Chernogubov-Ehlers-Danlosův syndrom (hyperelastická kůže): příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Černogubovův-Ehlersův-Danlosův syndrom (syn. hyperelastická kůže) je heterogenní skupina dědičných onemocnění pojivové tkáně charakterizovaných řadou společných klinických příznaků a podobných morfologických změn. Hlavními klinickými projevy jsou nadměrná plasticita kůže, zvýšená pohyblivost kloubů, časté subluxace, zvýšená zranitelnost kůže, křehkost cév s rozvojem krvácení, hematomů při sebemenším traumatu.

Tento syndrom zahrnuje 10 typů onemocnění, které se liší dědičností, genetickou vadou a klinickým obrazem: I - klasický těžký; II - mírný; III - benigní hypermobilní; IV - ekchymotický (genový lokus 2q31); V - X-vázaný recesivní; VI oční (genový lokus 1p36.3-p36.2); VII - vrozená mnohočetná artrochaláza - genový lokus 7q22.10; VIII - s parodontózou; IX - vyloučen z klasifikace syndromu Černogubov-Ehlers-Danlos, označen jako X-vázaná varianta ochablé kůže; X - dysfibronektinemický; XI - familiární instabilita kloubů. U některých forem onemocnění je podezření na primární biochemickou vadu nebo je identifikována: u typu I - snížená aktivita fibroblastů, zvýšená syntéza proteoglykanů jimi, možná absence enzymů, které řídí normální syntézu kolagenu; u typu IV - nedostatečná produkce kolagenu typu III; u typu VI - deficit lysylhydroxylázy; u typu VII - patologická změna v přeměně prokolagenu typu I na kolagen; u typu IX - deficit lysylhydroxylázy v důsledku poruchy metabolismu mědi; u typu X - patologická funkce plazmatického fibronektinu. Možná porucha poměru kyselina hyaluronová/proteoglykan s významným zvýšením obsahu kyseliny hyaluronové. Zvýšená krvácivost se vysvětluje změnami kolagenu cévního systému a zhoršeným funkčním stavem krevních destiček.

Patomorfologie. Histologický obraz všech typů syndromu Černogubov-Ehlers-Danlos je podobný. Hlavním histologickým příznakem je ztenčení dermis. Zároveň kolagenní vlákna vypadají normálně a neztrácejí své tinkturní vlastnosti. Počet elastických vláken je relativně zvýšený. Počet cév je někdy zvětšen a jejich lumeny jsou rozšířené, kolem nich se vyskytují shluky fibroblastů a histiocytů.

Syndrom typu I - klasický těžký - je nejčastější a představuje až 43 % všech případů. Všechny výše uvedené příznaky onemocnění jsou dobře vyjádřeny, zejména však hyperelasticita kůže. Roztažnost kůže je zvýšena o 100-150 % ve srovnání s normou. Typ dědičnosti je autozomálně dominantní, ačkoli byly popsány i případy recesivní dědičnosti. Zvýšená pohyblivost kloubů je generalizovaná, často se vyvíjejí muskuloskeletální deformity, v místě poranění je charakteristické zjizvení, zejména patrné na čele, loktech, kolenou a kotnících. Je zaznamenána silná zranitelnost kůže se sklonem ke krvácení, špatné hojení ran. Vyskytují se podkožní nádorovité elementy, zejména v oblasti holeně, moluskovité pseudotumory a křečové žíly. U těhotných žen s tímto onemocněním je častý předčasný porod v důsledku ruptury plodových obalů.

Patomorfologie. Ztenčení dermis je výrazné (přibližně o polovinu). Velikosti svazků kolagenních vláken jsou nerovnoměrné, jejich orientace je narušena v důsledku volného uspořádání vláken ve svazcích, jejich lom v procházejícím světle je snížen. Skenovací elektronová mikroskopie odhalila narušení jejich orientace, plstnaté proplétání, ztrátu kompaktnosti struktury, ztluštění. Transmisní mikroskopie odhalila zvýšení průměrného průměru kolagenních vláken, nerovnoměrnost velikosti a tvaru fibril v příčných řezech, přítomnost jednotlivých obrovských fibril, někdy rozdělených na jednotlivé mikrofibrily. Vlákna jsou často zkroucená podél osy, ale normální periodicita je zachována. Dystrofické změny fibroblastů se projevují ve formě zmenšení jejich velikosti, počtu cytoplazmatických výrůstků, špatného vývoje endoplazmatického retikula a vakuolizace cytoplazmy. Takové změny kolagenních vláken způsobují nadměrnou roztažnost kůže. Předpokládá se, že k narušení struktury fibril dochází ve fázi jejich agregace a tvorby zesíťovacích vazeb, což může být způsobeno jak narušením enzymatické regulace syntézy fibrinu, tak změnami ve složení složek hlavní látky dermis, které modulují syntézu.

Syndrom typu II - tzv. mírný typ, se vyznačuje stejnými příznaky jako těžký typ, ale výrazně méně výrazným. Roztažnost kůže je zvýšena pouze o 30 % ve srovnání s normou. Zvýšená pohyblivost lze zaznamenat pouze v kloubech rukou a nohou, tvorba jizev a sklon ke krvácení jsou slabě vyjádřeny.

Patomorfologie. Tloušťka dermis je blízká normální. Skenovací elektronová mikroskopie odhalila snížení tloušťky kolagenních vláken a transmisní mikroskopie odhalila přítomnost významného počtu kolagenních vláken s přerušenými konci, ačkoli jejich struktura se jeví normální, jsou detekovány jednotlivé fibrily s velkým průměrem.

Syndrom III. typu - benigní hypermobilita, děděná také autozomálně dominantně. Hlavním klinickým znakem je zvýšená pohyblivost kloubů, která je generalizovaná („hadí muž“), v důsledku čehož jsou časté ortopedické komplikace a deformity skeletu. Hyperelasticita kůže je slabě projevena, tvorba jizev, stejně jako zvýšená cévní křehkost, jsou projeveny minimálně.

Patomorfologie. Histologický obraz kůže je blízký normálu, elektronová mikroskopie odhalila změny podobné těm u typu I a II syndromu, ale vyjádřené v menší míře - chybí obrovská kolagenová vlákna a fibrilární změny se vyskytují jen zřídka.

Prezentovaná data naznačují podobnost klinických a morfologických parametrů prvních tří typů syndromu Černogubov-Ehlers-Danlos, což nám umožňuje souhlasit s názorem na jejich společnou povahu.

Syndrom typu IV je ekchymotický, nejvzácnější a nejzávažnější. Bylo zjištěno, že tento typ je geneticky heterogenní, byly popsány dominantně i recesivně dědičné varianty. Kožní projevy jsou u všech variant podobné. Hyperelasticita kůže může být minimální. Vzhled pacienta je charakteristický: jemné rysy obličeje, velké oči, tenký nos, časná tvorba vrásek na obličeji a končetinách (akrogerie). Kůže je tenká a bledá s průsvitnými podkožními cévami, na dotek měkká a sametová, na rukou znatelně atrofická. V oblasti kostních výběžků jsou viditelné tenké, pigmentované jizvy, které odlišují tento typ syndromu od ostatních. Nadměrná pohyblivost kloubů je omezena na prsty. Hlavním klinickým příznakem tohoto typu je sklon ke krvácení. U pacientů se snadno objevují ekchymózy, často rozsáhlé při sebemenším poranění, a spontánně se tvoří hematomy, zejména na končetinách a ve vnitřních orgánech. V některých případech se pozorují ruptury velkých cév, včetně aorty. Někdy se u pacientů nacházejí kýly trávicího traktu, prolaps konečníku, spontánní ruptury dutých orgánů.

Pro recesivní variantu syndromu je typičtější komplikovaný průběh, dominantní je méně závažný. Vzhledem k možnosti komplikací, jako jsou ruptury aorty a dutých orgánů, ke kterým obvykle dochází ve třetí dekádě života a vedou k úmrtí, je nezbytná včasná genetická konzultace a prenatální diagnostika tohoto onemocnění.

Patomorfologie. Tloušťka kůže u tohoto syndromu typu IV je snížena o 2/3. Elektronovo-mikroskopické vyšetření ukázalo, že svazky kolagenních vláken jsou menší než normálně a fragmentované. Tloušťka kolagenních fibril je nerovnoměrná, často menší než normálně, s velkým počtem fibril o průměru 60 nm. V hlavní substanci dermis se nacházejí shluky jemnozrnných a vláknitých látek, proteoglykanů. Ostře rozšířené endoplazmatické retikulum fibroblastů obsahuje jemnozrnné látky. Při studiu elektroforetickými a peptidovými analytickými metodami s použitím štěpení kolagenu kyanidem bromovým bylo zjištěno, že kůže pacientů s kolagenem typu III obsahuje výrazně menší množství ve srovnání s normou. Poškození kůže a kloubů je spojeno především se snížením obsahu kolagenu typu I, který v nich normálně převládá. Zvláštností syndromu Černogubov-Ehlers-Danlos typu IV je defekt kolagenu typu III, jehož obsah je v porovnání s kolagenem typu I v cévách a orgánech trávicího traktu výrazně vyšší než v kůži.

Syndrom typu V - X-vázaný recesivní, charakterizovaný výraznější hyperelasticitou kůže ve srovnání s jinými typy, zatímco hypermobilita kloubů je mírná. Tendence k tvorbě ekchymóz a křehkost kůže jsou mírně vyjádřeny.

Patomorfologie. Elektronmikroskopické vyšetření kůže odhalilo podobnost změn se změnami u syndromu typu I. Biochemicky byl v jednom případě zjištěn defekt lysinoxidázy - enzymu zapojeného do agregace kolagenních mikrofibril a tvorby zesíťovacích vazeb, které spojují mikrofibrily a kolagenní fibrily vně buňky. V ostatních případech nebyl tento defekt zjištěn.

Syndrom typu VI je oční a dědí se autozomálně recesivně. Tento typ se vyznačuje hyperelasticitou kůže, sklonem ke krvácení, pohyblivostí kloubů a nízkým vzrůstem pacientů. Obvykle jsou přítomny kosterní deformity, jako je koňská noha, těžká kyfoskolióza a svalová slabost. Porucha struktury pojivové tkáně očí vede k myopii, keratokonu, mikrokornei, glaukomu, odchlípení sítnice, křehkosti bělimy a rohovky s možností jejich ruptury. Byla zjištěna nedostatečná produkce hydroxylysinu a předpokládá se defekt nebo mutace lysinhydroxylázy, enzymu, který hydroxyluje lysin v intracelulární fázi biosyntézy kolagenu během tvorby trojité šroubovice z polypeptidových pro-a-řetězců. Byl popsán současný pokles poměru kolagenu typu III a I, což naznačuje heterogenitu syndromu typu VI.

Syndrom typu VII - vrozená mnohočetná artrochaláza, děděná autozomálně recesivně a autozomálně dominantně. Hlavním klinickým projevem je hypermobilita kloubů s častými habituálními dislokacemi, což ji přibližuje syndromu typu III. V dermis je exprimována akumulace prokolagenu. Byl zjištěn defekt prokolagenové peptidázy - enzymu, který štěpí terminální peptidy protofibril vylučovaných fibroblasty během tvorby mikrofibril.

Syndrom typu VIII - s těžkou parodontózou, děděný autozomálně dominantně, ačkoli existuje i náznak autozomálně recesivního typu dědičnosti. Kůže je křehká, mírná hypermobilita kloubů, mírná hyperextenzibilita a zvýšená krvácivost kůže, zaznamenávají se kožní změny typu lipoidní nekrobiózy, těžká parodontóza s časnou ztrátou zubů.

Syndrom typu X se dědí autozomálně recesivně. Klinicky se projevuje mírná hyperelasticita a zvýšená pohyblivost kloubů, proužkovitá atrofie kůže (strie). Byla zjištěna porucha agregace krevních destiček spojená s kvantitativním nebo kvalitativním defektem fibronektinu, pravděpodobně jeho a-granulí obsažených v krevních destičkách.

Syndrom typu XI se dědí autozomálně dominantně, klinicky se projevuje opakovanými vykloubeními kloubů, zejména vykloubením ramene, časté jsou vykloubení pately a méně často se vyskytuje vrozené vykloubení kyčle. Kožní příznaky jsou slabě vyjádřeny. Biochemická vada spočívá v porušení funkce plazmatického fibronektinu.

Histogeneze. Klinické projevy syndromu Černogubov-Ehlers-Danlos jsou založeny na poruše struktury kolagenních fibril. Schopnost vláken se natahovat je spojena s tvorbou kovalentních příčných vazeb mezi mikrofibrilami a závisí také na velikosti a integritě svazků vláken. Morfologické poruchy se projevují štěpením jednotlivých fibril, nerovnoměrností jejich průměru a změnami hustoty fibril ve vláknech. Porucha tvorby příčných vazeb je zřejmě přítomna u všech typů syndromu. Jejich tvorba je konečnou fází biosyntézy kolagenu a porucha v jakékoli vazbě biosyntézy může vést k tvorbě defektních vláken. Některé defekty jsou již nyní známy - deficit lysinoxidázy u typu V, lysinhydroxylázy - u typu VI, prokolagenpeptidázy - u typu VII. Metabolické poruchy nejsou vždy spojeny s defekty enzymů biosyntézy kolagenu; mohou být způsobeny faktory mikroprostředí, jehož určité složení zajišťuje normální biosyntézu.

Projevy syndromu jsou velmi rozmanité a není vždy možné klinicky určit typ syndromu. Klinická variabilita je zřejmě spojena s heterogenitou kolagenu. U syndromu typu IV byla tedy zjištěna nedostatečná produkce kolagenu typu III a u typu IV byly zjištěny morfologické změny kolagenu typu I. Biochemické a morfologické stanovení jiných typů kolagenu (v současné době se rozlišuje 7 různých typů) u syndromu Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos nebylo provedeno.