Epidermolysis bullosa: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Vrozená epidermolysis bullosa (syn. hereditární pemfigus) je heterogenní skupina geneticky podmíněných onemocnění, mezi nimiž existují dominantně i recesivně dědičné formy. Jednoduchá epidermolysis bullosa se dědí autozomálně dominantním způsobem, byly identifikovány mutace v genech kódujících expresi keratinů 5 (12q) a 14 (17q), možný je autozomálně recesivní typ přenosu; dystrofická varianta Cockayne-Touraine je autozomálně dominantní, mutace v genu pro kolagen typu VII, chromozom 3p21; recesivní dystrofická epidermolysis bullosa se dědí autozomálně recesivně, mutace v genu pro kolagen typu VII, chromozom 3p; hraniční epidermolysis bullosa se dědí autozomálně recesivně, předpokládá se mutace v jednom ze tří genů kódujících složky proteinu laminin-5; vrozená epidermolysis bullosa inversa se dědí augozomálně recesivně.

Společným znakem všech forem onemocnění je časný nástup klinických projevů (od narození nebo prvních dnů života) ve formě puchýřů v místě sebemenšího mechanického poranění (tlaku a tření) kůže. Na základě klinického znaku, jako je přítomnost nebo absence jizev v místech rozpuštění puchýřů, se vrozená bulózní epidermolýza dělí do dvou skupin: jednoduchá a dystrofická, nebo podle návrhu R. Pearsona (1962) na jizvovou a nejizvou bulózní epidermolýzu.

Patomorfologie různých skupin onemocnění je podobná. Vyskytují se subepidermální puchýře, mírná zánětlivá reakce v dermis. Subepidermální lokalizaci puchýřů lze detekovat pouze u čerstvých (několikahodinových) elementů nebo v kožních biopsiích získaných po tření. U starších elementů jsou puchýře umístěny intraepidermálně v důsledku epidermální regenerace, takže histologická diagnóza je obtížná. Vyšetření biopsií pod světelným mikroskopem s normálním barvením poskytuje pouze přibližnou diagnózu, což naznačuje, že se jedná o bulózní epidermolýzu. Použití histochemických metod pro barvení bazální membrány epidermis umožňuje přesněji určit lokalizaci puchýře - nad nebo pod bazální membránou. Klinicky toto rozdělení odpovídá jednoduché bulózní epidermolýze se suprabazální lokalizací puchýře a dystrofické - s jeho subbazální lokalizací. Diagnostické chyby však nejsou neobvyklé ani při použití histochemických metod. Tak v 8 případech jednoduché bulózní epidermolýzy popsaných LH Buchbinderem a kol. (1986) histologický obraz odpovídal dystrofické bulózní epidermolýze.

Teprve zavedení elektronové mikroskopie do praxe umožnilo objasnit mechanismus a lokalizaci vzniku puchýřů a také podrobněji studovat morfologické poruchy u různých forem onemocnění. Podle dat z elektronové mikroskopie se toto onemocnění dělí do tří skupin: epidermolytická, pokud se puchýře tvoří na úrovni bazálních epiteliálních buněk; hraniční, pokud se puchýře nacházejí na úrovni lamina lucidum bazální membrány, a dermolytická, pokud se puchýře tvoří mezi lamina densa bazální membrány a dermis. S ohledem na klinický obraz a typ dědičnosti se v každé skupině rozlišuje několik dalších forem, což klasifikaci výrazně rozšiřuje. Imunofluorescenční metody používané k diagnostice vrozené bulózní epidermolýzy jsou založeny na selektivní lokalizaci strukturních složek bazální membrány - bulózního pemfigoidního antigenu (BPA) a lamininu v lamina lucidum, kolagenu typu IV a antigenů KF-1 v lamina densa, AF-1 a AF-2 v kotvících fibrilách, antigenu LDA-1 v lamina densa bazální membrány a oblasti pod ní. Při přímé imunofluorescenční reakci v případech jednoduché bulózní epidermolýzy, kdy dochází k štěpení nad bazální membránou, jsou tedy všechny antigeny umístěny na bázi puchýře, u hraničních forem dochází k štěpení v zóně lamina lucidum bazální membrány, proto je BPA lokalizován v čepičce puchýře, laminin - na jeho bázi nebo čepičce, kolagen typu IV a LDA-1 - na bázi puchýře a u dystrofické formy bulózní epidermolýzy jsou všechny antigeny v čepičce puchýře. Z biochemických metod pro diagnostiku bulózní epidermolýzy se v současnosti používá pouze stanovení kolagenázy, protože bylo zjištěno, že její množství je v kůži zvýšené u hraničních a recesivních dystrofických forem a u jednoduché a dominantní dystrofické bulózní epidermolýzy zůstává nezměněno.

Epidermolytická (intraepidermální) skupina bulózní epidermolýzy zahrnuje nejčastější formu - jednoduchou bulózní epidermolýzu Koebner, děděnou autozomálně dominantně. Puchýře na kůži se objevují od narození nebo v prvních dnech života v nejvíce traumatizovaných oblastech (ruce, nohy, kolena, lokty), poté se šíří do dalších oblastí. Jsou jednokomorové a mají různou velikost. Po otevření puchýřů dochází k rychlému hojení bez jizev. Puchýře se často objevují při zvýšených vnějších teplotách, takže na jaře a v létě dochází k exacerbaci, často doprovázené hyperhidrózou. Do procesu jsou často zapojeny i sliznice. Zlepšení je někdy pozorováno během puberty. Byla popsána kombinace s palmoplantární keratodermou a její vývoj po vymizení puchýřů.

Elektronovomikroskopické vyšetření odhaluje cytolýzu bazálních epiteliálních buněk. Jejich tonofilamenty v některých případech tvoří shluky ve formě hrudek, častěji kolem jádra nebo v blízkosti hemidesmosomů, což vede k selhání buněčného cytoskeletu a cytolýze při sebemenším poranění. Střechu vzniklé bubliny představují zničené bazální epiteliální buňky a bázi zbytky jejich cytoplazmy. Současně zůstávají hemidesmosomy, bazální membrána, kotvicí fibrily a kolagenní vlákna pod ní neporušené. Defekt tonofilamentů se podobá defektu u bulózní kongenitální ichtyosiformní erytrodermie, ale liší se v lokalizaci změněných epiteliálních buněk. Histogeneze této formy bulózní epidermolýzy nebyla dostatečně studována.

Nejmírnější formou jednoduché bulózní epidermolýzy je Weber-Cockayneův syndrom, děděný autozomálně dominantním způsobem. V této formě se puchýře objevují od narození nebo v raném věku, ale jsou lokalizovány na rukou a nohou a objevují se hlavně v teplém období, často v kombinaci s různými ektodermálními dysplaziemi: částečnou absencí zubů, difúzní alopecií, anomáliemi nehtových plotének.

E. Haneke a I. Anton-Lamprecht (1982) při zkoumání ultrastruktury kůže v lézích zjistili, že k cytolýze bazálních epiteliálních buněk dochází beze změn tonofilament. Šupinaté epitelové buňky jsou velké, místo keratinu obsahují svazky tonofilament a jejich výskyt je pravděpodobně spojen s poškozením bazálních epiteliálních buněk, které neodumírají, ale dále se vyvíjejí. Při opakovaných poraněních tyto buňky podléhají cytolýze.

Předpokládá se, že příčinou cytolýzy je geneticky podmíněná, teplotně závislá labilita gelového stavu cytosolu, stejně jako cytolytické enzymy, ačkoli lysosomy v epiteliálních buňkách mají normální strukturu.

Herpetiformní jednoduchá bulózní epidermolýza Dowling-Meara, děděná autozomálně dominantně, se vyznačuje těžkým průběhem, objevuje se od narození nebo od prvních dnů života. Klinicky se vyznačuje vývojem seskupených generalizovaných puchýřů herpetiformního typu s výraznou zánětlivou reakcí. Hojení ložisek probíhá od středu k periferii, pigmentace a milia zůstávají na jejich místě. Často se vyskytují léze nehtů, sliznic úst a jícnu, zubní anomálie, palmoplantární keratózy. U některých pacientů vede opakovaná tvorba puchýřů k flekčním kontrakturám.

Histologické vyšetření kůže u Dowling-Mearové jednoduché bulózní epidermolýzy herpetiformis odhaluje velké množství eozinofilních granulocytů v dermálním infiltrátu a dutině puchýře, což toto onemocnění připomíná herpetiformní dermatitidu. V diagnostice mají rozhodující význam imunomorfologické a elektronově mikroskopické studie. Elektronovo mikroskopické údaje pro tuto formu bulózní epidermolýzy se jen málo liší od údajů již popsaných pro jednoduchou bulózní epidermolýzu Koebner.

Byly popsány případy recesivní dědičnosti jednoduché epidermolysis bullosa. MAM Salih a kol. (1985) nazývají recesivní jednoduchou epidermolysis bullosa letální kvůli jejímu těžkému průběhu, často s fatálním koncem. Klinický obraz u jimi popsaných pacientů se jen málo liší od klinického obrazu jednoduché epidermolysis bullosa dle Koebnera. Onemocnění je komplikováno anémií; fatální konec pravděpodobně nastává v důsledku asfyxie oddělené sliznice z postižených oblastí hltanu a jícnu a sepse. V případě popsaném KM Niemi a kol. (1988) se v místech vyrážky objevily atrofické jizvy, byla pozorována anodoncie, anonychie a svalová dystrofie. Ve všech případech recesivní dědičnosti jednoduché epidermolysis bullosa byla elektronovou mikroskopií detekována cytolýza bazálních epiteliálních buněk.

Do skupiny jednoduchých bulózních epidermolýz patří také bulózní epidermolýza Ogne, u které se kromě puchýřovitých vyrážek objevují mnohočetné krvácení a onychogryfóza, a bulózní epidermolýza se skvrnitou pigmentací. Pigmentace existuje od narození, ve věku 2-3 let se objevuje fokální palmoplantární keratoderma a bradavičnatá keratóza na kůži kolen, u dospělých se všechny projevy keratózy vyřeší, na místech, kde přetrvává mírná elastóza a atrofie kůže.

Základem hraniční skupiny vrozené bulózní epidermolýzy je nejzávažnější forma - letální generalizovaná bulózní epidermolýza Herlitz, děděná autozomálně recesivně. Dítě se rodí s četnými puchýři vzniklými v důsledku tření při průchodu porodními cestami. Mohou se také objevit v prvních hodinách života dítěte. Oblíbenou lokalizací lézí jsou konečky prstů, trup, holeně, hýždě, sliznice ústní dutiny, kde se pozorují četné eroze. Často jsou postižena střeva. Vezikulární vyrážky se rychle šíří. Hojení erozí v místě otevřených puchýřů probíhá pomalu, přičemž se jizvy nevyvíjejí, ale objevuje se povrchová atrofie kůže. Většina pacientů umírá v prvních měsících života. Nejčastější příčinou úmrtí je akutní sepse. Přeživší mají rozsáhlé léze kůže, sliznic ústní dutiny, trávicího traktu, granulace kolem úst, dystrofické změny nehtových plotének, včetně onycholýzy s periunguálními erozemi pokrytými krustami, po jejichž zhojení se rozvíjí anonychie. Jsou zaznamenány změny na zubech: zvětšení jejich velikosti, změna barvy, časný kaz, sklovina často chybí na stálých zubech. Letální epidermolýza se liší od dystrofické bulózní epidermolýzy poškozením rukou pouze v oblasti koncových falang, absencí primární tvorby jizev (s výjimkou případů sekundární infekce), ulcerózními lézemi existujícími od narození, srůstem prstů a tvorbou synechií a vzácností milií.

Pro histologické vyšetření by měla být odebrána biopsie okraje puchýře, ale lze použít i exfoliovanou epidermis čerstvých puchýřů, což je zvláště důležité při morfologické studii kůže novorozenců. V tomto případě dochází k oddělení epidermis od dermis na úrovni lamina lucidum bazální membrány epidermis, která se nachází mezi bazálními epiteliálními buňkami a hustou destičkou bazální membrány. V tomto místě jsou poškozeny kotvicí tonofilamenty. V zóně puchýře chybí hemidesmosomy, ke kterým jsou připojeny. V ostatních oblastech je zaznamenána jejich řídkost a hypoplazie; úponové disky v cytoplazmě bazálních epiteliálních buněk jsou zachovány a husté disky umístěné extracelulárně chybí. Víčko puchýře tvoří nezměněné buněčné membrány bazálních epiteliálních buněk a dno tvoří hustá destička bazální membrány epidermis. V dermis je zaznamenán edém a drobné dystrofické změny kolagenních vláken papilární vrstvy. Desmosomální hypoplazie je univerzální strukturální vada, která se vyvíjí nejen v oblasti tvorby puchýřů, ale i v nezměněné kůži, což umožňuje prenatální diagnostiku tohoto onemocnění.

Ve skupině hraniční bulózní epidermolýzy se dále rozlišuje benigní generalizovaná atrofická bulózní epidermolýza, lokalizovaná atrofická, inverzní a progresivní bulózní epidermolýza, které se od letálního typu liší charakterem průběhu a lokalizací vyrážky. U všech typů hraniční bulózní epidermolýzy jsou histologické změny stejné. Elektronovo-mikroskopické vyšetření ukázalo, že u neletálních forem jsou částečně zachovány husté disky hemidesmosomů, hemidesmosomy jsou řídké.

Dermolytická skupina zahrnuje dominantní a recesivní varianty dystrofické bulózní epidermolýzy.

Dystrofická epidermolysis bullosa Cockayne-Touraine se dědí autozomálně dominantním způsobem, puchýře se objevují od narození nebo v raném dětství, vzácně později, lokalizovány jsou převážně na kůži končetin a čela. V místech puchýřů se vyvíjejí atrofické jizvy a milia. Pacienti mají léze sliznice ústní dutiny, jícnu, hltanu, hrtanu, keratózu dlaní a chodidel, folikulární keratózu, dystrofii zubů, nehtů (až anokychii), řídnutí vlasů, možná je generalizovaná hypertrichóza. Od recesivní formy se liší méně závažným poškozením vnitřních orgánů, očí a hlavně absencí hrubých jizev vedoucích k mutilaci.

Dystrofická bílá papuloidní bulózní epidermolýza Pasini se dědí také autozomálně dominantním způsobem a vyznačuje se přítomností malých bílých papul, hustých, slonovinově zbarvených, kulatých nebo oválných, mírně vyvýšených s mírně zvlněným povrchem, zvýrazněným folikulárním vzorem, dobře ohraničených od okolní tkáně. Papuly jsou lokalizovány častěji na trupu, v bederní oblasti a na ramenou, bez ohledu na vezikulární vyrážky, obvykle se objevují v dospívání.

Patomorfologie. U dystrofické bulózní epidermolýzy Cockayne-Touraine se puchýř nachází pod epidermis, jeho kryt tvoří mírně ztenčená epidermis s hyperkeratózou bez významných změn v Malpighiově vrstvě. V dermis v oblasti puchýře jsou zaznamenány drobné perivaskulární infiltráty lymfocytární povahy s příměsí histiocytů a eozinofilních granulocytů. Charakteristická je absence elastických vláken v papilární a některých oblastech retikulární vrstvy dermis. Elektronovo-mikroskopické vyšetření odhaluje v oblasti puchýřů a v nezměněné kůži v blízkosti puchýřů u obou forem dominantní bulózní epidermolýzy řídkost a změny ve struktuře kotevních fibril, což se projevuje jejich ztenčením, zkrácením a ztrátou příčného pruhování (rudimentární formy). U Pasiniho bílé papuloidní epidermolýzy byly podobné změny zjištěny v klinicky zdravé kůži, v oblastech, kde se puchýře nikdy neobjevily, a u Cockayne-Touraineovy dystrofické bulózní epidermolýzy byly kotvicí fibrily v těchto oblastech normální nebo ztenčené, jejich počet se nelišil od normy nebo byl snížen. Jejich absence však byla popsána v jednom případě. U obou forem nebyly v dermis detekovány jevy kolagenolýzy.

Recesivní formy dystrofické bulózní epidermolýzy patří mezi nejzávažnější genodermatózy. Jsou charakterizovány rozsáhlou tvorbou puchýřů, po níž následuje výskyt hlubokých, špatně se hojících erozí a jizev na jejich místě.

Dystrofická bulózní epidermolýza Hallopeau-Siemens je nejzávažnější formou v této skupině. Klinický obraz se projevuje od narození, je charakterizován generalizovanými vyrážkami puchýřů, často s hemoragickým obsahem, které se mohou nacházet na jakékoli části kůže, nejčastěji však v oblasti rukou a nohou, loketních a kolenních kloubů. Puchýře vznikají při sebemenším mechanickém poranění a při jejich hojení se tvoří milia a rozsáhlé jizvy. Jizvy lze pozorovat již v raném dětství na sliznicích trávicího a urogenitálního traktu. V boji proti jizvení se tvoří kontraktury, srůsty prstů, mrzačení koncových falang s jejich úplnou fixací. Po jejich chirurgické korekci často dochází k relapsům. Léze ústní sliznice jsou doprovázeny rozvojem mikrostomie, zkrácením uzdičky jazyka, srůstem sliznice jazyka a tváří. Léze jícnu jsou komplikovány strikturami a stenózami, což způsobuje obstrukci. Velmi závažnou komplikací je rozvoj rakovinných nádorů na jizvách, někdy i mnohočetných. Dále se vyskytují kostní léze (akroosteolýza, osteoporóza, dystrofie kostí rukou a nohou) a opožděný vývoj chrupavky. Často se vyskytují zubní abnormality, anonychie, plešatost, oční léze (keratitida, zánět spojivek, synblefaron, ektropium), růstová retardace, anémie a kožní infekce.

Patomorfologie. Hlavními morfologickými příznaky recesivní dystrofické epidermolysis bullosa jsou změny v kotvících fibrilách a kolagenních vláknech horní dermis. Bazální membrána zůstává neporušená a tvoří střechu puchýře. Absenci kotvících fibril v lézi a v zevně nezměněné kůži zaznamenali R. A. Briggaman a C. E. Wheeler (1975), jejich rudimentaritu v nepostižené kůži - I. Hashimoto a kol. (1976). Kolagenová vlákna v oblasti puchýře mají nejasné kontury nebo chybí (kolagenolýza). Během tvorby puchýře dochází k ložiskovému rozpouštění kolagenu. Současně se zvyšuje fagocytární aktivita v dermis, je zaznamenána fagocytóza jednotlivých kolagenních vláken velkého průměru, která jsou součástí svazků mezi vlákny normálního průměru.

Histogeneze. Existují dva úhly pohledu na histogenezi změn u recesivní bulózní epidermolýzy: podle jednoho z nich je proces založen na primárním defektu kotevních fibril, podle druhého je primární rozvoj kolagenolýzy. První předpoklad je podpořen přítomností patologie kotevních fibril v zevně nezměněné kůži, kde nedochází ke kolagenolýze. Druhý je podpořen údaji o výskytu ložisek kolagenolýzy s intaktními kotevními fibrilami v počáteční fázi tvorby puchýřů během tření, jakož i údaji o jejich zachování v kožním explantátu kultivovaném s extraktem dermis pacienta s recesivní bulózní epidermolýzou. Předpoklad R. Pearsona (1962) o přítomnosti kolagenolýzy u této formy bulózní epidermolýzy byl potvrzen detekcí zvýšené aktivity kolagenázy a poté údaji o nadměrné produkci biochemicky a imunologicky pozměněné kolagenázy fibroblasty. Někteří autoři se domnívají, že zvýšení aktivity kolagenázy je sekundární. Je třeba poznamenat, že tvorba puchýřů u recesivní bulózní epidermolýzy je spojena nejen s procesy kolagenolýzy, ale také s působením dalších enzymů. Obsah puchýře pacienta tedy indukuje tvorbu subepidermálních puchýřů v normální kůži zdravého člověka. Puchýř zřejmě obsahuje látky, které vedou k oddělení epidermis od dermis. Aktivita kolagenázy a neutrální proteázy je v kůži a tekutině puchýře zvýšena. Tvorbu puchýřů indukuje také fibroblastický faktor vylučovaný modifikovanými fibroblasty.

Inverzní forma recesivní dystrofické bulózní epidermolýzy Hedde-Dyle je druhou nejčastější. Puchýře se začínají tvořit v kojeneckém věku. Na rozdíl od předchozí formy jsou postiženy převážně záhyby krku, podbřišku a zad, tvoří se atrofické jizvy a stav se s věkem zlepšuje. Zjizvení puchýřů v ústní dutině vede k omezené pohyblivosti jazyka a v jícnu ke strikturám. Nedochází ke změnám nehtů na rukou (nehty na nohou jsou obvykle dystrofické), poškození zubů, milia ani srůstání prstů. Často se vyvíjejí eroze rohovky a recidivující traumatická keratitida, která může být jediným nebo hlavním projevem onemocnění v raném dětství. Poškození očí je méně závažné než u dystrofické bulózní epidermolýzy Hallopeau-Siemens. Inverzní forma je klinickým obrazem podobná hraničně letální bulózní epidermolýze Herlitz, ale výsledky elektronového mikroskopického vyšetření odpovídají výsledkům pozorovaným u recesivní bulózní epidermolýzy Hallopeau-Siemens.

Kromě výše uvedených forem byla popsána méně závažná generalizovaná forma, u které jsou klinické projevy podobné jako u Hallopeau-Siemensovy formy, ale jsou méně výrazné, a lokalizovaná forma, u které je vyrážka omezena na oblasti největšího traumatu (ruce, nohy, kolena a lokty). Elektronová mikroskopie odhalila pokles počtu kotvících fibril a změnu jejich struktury v lézích, stejně jako na různých místech nezměněné kůže, což se podobá elektronově mikroskopickému obrazu u dystrofické bílé papuloidní bulózní epidermolýzy Pasiniho.

Všechny formy dystrofické epidermolysis bullosa jsou tedy histogeneticky příbuzné.

Získaná epidermolysis bullosa je autoimunitní onemocnění kůže a sliznic, které se vyznačuje tvorbou puchýřů a vede ke zvýšené zranitelnosti kůže.

Získaná epidermolysis bullosa se obvykle rozvíjí u dospělých. Bulózní léze se objevují náhle na zdravé kůži nebo mohou být způsobeny drobným traumatem. Léze jsou bolestivé a vedou k zjizvení. Často jsou postiženy dlaně a chodidla, což vede k postižení. Někdy mohou být postiženy sliznice očí, úst nebo genitálií a také hrtan a jícen. Pro diagnózu je nutná biopsie kůže. Léze špatně reagují na glukokortikoidy. Středně těžké formy onemocnění lze léčit kolchicinem, ale závažnější formy vyžadují cyklosporin nebo imunoglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]