožňuje předpokládat, že svazek everolimus-FKVR-12 je syntetizován s FRAP elementem.

FRAP složka je hlavní regulační protein, který řídí růst, proliferaci a metabolismus buněk; Pracovní poruchu FRAP lze vysvětlit zastavením aktivity buněčného cyklu, která je způsobena aktivitou everolimu. Z toho vyplývá, že everolimus má jiný princip vlivu než cyklosporin. Při testování preklinických modelů alotransplantace byla ve srovnání se samostatným použitím každého z těchto prvků zjištěna výraznější účinnost kombinace everolimu s cyklosporinem.

Aktivita everolimu není omezena na expozici pouze T-buňkám. Látka zpomaluje buněčnou proliferaci stimulovanou růstovými faktory - hemopoetickou i nehemopoetickou (například buňky hladkého svalstva). Šíření buněk hladkého svalstva umístěných uvnitř cév, stimulovaných růstovým faktorem a spouštěných poškozením endotheliových buněk a vede k tvorbě neointimy, je klíčovým prvkem v patogenezi vývoje rejekce, která má chronickou formu.

Experimentální testy odhalily zpomalení tvorby neointimy u krys, které podstoupily aortální alotransplantaci.

[5]

Farmakokinetika

Absorpce.

Při perorálním podání je hladina Cmax zaznamenána po 1-2 hodinách. U lidí jsou po transplantaci krevní hodnoty everolimu úměrné dávce v rozmezí dávek 0,25-15 mg. S přihlédnutím k hladině AUC je relativní biologická dostupnost tablet dispergovatelné povahy ve srovnání s obvyklými hodnotami 90%.

Hodnoty Cmax a AUC látky se snížily o 60%, stejně jako o 16%, pokud byly použity s velmi tukovými jídly. Pro minimalizaci variability těchto ukazatelů se Certikan doporučuje používat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuční procesy.

Poměr krevních a plazmatických hodnot everolimu je v rozmezí 17-73% a je určen indikátory v rozmezí 5-5000 ng / ml.

U dobrovolníků a osob s mírným stupněm poškození jater je syntéza s proteinem intraplasma přibližně 74%. V posledním stadiu je VSS u lidí po transplantaci ledvin, kteří zůstali na podpůrných procedurách, 342 ± 107 l.

Výměnné procesy.

Everolimus je substrátem složky CYP3A4 spolu s P-glykoproteinem. Klíčové cesty výměny jsou monohydroxylace a O-dealkylace. Hlavní metabolické prvky (2 z nich) vznikají při hydrolýze cyklicky tvarovaného laktonu. Nemají znatelný imunosupresivní účinek. Ve většině případů je everolimus umístěn v oběhovém systému.

Vylučování.

Při použití jednorázové dávky radioaktivně značeného everolimu u lidí po transplantaci s použitím cyklosporinu byla většina jeho radioaktivity (80%) zaznamenána uvnitř stolice a pouze 5% bylo vyloučeno močí. Nezměněný prvek se nenachází ani uvnitř moči ani ve výkalech.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dávkování a aplikace

Lék se používá perorálně - buď s jídlem, nebo bez něj.

Za prvé, lidé s transplantovanou ledvinou nebo srdcem by měli užívat 0,75 mg léku 2x denně. Musíte začít aplikaci co nejdříve po transplantaci. Denní dávka léků je vždy rozdělena do 2 použití. Je třeba užívat lék současně s mikroemulzí cyklosporinu.

Může být nezbytné změnit dávkovací režim léčiva s ohledem na získané plazmatické parametry, osobní odpověď na léčbu, snášenlivost, jakož i změny v souběžné léčbě léčivem a klinickým obrazem. Je možné změnit dávkovací režim s intervaly 4-5 dnů.

Lidé představující negroidní závod.

Frekvence situací s výskytem akutní rejekce, která byla potvrzena biopsií, je vyšší u této skupiny pacientů (ve srovnání s ostatními). Podle omezených informací, které jsou v současné době k dispozici, mohou černoši potřebovat zvýšený podíl přípravku Sertikan, aby dosáhli podobného účinku jako u jiných lidí, kteří užívají drogy ve standardních dávkách pro dospělé. V současné době dostupné informace týkající se bezpečnosti a účinnosti léku neumožňují výběr specifických doporučení pro použití everolimu u negroidů.

Použití pro problémy s jaterní aktivitou.

U jedinců s nedostatečností je třeba pečlivě sledovat bazální hodnoty everolimu v celé krvi.

V mírné nebo mírné fázi deficience by měla být dávka léčiva snížena přibližně o polovinu ve srovnání s průměrnou dávkou v situacích, kdy se používá kombinace dvou následujících ukazatelů: bilirubin je> 34 μmol / L (nebo> 2 mg / dL); albumin je <35 g / l (nebo <3,5 g / dl); hodnota MHO je> 1,3 (prodloužení PV> 4 sekundy). Následně se provede titrace dávky s ohledem na informace o monitorování léčiva.

Lidé s těžkým postižením neprovedli studie účinků everolimu.

Lékařské monitorování.

Je nutné neustále sledovat výkon everolimu v celé krvi. Analýza hodnot expozice a účinnosti a bezpečnosti expozice umožnila stanovit, že u osob s hodnotami C0> 3 ng / ml je pravděpodobnost odmítnutí srdce nebo ledvin diagnostikovaná během biopsie akutně nižší než u jedinců s hodnotami C0 <3 x ng / ml Doporučuje se, aby léčba everolimem byla maximálně 8 ng / ml. Indikátory vyšší než 12 ng / ml nebyly studovány. Hladina everolimu byla detekována chromatografií.

Je nesmírně důležité sledovat krevní hodnoty everolimu u lidí s jaterní nedostatečností v kombinaci se silnými induktory nebo inhibitory elementu CYP3A4, při přechodu na jinou léčebnou formu nebo při významném snížení množství cyklosporinu.

Ukazatele krevního tlaku everolimu během podávání dispergovatelných tablet jsou o něco nižší než u běžných tablet. Doporučuje se upravit dávkovací režim léčiva s ohledem na hodnoty C0 everolimu, zaznamenané po více než 4-5 dnech od okamžiku předchozí úpravy. Protože cyklosporin interaguje s everolimem, jeho hladina se může snížit v případě významného snížení cyklosporinu (C0 <50 ng / ml).

Režim dávkování cyklosporinu pro kombinaci s přípravkem Certican u lidí po transplantaci ledvin.

Léčivo je po dlouhou dobu zakázáno používat v plné dávce s cyklosporinem. Snížení dávky cyklosporinu u jedinců po transplantaci ledvin pomocí přípravku Certain způsobilo zlepšení renální aktivity. Je nutné snížit dávku cyklosporinu bezprostředně po transplantaci. V tomto případě jsou doporučené zbytkové hodnoty cyklosporinu v krevní plazmě po 12 hodinách od okamžiku užití léku (pozorování C0):

• pro období do 1. Měsíce - 100-200 ng / ml;
• až 2-3 měsíce - 75-150 ng / ml;
• až 4-5 měsíců - 50-100 ng / ml;
• až 0,5-1 rok - 25-50 ng / ml.

Před provedením snížení podílu cyklosporinu je nutné potvrdit, že sertické rovnovážné hodnoty krve (C0) jsou> 3 ng / ml.

Schémata vhodných dávkových dávek cyklosporinu při podávání s Certikanem u lidí po transplantaci srdce.

Osoby, kterým bylo v průběhu podpůrné fáze transplantováno srdce, musí snížit množství cyklosporinu po 1 měsíci od transplantace - aby se zlepšilo fungování ledvin. Pokud je zaznamenána progrese renální dysfunkce nebo vypočtené hodnoty kreatininu Cl <60 ml za minutu, je třeba změnit léčebný režim.

Údaje získané v klinických testech nám umožňují stanovit, že v případě použití everolimu v této skupině pacientů by měly být cílové plazmatické hodnoty cyklosporinu podle indikací pozorování C0: \ t

• 200-300 ng / ml první měsíc po transplantaci;
• 150-250 ng / ml - po 2 měsících;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 měsících;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 měsících;
• 50-100 ng / ml - po 7-12 měsících.

Před snížením podílu cyklosporinu je nutné přesně zjistit, že rovnovážný krevní index everolimu (C0) je 3 ng / ml nebo vyšší.

V případech srdeční transplantace jsou omezené informace o dávkování léků s hodnotami cyklosporinu C0 50-100 ng / mg po 1 roce po transplantaci.

Schémata pro použití tabletové formy léčiv.

Tablety se konzumují celé, bez mletí; zatímco lék je zaplaven čistou vodou (1 šálek).

Použijte ústní stříkačku o objemu 10 ml.

V případě zavedení dispergovatelné tabletové formy je povoleno použít perorální stříkačku - lék je umístěn uvnitř. Pro přípravu disperze s objemem tekutiny uvnitř injekční stříkačky 10 ml (to je její plná kapacita) lze použít maximálně 1,25 mg léčiva.

Po zavedení pilulky přidejte do injekční stříkačky vodu do indikátoru 5 ml, poté vyčkejte 1,5 minuty a trochu stříkejte stříkačkou. Když se vytvoří disperze, látka se vstřikuje přímo z injekční stříkačky do úst. Poté se stříkačka opláchne, vloží se do ní 5 ml čisté vody a vstříkne se do úst. Pak musíte vypít dalších 10-100 ml čisté vody.

Použijte plastový kelímek.

Pro použití dispergovatelné tabletové formy lze také použít plastový kelímek. Tímto způsobem se tablety umístí do šálku, který se předem nalije 25 ml běžné vody. U tohoto objemu kapaliny nesmí ukazatel léčivé látky, ze které se disperze provádí, překročit 1,5 mg. Šálek vody a tablety jsou ponechány po dobu asi 120 sekund za vzniku disperze; Než začnete, je třeba kapalinu v šálku protřepat, aby se látka rozpustila. Potom šálek opláchněte, nalijte do něj dalších 25 ml čisté vody a pak ho vypijte.

Použití s nazogastrickou trubicí.

Dispergovatelné tablety mohou být také podávány přes nazogastrickou zkumavku. Lék je umístěn uvnitř malého lékařského kelímku, do kterého se nalije 10 ml běžné vody. Potom počkejte 1,5 minuty, sklenici lehce protřepejte. Poté se disperze zachytí uvnitř stříkačky a při nízké rychlosti (po dobu 40 sekund) se injikuje přes nazogastrickou trubici. Injekční stříkačka se sklenicí se třikrát vypláchne, pokaždé vezme 5 ml čisté vody a pak se injikuje přes sondu. Pak se sonda promyje 10 ml kapaliny. Po použití léku by měla být nazogastrická trubice upnuta nejméně půl hodiny.

Při zavedení a mikroemulzi cyklosporinu přes nasogastrickou sondu by měl být tento postup proveden před aplikací Sertikanu. Tyto léky se nesmí mísit.

[12]

Používejte Sertika během těhotenství

Nejsou k dispozici žádné informace o použití přípravku Sertikan u těhotných žen.

Během experimentálních testů byla zaznamenána přítomnost toxických účinků na reprodukci (fetální a embryotoxicita). Neexistují informace, zda existuje riziko pro lidské tělo. Je zakázáno užívat léčivo během stanoveného období, vyjma situací, kdy je pravděpodobný přínos léčby očekáván více než riziko negativních důsledků pro plod.

Pacienti v reprodukčním věku musí používat spolehlivou antikoncepci v aktivní fázi léčby přípravkem Certican a po dobu 2 měsíců od jejího ukončení.

Neexistují žádné důkazy o tom, zda může být everolimus vylučován do mateřského mléka.

V experimentálních testech bylo zjištěno, že everolimus nebo jeho metabolické prvky rychle přecházejí do mléka potkanů. Kojení je proto během léčby zakázáno.

Kontraindikace

Je kontraindikován v případě silné intolerance proti sirolimu s everolimem nebo jinými látkami.

V takových situacích je nutná opatrnost:

• selhání jater v těžkém stadiu (protože účinnost a bezpečnost everolimu u lidí s poruchami jaterní práce nebyla studována, je nutné pečlivě sledovat jeho plazmatické ukazatele);
• vzácné dědičné poruchy - galaktosémie, závažná nesnášenlivost laktózy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy;
• kombinace léků s jinými léky, které mají negativní vliv na práci ledvin.

Všichni pacienti musí neustále sledovat práci ledvin. Pokud je pozorováno zvýšení hladin kreatininu v séru, je nutné vyřešit problém týkající se změn v schématu imunosupresivní léčby - například snížit množství cyklosporinu.

[11]

Vedlejší efekty Sertika

Mezi nežádoucí účinky patří:

• léze infekční povahy: často infekce, které jsou bakteriální, virové nebo plísňové. Někdy se vyvíjejí zranění ran;
• poruchy spojené s lymfatickou a hematopoetickou funkcí: nejčastější je leukopenie ¹. Docela často dochází k koagulopatii a kromě této anémie ¹ s trombocytopenií ¹, TTP nebo HUS. Někdy dochází k hemolýze;
• endokrinní poruchy: u mužů se někdy pozoruje hypogonadismus (zvýšení hodnot LH a snížení hladin testosteronu);
• problémy s funkcí výměny: vyvíjí se především hyperlipidemie nebo cholesterolémie. Hypertriglyceridemie je také poměrně běžná;
• porušení cévní aktivity: často je zaznamenána žilní trombóza, zvýšení krevního tlaku nebo lymfocytů ³;
• léze dýchacích orgánů: často je pozorována pneumonie. Někdy se může vyskytnout intersticiální plicní patologie nebo alveolární plicní proteinóza;
• příznaky trávicí funkce: často zvracení, průjem, bolest v oblasti břicha, pankreatitida a nevolnost;
• příznaky spojené s hepatobiliární aktivitou: někdy je hepatitida, žloutenka, poruchy funkce jater a zvýšení hodnot AST pomocí ALT a GGT;
• abnormality v subkutánní tkáni a epidermis: Často jsou zaznamenány akné, angioedém ⁴ a komplikace v oblasti chirurgické jizvy. Někdy se objeví vyrážky;
• poruchy pohybového aparátu: někdy je pozorována myalgie;
• léze ovlivňující močové cesty: často se objevují infekce, které často ovlivňují močové cesty. Někdy dochází k pyelonefritidě nebo renální tubulární nekróze;
• jiné: často dochází k bolesti nebo otoku.

¹  přítomnost účinku závislého na dávce; nebo tento účinek byl nejčastěji pozorován u lidí, kteří užívali lék v dávce 3 mg denně.

²  u osob s transplantací srdce.

³  u lidí s transplantací ledvin.

⁴  především u osob, které kombinují přípravek Certikan s inhibitorem ACE.

Předávkovat

Během experimentálních testů byl zjištěn slabý potenciál everolimu ve srovnání s akutní formou toxicity. Při perorálním podání s jednorázovým podáním léčiva v dávkách 2000 mg / kg nedošlo u myší k potkanům ani k těžké otravě.

Informace týkající se případů intoxikace u lidí jsou velmi omezené. Existuje jedno sdělení s neúmyslným požitím 1,5 mg léku 2letým dítětem, ale žádné negativní příznaky se nevyskytly. Po 1 jednorázovém perorálním podání v dávkách do 25 mg u lidí po transplantaci byla pozorována normální snášenlivost léčiva.

Jakékoli předávkování vyžaduje provedení podpůrných postupů obecné povahy.

[13], [14], [15], [16]

Interakce s jinými léky

Metabolismus everolimu má hlavně intrahepatickou dráhu; Součástí procesu je také intestinální stěna pomocí izoenzymu CYP3A4. Současně látka působí jako substrát proteinu, který nese P-glykoprotein. Léky, které interagují s elementem CYP3A4 nebo P-glykoproteinem, mohou ovlivnit absorpci a další eliminaci této složky. Kombinace přípravku Sertikan se silnými induktory nebo inhibitory složky CYP3A4 je zakázána. Činidla inhibující P-glykoprotein mohou oslabovat proces uvolňování složky léčiva ze střevních buněk a také zvyšovat jeho sérové indexy.

Při použití prvku in vitro byl everolimus kompetitivní látkou, která zpomaluje aktivitu CYP3A4 s CYP2D6, což potenciálně zvyšuje plazmatické hodnoty léčiv, jejichž vylučování probíhá s pomocí těchto enzymů. Z tohoto důvodu je nutné velmi pečlivě kombinovat léky se substráty složek CYP3A4 a CYP2D6, které mají úzký index léků. Všechny in vivo testy interakce byly prováděny bez kombinace s cyklosporinem.

Cyklosporin, zpomalující CYP3A4 nebo P-glykoprotein.

Při užívání společně s cyklosporinem se významně zvyšuje biologická dostupnost everolimu. Při testování jednorázové části mikroemulze cyklosporinu u dobrovolníků vzrostly hodnoty AUC everolimu o 168% (ze 46% na 365%) a zároveň hodnoty Cmax - o 82% (z 25% na 158%) ve srovnání s podáváním. Výhradně Sertikana. V případě korekce dávkového režimu cyklosporinu může být také nutná změna hodnot dávkování everolimu.

Terapeutická hodnota účinku léčiva na farmakokinetické vlastnosti cyklosporinu u lidí s transplantovanými ledvinami nebo srdcem s použitím mikroemulze těchto buněk je minimální.

Rifampicin, který je induktorem aktivity prvku CYP3A4.

Dobrovolníci, kteří dříve užívali rifampicin ve více dávkách s dalším použitím přípravku Sertikan v 1-násobném dávkování, vykazovali téměř trojnásobné zvýšení hodnot Cl everolimu, stejně jako snížení AUC o 63% a C max o 58%. Proto je zakázáno kombinovat lék s rifampicinem.

U lidí, kteří užívají látky, které zpomalují aktivitu HMG-CoA reduktázy, je třeba sledovat výskyt rhabdomyolýzy a dalších negativních příznaků v souladu s doporučeními pro výše popsaná léčiva.

Další možné terapeutické interakce.

Látky, které mírně inhibují účinky CYP3A4 s P-glykoproteinem, mohou zvyšovat krevní indexy everolimu (např. Antimykotika - flukonazol; makrolidová antibiotika - erythromycin a kromě toho BPC - nikardipin s verapamilem a diltiazem, který zpomaluje protifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin) s diltiazemem a diltiazemem. ).

Prvky, které indukují aktivitu CYP3A4, jsou schopny posílit výměnné procesy everolimu a snížit jeho hladinu v krvi (jako je třezalka tečkovaná, antikonvulziva (fenobarbital s karbamazepinem a fenytoinem) a léky používané u HIV (nevirapin s efavirenzem)).

Grapefruitová šťáva a sama o sobě ovlivňuje aktivitu hemoproteinu P450, stejně jako P-glykoproteinu, což je důvod, proč je nutné odmítnout jejich příjem během léčby přípravkem Certican.

Očkování.

Imunosupresiva mohou ovlivnit reakci organismu na vakcíny, takže při použití léků může být účinek očkování oslaben. Je nutné odmítnout zavedení živých vakcín.

[17], [18]

Podmínky skladování

Certifikát musí být uchováván na tmavém, suchém místě, chráněném před malými dětmi. Hodnoty teploty - ne více než 25 ° C.

[19]

Skladovatelnost

Osvědčení je povoleno aplikovat po dobu 36 měsíců od prodeje léku.

[20]

Použití u dětí

O použití léků v pediatrii je příliš málo informací, proto se u této skupiny pacientů obvykle nedoporučuje. Přestože jsou informace o zavedení léků dětem během transplantace ledvin omezené.

Analogy

Analogy této drogy jsou prostředky Aravy, Mifortik, Xelianz a Baksmun s Moofiletem a Zenapaxem, stejně jako Panimmun, Imusporin, Remikeid a Imufet s Neo-Leumem a Lifemunem. Také na seznamu jsou Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept s Ekvorel a Raptiva s Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]