Sertican

Certican má imunosupresivní účinek. Jeho léčivou látkou je everolimus, inhibitor proliferativní signální aktivity.

Everolimus má imunosupresivní aktivitu, zpomaluje proces proliferace T-buněk, která má antigenně aktivovanou povahu, a spolu s tím i klonální expanzi, která se vyvíjí pod vlivem speciálních IL T-buněk (například IL-2 s IL-15). Látka zpomaluje pohyb signálu uvnitř buněk, což normálně způsobuje buněčnou proliferaci, která se vyvíjí během syntézy růstových faktorů těchto T-buněk s vhodnými zakončeními. Když je tento signál blokován everolimem, buněčné dělení se zastaví ve fázi G1 buněčného cyklu.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikace Serticana

Používá se k prevenci možného odmítnutí transplantovaného srdce nebo ledviny u jedinců se středním nebo nízkým imunologickým rizikem, kteří podstupují základní imunosupresivní léčbu s použitím mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů (GCS).

Formulář vydání

Složka se uvolňuje v tabletách o hmotnosti 0,25, 0,5 a 0,75 nebo 1 mg - 10 kusů uvnitř buněčné destičky. V krabičce - 5, 6 a 10 nebo 25 destiček.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Na molekulární úrovni everolimus tvoří vazbu s cytoplazmatickým proteinem (FKBP-12). Everolimus zpomaluje fosforylaci kinázy p70 S6 stimulované růstovými faktory. Vzhledem k tomu, že tento proces je řízen elementem FRAP (nazývaným m-TOR), tato informace naznačuje, že vazba everolimus-FKBP-12 je syntetizována s elementem FRAP.

Složka FRAP je klíčový regulační protein, který řídí růst, proliferaci a metabolismus buněk; narušení FRAP může vysvětlovat zastavení buněčného cyklu vyvolané everolimem. To naznačuje, že everolimus má odlišný mechanismus účinku než cyklosporin. V preklinických modelech alotransplantátu bylo zjištěno, že everolimus je účinnější v kombinaci s cyklosporinem než samostatně.

Everolimus se neomezuje pouze na aktivitu T-buněk. Inhibuje proliferaci buněk stimulovanou růstovými faktory, a to jak hematopoetických, tak nehematopoetických (např. buněk hladkého svalstva). Proliferace intravaskulárních buněk hladkého svalstva stimulovaná růstovými faktory, spuštěná poškozením endoteliálních buněk a vedoucí k tvorbě neointimy, je klíčovým prvkem v patogenezi chronické rejekce.

Experimentální testy odhalily zpomalení tvorby neointimy u potkanů, kteří podstoupili aortální alotransplantaci.

[ 5 ]

Farmakokinetika

Vstřebávání.

Při perorálním podání je hladina Cmax pozorována po 1-2 hodinách. U osob po transplantaci jsou hodnoty everolimu v krvi úměrné dávce v dávkovacím rozmezí 0,25-15 mg. S ohledem na hladinu AUC je relativní biologická dostupnost dispergovatelných tablet ve srovnání s konvenčními tabletami 90 %.

Hodnoty Cmax a AUC látky se snížily o 60 %, respektive o 16 %, pokud byl lék užíván s velmi tučnými jídly. Aby se minimalizovala variabilita těchto parametrů, doporučuje se užívat Certican s jídlem nebo bez jídla.

Distribuční procesy.

Poměr hodnot everolimu v krvi a plazmě se pohybuje v rozmezí 17–73 % a je určen hodnotami v rozmezí 5–5 000 ng/ml.

U dobrovolníků a jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater je syntéza plazmatických bílkovin přibližně 74 %. Konečný VSS u příjemců transplantované ledviny podstupujících udržovací zákroky je 342 ± 107 l.

Výměnné procesy.

Everolimus je substrátem složky CYP3A4 spolu s P-glykoproteinem. Klíčovými metabolickými cestami jsou monohydroxylace a O-dealkylace. Hlavní metabolické jednotky (existují dvě) vznikají během hydrolýzy cyklického laktonu. Nemají znatelný imunosupresivní účinek. Everolimus se nachází převážně v oběhovém systému.

Vylučování.

Po podání jednorázové dávky radioaktivně značeného everolimu příjemcům transplantátu, kteří dostávali cyklosporin, byla většina radioaktivity (80 %) vyloučena stolicí a pouze 5 % močí. V moči ani ve stolici nebyl detekován žádný nezměněný prvek.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dávkování a aplikace

Lék se užívá perorálně - buď neustále s jídlem, nebo neustále bez něj.

Lidé s transplantovanou ledvinou nebo srdcem by měli zpočátku užívat 0,75 mg léku 2krát denně. S užíváním byste měli začít co nejdříve po transplantaci. Denní dávka léku se vždy dělí na 2 dávky. Lék by se měl užívat současně s mikroemulzí cyklosporinu.

Může být nutné změnit dávkovací režim léku s ohledem na získané plazmatické parametry, individuální reakci na léčbu, toleranci, jakož i změny v souběžné léčbě a klinickém obrazu. Změna dávkovacího režimu je povolena v intervalech 4-5 dnů.

Lidé zastupující negroidní rasu.

Výskyt akutní rejekce potvrzené biopsií je u této skupiny pacientů vyšší (ve srovnání s ostatními). Na základě omezených informací, které jsou v současnosti k dispozici, mohou negroidní pacienti vyžadovat zvýšenou dávku Certicanu k dosažení podobného účinku, jaký byl pozorován u jiných pacientů užívajících lék ve standardních dávkách pro dospělé. Současné informace týkající se bezpečnosti a účinnosti léku neumožňují specifická doporučení pro použití everolimu u negroidních pacientů.

Používá se při problémech s funkcí jater.

U pacientů s deficitem je třeba pečlivě sledovat bazální hladiny everolimu v krvi.

V případech středně těžké nebo mírné insuficience by měla být dávka léku snížena přibližně o polovinu oproti průměrné dávce v situacích, kdy se používá kombinace 2 z následujících parametrů: bilirubin >34 μmol/l (nebo >2 mg/dL); albumin 1,3 (prodloužení PT >4 sekundy). Následná titrace dávky se provádí s ohledem na informace z monitorování léků.

U lidí s těžkým onemocněním nejsou k dispozici žádné studie s everolimem.

Lékařské sledování.

Hladiny everolimu v plné krvi by měly být průběžně monitorovány. Analýzy expozice-účinnosti a expozice-bezpečnosti ukázaly, že u jedinců s hodnotami C0 > 3 ng/ml je menší pravděpodobnost akutní srdeční nebo renální rejekce diagnostikované biopsií než u jedinců s hodnotami C0

U pacientů s poruchou funkce jater je důležité sledovat hladiny everolimu v krvi, pokud je podáván současně se silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při přechodu na jinou terapeutickou formu nebo při významném snížení dávky cyklosporinu.

Hladiny everolimu v krvi jsou během podávání dispergovatelných tablet mírně nižší než po podávání konvenčních tablet. Doporučuje se upravit dávkování na základě hodnot C0 everolimu zaznamenaných více než 4–5 dní po předchozí úpravě. Vzhledem k tomu, že cyklosporin interaguje s everolimem, může se hladina everolimu v případě významného poklesu hladin cyklosporinu (C0

Dávkovací režimy cyklosporinu v kombinaci s Certicanem u lidí po transplantaci ledvin.

Lék je zakázáno užívat dlouhodobě v plné dávce společně s cyklosporinem. Snížení dávky cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin, kteří užívali Certican, vedlo ke zlepšení funkce ledvin. Dávku cyklosporinu je nutné snížit ihned po transplantaci. V tomto případě se doporučené zbytkové hodnoty cyklosporinu v krevní plazmě po 12 hodinách od podání léku (pozorování C0) rovnají:

• po dobu do 1 měsíce – 100–200 ng/ml;
• do 2-3 měsíců – 75-150 ng/ml;
• do 4-5 měsíců – 50-100 ng/ml;
• do 0,5-1 roku – 25-50 ng/ml.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné potvrdit, že hladiny Certicanu (C0) v krvi v ustáleném stavu jsou ≥ 3 ng/ml.

Vhodné dávkovací režimy cyklosporinu při podávání s Certicanem u lidí po transplantaci srdce.

U pacientů po transplantaci srdce by měla být během udržovací fáze dávka cyklosporinu po 1 měsíci od data transplantace snížena, aby se zlepšila funkce ledvin. Pokud dojde k progresi renální dysfunkce nebo pokud jsou vypočítané hodnoty Cl kreatininu

Data získaná z klinických studií naznačují, že při použití everolimu u této skupiny pacientů by cílové plazmatické hladiny cyklosporinu na základě pozorování C0 měly být:

• 200–300 ng/ml v 1. měsíci po transplantaci;
• 150-250 ng/ml – po 2 měsících;
• 100-200 ng/ml – po 3-4 měsících;
• 75-150 ng/ml – po 5-6 měsících;
• 50-100 ng/ml – po 7-12 měsících.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby ustálená hladina everolimu v krvi (C0) byla 3 ng/ml nebo vyšší.

V případech transplantace srdce existují omezené informace o dávkování léku při hodnotách C0 cyklosporinu 50-100 ng/mg po 1 roce po transplantaci.

Schémata pro použití tabletové formy léku.

Tablety se užívají celé, bez drcení, a lék se zapíjí čistou vodou (1 sklenice).

Podávání pomocí 10ml perorální stříkačky.

V případě podávání dispergovatelných tablet je povoleno použít perorální stříkačku – lék se vloží do ní. Pro přípravu disperze s objemem tekutiny uvnitř stříkačky 10 ml (to je její plný objem) lze použít maximálně 1,25 mg léku.

Po zavedení tablety se do stříkačky přidá voda do objemu 5 ml, poté se po 1,5 minutě počkeje a stříkačka se mírně protřepe. Po vytvoření disperze se látka vstříkne ze stříkačky přímo do úst. Poté se stříkačka opláchne, nabere se do ní 5 ml čisté vody a vstříkne se do úst. Poté je třeba vypít dalších 10–100 ml čisté vody.

Používejte přes plastový kelímek.

K užívání dispergovatelné tablety lze také použít plastový kelímek. Při této metodě se tablety vloží do kelímku, do kterého se nalije 25 ml čisté vody. S tímto objemem tekutiny nesmí množství léčivé látky, ze které se disperze vytvoří, překročit 1,5 mg. Kelímek s vodou a tabletami se nechá přibližně 120 sekund stát, aby se vytvořila disperze; před užitím je nutné tekutinu v kelímku protřepat, aby se látka rozpustila. Poté se kelímek opláchne, nalije se do něj dalších 25 ml čisté vody a poté se vypije.

Používejte s nasogastrickou sondou.

Disperzibilní tablety lze také podávat nasogastrickou sondou. Lék se umístí do malého lékařského kalíšku, do kterého se nalije 10 ml čisté vody. Poté se kalíšek nechá 1,5 minuty a kalíšek se mírně protřepe. Poté se disperze natáhne do injekční stříkačky a nízkou rychlostí (po dobu 40 sekund) se podává nasogastrickou sondou. Stříkačka s kalíškem se třikrát propláchne, pokaždé se natáhne 5 ml čisté vody, a poté se sonda zavede. Poté se sonda promyje 10 ml tekutiny. Po použití léku musí být nasogastrická sonda alespoň na půl hodiny uzavřena.

Při podávání cyklosporinové mikroemulze nasogastrickou sondou je třeba tento postup provést před použitím přípravku Certican. Tyto léky se nesmí míchat.

[ 12 ]

Používejte Serticana během těhotenství

Nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Certican u těhotných žen.

Během experimentálních testů byly zaznamenány toxické účinky na reprodukci (feto- a embryotoxicita). Nejsou k dispozici žádné informace o tom, zda existuje riziko pro lidský organismus. Užívání léku během uvedeného období je zakázáno, s výjimkou situací, kdy je pravděpodobný přínos léčby očekávanější než riziko negativních důsledků pro plod.

Pacientky v reprodukčním věku musí během aktivní fáze léčby přípravkem Certican a 2 měsíce po jejím ukončení používat spolehlivou antikoncepci.

Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka.

V experimentálních testech bylo zjištěno, že everolimus nebo jeho metabolické složky rychle přecházejí do mléka potkanů. Z tohoto důvodu je kojení během léčby zakázáno.

Kontraindikace

Kontraindikováno pro použití v případech těžké intolerance sirolimu s everolimem nebo jinými složkami léku.

Při použití v následujících situacích je nutná opatrnost:

• závažné selhání jater (protože účinnost a bezpečnost everolimu u osob s jaterním selháním nebyla studována, je třeba pečlivě sledovat jeho plazmatické hladiny);
• vzácné dědičné poruchy – galaktosemie, těžká intolerance laktózy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy;
• kombinace léků s jinými léky, které mají negativní vliv na funkci ledvin.

U všech pacientů podstupujících léčbu by měla být průběžně sledována funkce ledvin. Pokud se zvýší hladina kreatininu v séru, je třeba upravit imunosupresivní režim, například snížením dávky cyklosporinu.

[ 11 ]

Vedlejší efekty Serticana

Mezi vedlejší účinky patří:

• léze infekční povahy: často infekce bakteriálního, virového nebo plísňového původu. Někdy se vyvinou léze v ranách;
• ^{poruchy spojené s lymfatickou a hematopoetickou funkcí: leukopenie 1} je nejčastější. Koagulopatie je poměrně častá, stejně jako anémie ¹ s trombocytopenií ¹, TTP nebo HUS. Někdy se vyvine hemolýza;
• endokrinní poruchy: někdy se u mužů vyskytuje hypogonadismus (zvýšené hladiny LH a snížené hladiny testosteronu);
• problémy s metabolickou funkcí: rozvíjí se zejména hyperlipidemie nebo -cholesterolemie. Hypertriglyceridemie je také poměrně častá;
• cévní poruchy: často se pozoruje žilní trombóza, zvýšený krevní tlak nebo lymfokéla ³;
• Poškození dýchacího systému: často se pozoruje pneumonie. Kromě toho se může někdy vyskytnout intersticiální plicní patologie nebo alveolární proteinóza plic;
• příznaky z trávicí funkce: často se objevují zvracení, průjem, bolest v oblasti břicha, pankreatitida a nevolnost;
• příznaky spojené s hepatobiliární aktivitou: někdy se pozoruje hepatitida, žloutenka, jaterní dysfunkce a zvýšení hodnot AST s ALT a GGT;
• poruchy v podkožní tkáni a epidermis: často se pozoruje akné, Quinckeho edém ⁴ a komplikace v oblasti jizvy po operaci. Někdy se objevují vyrážky;
• poruchy muskuloskeletální struktury: někdy se pozoruje myalgie;
• Léze postihující močové cesty: často se vyskytují infekce postihující močové cesty. Někdy se pozoruje pyelonefritida nebo nekróza ledvinových tubulů;
• jiné: často se objevuje bolest nebo otok.

¹ přítomnost účinku závislého na dávce; nebo takový účinek byl nejčastěji pozorován u lidí užívajících lék v dávce 3 mg denně.

² u lidí po transplantaci srdce.

³ u lidí s transplantací ledvin.

⁴ zejména u jedinců, kteří kombinují Certican s ACE inhibitory.

Předávkovat

V experimentálních studiích bylo prokázáno, že everolimus má nízký potenciál akutní toxicity. Po jednorázové perorální dávce 2000 mg/kg nebyla u potkanů ani myší pozorována žádná úmrtí ani závažná toxicita.

Informace o intoxikaci u lidí jsou extrémně omezené. Existuje jediná zpráva o dvouletém dítěti, které náhodně spolklo 1,5 mg léku, ale nevyskytly se žádné nežádoucí účinky. Po jednorázovém perorálním podání dávky až 25 mg byla u příjemců transplantovaných orgánů pozorována normální tolerance léku.

V případě jakéhokoli předávkování jsou nutná obecná podpůrná opatření.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interakce s jinými léky

Everolimus je metabolizován primárně intrahepatálně; část procesu probíhá také ve střevní stěně prostřednictvím izoenzymu CYP3A4. Látka navíc působí jako substrát pro protein, který nese P-glykoprotein. Proto může být absorpce a následná eliminace této složky ovlivněna léky, které interagují s prvkem CYP3A4 nebo P-glykoproteinem. Kombinace Certicanu se silnými induktory nebo inhibitory složky CYP3A4 je zakázána. Látky, které inhibují P-glykoprotein, mohou oslabit proces uvolňování léčivé složky z střevních buněk a také zvýšit její sérové hladiny.

Při použití in vitro byla složka everolimu kompetitivní látkou, která inhibovala aktivitu CYP3A4 s CYP2D6, což potenciálně zvyšovalo plazmatické hladiny léčiv vylučovaných těmito enzymy. Proto je nutná velká opatrnost při kombinaci léčiv se substráty složek CYP3A4 a CYP2D6, které mají úzký lékový index. Všechny interakční testy in vivo byly provedeny bez kombinace s cyklosporinem.

Cyklosporin, který inhibuje aktivitu CYP3A4 nebo P-glykoproteinu.

Biologická dostupnost everolimu se významně zvyšuje při současném podávání s cyklosporinem. Při testování jednorázové dávky cyklosporinové mikroemulze u dobrovolníků se hodnoty AUC everolimu zvýšily o 168 % (ze 46 % na 365 %) a zároveň hodnoty Cmax o 82 % (z 25 % na 158 %) ve srovnání s podáváním samotného Certicanu. V případě úpravy dávkovacího režimu cyklosporinu může být nutné změnit dávkování everolimu.

Terapeutický význam účinku léku na farmakokinetické vlastnosti cyklosporinu u lidí s transplantací ledvin nebo srdce, kteří užívají jeho mikroemulzi, je minimální.

Rifampicin, který je induktorem aktivity CYP3A4.

U dobrovolníků, kteří dříve užívali rifampicin v opakovaných dávkách, byl po následném použití Certicanu v jedné dávce pozorován téměř trojnásobný nárůst hodnot Cl everolimu a také pokles AUC o 63 % a Cmax o 58 %. Proto je kombinace léku s rifampicinem zakázána.

Lidé užívající látky inhibující aktivitu HMG-CoA reduktázy by měli být sledováni z hlediska výskytu rabdomyolýzy a dalších nežádoucích účinků v souladu s doporučeními pro výše popsané léky.

Další možné terapeutické interakce.

Látky, které mírně inhibují účinek CYP3A4 s P-glykoproteinem, mohou zvýšit hladiny everolimu v krvi (například antimykotika - flukonazol; makrolidová antibiotika - erythromycin; a také CCB - nikardipin s verapamilem a diltiazemem; inhibitory proteázy - indinavir s nelfinavirem a amprenavirem).

Prvky, které indukují aktivitu CYP3A4, jsou schopny zesílit metabolické procesy everolimu a snížit jeho hladinu v krvi (mezi ně patří třezalka tečkovaná, antikonvulziva (fenobarbital s karbamazepinem a fenytoinem) a léky používané k léčbě HIV (nevirapin s efavirenzem)).

Grapefruitová šťáva a samotný grapefruit ovlivňují aktivitu hemoproteinu P450 a také P-glykoproteinu, a proto je nutné jejich užívání během léčby Certicanem přerušit.

Očkování.

Imunosupresiva mohou ovlivnit reakci organismu na vakcíny, takže při užívání léků může být účinek očkování oslaben. Je nutné odmítnout podávání živých vakcín.

[ 17 ], [ 18 ]

Podmínky skladování

Certican by měl být skladován na tmavém a suchém místě mimo dosah malých dětí. Teplota by neměla překročit 25 °C.

[ 19 ]

Skladovatelnost

Certican je schválen k použití po dobu 36 měsíců od data prodeje léku.

[ 20 ]

Použití u dětí

O použití léku v pediatrii existuje jen velmi málo informací, proto se u této skupiny pacientů obvykle nedoporučuje. O podávání léku dětem během transplantace ledvin však existují jen omezené informace.

Analogy

Analogy léku jsou Arava, Myfortic, Xeljanz a Baxmun s Mofiletem a Zenapaxem, stejně jako Panimun, Imusporin, Remicade a Imufet s Neolemem a Lifemunem. Na seznamu jsou také Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept s Ekvoralem a Raptiva s Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]