Antiepileptika

Hydantoiny

Hydantoiny jsou charakterizovány přítomností fenolového kruhu vázaného na pětičlenný kruh, sestávající ze střídajících se keto- a nitroskupin ve čtyřech rozích. Nahrazení postranních řetězců připojených k pátému atomu dusíku tvořícímu atom dusíku (nacházející se mezi oběma keto skupinami) má významný vliv na farmakologickou aktivitu sloučeniny. Kromě fenytoinu se jako antiepileptika používají další tři hydantoiny. První z nich, 5-ethyl-5-fenylhydantoin, se objevil před fenytoinem. Jeho antikonvulzivní a sedativní účinky byly použity při léčbě extrapyramidových poruch. Vysoký výskyt lékové alergie však omezil jeho použití.

Fenytoin

Fenytoin byl zaveden do klinické praxe v roce 1938 jako první ne-sedativní antiepileptikum. Jeho antikonvulzivní účinek byl potvrzen u pokusných zvířat za použití modelu maximálního elektrického šoku. Fenytoin je v současné době nejrozšířenější léčivou látkou v USA pro léčbu částečných a sekundárně generalizovaných záchvatů.

Fenytoin má několik míst aplikace v centrální nervové soustavě. Konečným účinkem je omezení šíření epileptické aktivity z místa její primární generace v mozkové kůře a snížení maximální epileptické aktivity. Schopnost fenytoinu blokovat záchvaty u pokusných zvířat s maximálním elektrošokem umožňuje předpovědět jeho účinnost u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Současně fenytoin není schopen zablokovat záchvaty způsobené pentylenetetrazolem, což koreluje s jeho neúčinností v nepřítomnosti.

Fenytoin blokuje vývoj post-tetanické potenciace - zvýšení aktivity neuronálních systémů po stimulaci vysokofrekvenční frekvencí. Post-tetanická potenciace souvisí s procesy plasticity neuronů, které jsou důležitým rysem těchto buněk; ale současně se může podílet na zesílení a šíření epileptických výbojů. Předpokládá se, že fenytoin blokuje post-tetanickou potenciaci, brání vstupu vápenatých iontů do neuronu nebo zvyšuje refrakterní dobu sodíkových kanálů neuronů. Druhý účinek se jeví jako klíčový pro působení fenytoinu, protože se ukazuje, že snižuje dlouhotrvající vysokofrekvenční výboje v několika neuronových systémech.

Přestože fenytoin neovlivňuje amplitudu nebo konfiguraci jednotlivých akčních potenciálů, snižuje rychlost, při které neurony vytvářejí akční potenciály v reakci na krátké období depolarizační stimulace. Tento účinek je spojen s blokádou sodíkových kanálů v neuronech, vyskytuje se pouze u depolarizovaných buněk a je blokován hyperpolarizací. Mechanismus účinku fenytoinu tedy pravděpodobně stabilizuje neaktivní stav sodíkových kanálů neuronů. Tento účinek závisí na aktivitě buňky a není pozorován u neuronů, které nepatří do kategorie rychlého vylučování.

Fenytoin také potlačuje synaptický přenos, který inhibuje uvolňování určitých neurotransmiterů, pravděpodobně kvůli blokaci kalciových kanálů typu L v presynaptických nervových zakončeních. V terapeutických koncentracích působí fenytoin také na regulační systémy vápníku v mozkových buňkách s použitím calmodulinu.

Fenytoin zůstává populární léčbou částečných a sekundárně generalizovaných záchvatů, i přesto, že způsobuje řadu vedlejších účinků, které lze rozdělit na dávku závislý, idiosynkratický a chronický.

Toxické účinky závislé na dávce jsou spojeny hlavně s účinkem fenytoinu na centrální nervový systém a pravděpodobně jsou způsobeny jeho schopností blokovat rychle vypouštějící neurony. Mnoho buněk v mozku se obvykle vypouštějí rychlými záblesky impulsů a v důsledku toho jsou citlivé na působení fenytoinu při jeho terapeutické koncentraci v krvi. Takže vestibulární jádra reagující na rychlé změny rovnováhy a držení těla jsou příkladem takového systému. Účinek fenytoinu na tyto buňky může vysvětlit vývoj ataxie. Vzhledem k tomu, okohybných centra v můstku rovněž sestávat z rychle vybíjecí neuronu nosné excentrický směr pohledem proti odporu pružných sil očních důlků, oslabení rychlých bitů v tomto systému vede ke vzniku nystagmus. Ospalost, zmatenost a závrat jsou další vedlejší účinky fenytoinu související s dávkou. Tyto vedlejší účinky se mohou vyskytnout při terapeutické koncentrace léčiva v krvi (10-20 ug / ml), nebo dokonce při nižší koncentraci (u pacientů s přecitlivělostí na těchto vedlejších účinků, nebo současně užívat více léků). Ataxie, dysartrie, ospalost, zmatenost a nystagmus se objevují častěji, pokud se koncentrace léčiva v krvi zvyšuje na 20-40 μg / ml. Velmi vysoké koncentrace v krvi (obvykle nad 40 μg / ml) způsobují těžkou encefalopatii s vývojem oftalmoplegie, někdy i vědomí komatu.

Extrapyramidové komplikace v užívání fenytoinu se často neobjeví, i když jsou někdy velmi závažné. Mohou mít formu dystonie, choreoatetózy, třesu nebo asterixe. Podobné účinky mohou být jak idiosynkratické, tak závislé na dávce, neboť snížení dávky někdy vede k regresi hyperkineze.

Vliv fenytoinu na kognitivní funkce přitahuje zvláštní pozornost. I když je obecně uznáváno, že má menší vliv na kognitivní funkce než barbituráty, neexistuje shoda, že narušuje kognitivní funkce více než karbamazepin. Ačkoli počáteční údaje naznačily přínos karbamazepinu, následná analýza ukázala, že u srovnatelných koncentrací v krvi měly obě léky přibližně stejné účinky na kognitivní výkonnost.

Vzhledem k tomu, fenytoin účinek na atrioventrikulární vedení a ventrikulární automaticitu, za rychlého parenterální podávání mohou narušit vývoj srdeční frekvence a arteriální hypotenze, i když některé z těchto účinků jsou nepochybně spojeny s působením propylenglykolu, který slouží jako rozpouštědlo. Ačkoli účinky na dávce závislý na gastrointestinální trakt je vzácné, někteří pacienti užívající lék pozorovány nevolnost, zvracení, epigastrický nepohodlí, snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti.

Nejvíce pozoruhodně idiosynkratické reakce, zatímco užívající fenytoin - alergii, která se obvykle projevuje kožní vyrážka připomínající spalničky vyrážku. Vážnější kožní komplikace při užívání léku - ekfoliativny dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza - vyskytují s frekvencí 1 až 10-50000 horečka, bolesti kloubů, může dojít k lymfadenopatie a příznaky podobné chřipce, samostatně nebo v kombinaci s vyrážkou .. Lymfadenopatie mohou být natolik závažná, že příčinou podezření z lymfomu.

Fenytoin se metabolizuje v játrech a hepatotoxicita se může vyskytnout jak při akutním, tak při dlouhodobém podávání. Malé zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (ACT) a alaninaminotransferázy (ALT) je pozorováno u přibližně 10% pacientů. Přestože jsou často pozorovány příznaky cholestázy s mírným zvýšením hladiny alkalické fosfatázy, je zvýšení hladiny sérového bilirubinu relativně vzácné. Injekce enzymu gama-glutamyl transpeptidázy, která patří do systému cytochromu P450, může být pozorována při subakutním nebo chronickém podání fenytoinu, ale neukazuje poškození jater. Rozhodnutí o přerušení léčby fenytoinem může být provedeno na základě klinického obrazu a údajů o hladině jaterních enzymů v dynamice a nikoliv na základě jediné studie aktivity jednoho z enzymů.

Nežádoucí hematologické reakce s fenytoinem jsou relativně vzácné, ale mohou být závažné a dokonce smrtící. Mezi tyto komplikace patří leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, diseminovaná intravaskulární koagulace a izolovaná aplazie červených krvinek. Při dlouhodobém podávání fenytoinu se někdy objevuje makrocytóza a megaloblastická anémie, která klesá, když se užívá kyselina listová. Fenytoin může také vyvolat imunologickou změny charakteristické pro lupus syndromu se zvýšenými hladinami antinukleární protilátky, stejně jako intersticiální nefritida, polyarteritis nodosa a další projevy dysfunkcí imunity. Příležitostně fenytoin snižuje hladinu imunoglobulinů v séru.

Možnost chronických toxických účinků omezuje použití fenytoinu, s největším obavou je kosmetická vada. Fenytoin způsobuje proliferaci podkožní tkáně, což vede ke ztluštění kůže na nose, hrubnutí obličejových rysů, hyperplazie dásní (což někdy vyžaduje chirurgickou korekci ortodontické zásah), růst vlasů na obličeje a trupu. Hyperplazie dásní se vyskytuje u 25-50% pacientů, zejména se špatnou ústní hygienou, ačkoli kosmetická vada je více viditelná u žen a dětí. Proliferace pojivového tkání příležitostně způsobuje Dupuytrenovou kontrakturu, Peyronieho chorobu a plicní fibrózu.

Fenytoin může také způsobit polyneuropatii, obvykle projevující se ztrátou achilových reflexů a mírným zpomalením excitace periferních nervových vláken. Klinicky významná neuropatie s vývojem slabých a citlivých poruch při užívání fenytoinu se vyskytuje zřídka.

Při dlouhodobém podávání fenytoinu je možný vývoj stavu podobného rachitidě, který je spojen s narušením přechodu prekurzorů vitaminu D na metabolicky aktivní formu. Přestože téměř polovina pacientů užívajících fenytoin po několik let vyvíjí významné změny v hustotě kostí a sérových hladinách 25-hydroxycholekalciferolu, zlomeniny kostí nebo ossalgie jsou extrémně vzácné. Přesto někteří lékaři doporučí užívat současně vitamín D s fenytoinem.

Chronické podávání fenytoinu často trpí a funkce endokrinního systému, protože lék značně váže na sérové proteiny, zvyšuje vylučování hormonů štítné žlázy. Přestože většina pacientů má euthyroidismus a normální hladinu hormonu stimulujícího štítnou žlázu, někteří vyvinou hypotyreózu. Fenytoin může také narušit sekreci inzulínu u pacientů s předispozicí k rozvoji diabetu av extrémních případech může vyvolat rozvoj hyperglykémie. Fenytoin je také schopen zvýšit koncentrace v krvi ACTH a kortisolu, snížit uvolňování antidiuretického hormonu, luteinizační hormon zvýšení sekrece a zvyšují metabolismus testosteronu a estradiolu. Tyto účinky, stejně jako vliv na epileptiformní výpotky, mohou ovlivnit fyziologické procesy, které jsou základem sexuální aktivity.

Při dlouhodobé léčbě fenytoinem často vzniká cerebellární atrofie se sníženým počtem buněk Purkinje. Otázkou je široce diskutováno, zda je tato atrofie způsobena záchvaty nebo samotnou drogu. Zdá se, že k tomu přispívají oba faktory, protože se prokázalo, že při dlouhodobém podání způsobuje droga zdravým psům cerebrální atrofii. Klinický význam tohoto jevu zůstává nejasný.

Fetální syndrom hydantoin je polymorfní projevy: rozštěp rtu, rozštěp patra, hypertelorismus, vady v atriální a ventrikulární septa anomálie vývoj kostry a centrální nervový systém, hypospadias, malformace střeva, vývojové zpoždění, hypoplazie prstů a vzorek kůže nebo jim, duševní zaostalosti. Tento syndrom by měl být volán fetální antikonvulzívum syndrom, jako mnoho novorozenců trpících zažili v děloze účinkům řady antiepileptik.

Fenytoin je dostupný jako volná kyselina nebo sodná sůl. Nejčastěji používaná forma - dilantin - je k dispozici ve formě kapslí obsahujících 30 a 100 mg sodné soli fenytoinu. Poslední dávka je ekvivalentní 92 mg volné kyseliny. Jiné formy sodné soli fenytoinu, včetně tablet obsahujících 50 mg léčiva (Dilatin Infatab) a generické formy léčiva mají kratší poločas než tradiční dilantin. Fenytoin je uvolněn a forma suspenze pro orální podání, protože je dobře absorbována tímto způsobem podávání (poločas eliminace je v tomto případě přibližně 22 hodin). Více než 95% absorbovaného fenytoinu se metabolizuje v játrech, a to především glukuronizací. Metabolismus fenytoinu je poskytován hlavně izoenzymem CYP2C rodiny enzymů P450.

Terapeutická koncentrace fenytoinu v krvi je obvykle 10-20 μg / ml. Důležitým rysem metabolismu fenytoinu je nelineární kinetika: zvýšením dávky přijaté uvnitř lineárního zvýšení sérového koncentrace léčiva dochází v relativně úzkém rozmezí, pak i malé zvýšení dávky dochází k prudkému zvýšení jeho hladiny v krvi. Tento jev je v důsledku skutečnosti, že játra již není metabolizovat fenytoin rychlostí úměrnou jeho koncentrace v séru (kinetika prvního řádu), a začne ji metabolizovat s konstantní rychlostí (kinetika nultého řádu). Jakmile je hladina léku v krvi dosáhne spodní hranici terapeutického rozmezí, dále zvýšení dávky by měla být provedena 1 krát týdně na ne více než 30 mg - tak, aby se zabránilo vážným projevy toxicity.

Fenytoin se intenzivně váže na sérové proteiny, zejména na albumin, přičemž přibližně 10% z celkového množství zůstává volné. Vzhledem k tomu, že pouze nenavázaný fenytoin proniká hematoencefalickou bariérou, mohou změny vazby na sérové proteiny ovlivnit účinek léčiva. To se stává zvlášť důležité v určitých situacích, například hypoproteinemie způsobené podvýživou nebo chronickými nemocemi, stejně jako změny v hladinách sérových bílkovin během těhotenství. Přestože celková sérová koncentrace fenytoinu klesá během těhotenství, hladina volného fenytoinu může zůstat stejná.

Fenytoin se nachází téměř ve všech tělových tekutinách, včetně mozkomíšního moku, slinách (které mohou sloužit jako zdroj pro měření koncentrace volného fenytoinu), mateřského mléka, žluče. Vzhledem k vysoké rozpustnosti lipidů je fenytoin koncentrován v mozku a jeho koncentrace v mozku může být 100 až 300% celkové koncentrace v séru.

Fenytoin interaguje s řadou dalších léků. Tak může ovlivnit vstřebávání, vazbu na sérové proteiny, metabolismus, farmakodynamiku jiných léků nebo prožít odpovídající vliv jiných léků.

Interakce mezi antiepileptiky je složitá a variabilní. Například fenobarbital indukuje jaterní enzymy, které metabolizují fenytoin, ale zároveň přemístí fenytoin z vazby na sérové proteiny a soutěží s ním pro metabolizaci enzymů. V důsledku toho může současná aplikace fenobarbitalu zvýšit a snížit koncentraci fenytoinu. Interakce mezi fenytoinem a karbamazepinem nebo kyselinou valproovou je také proměnlivá, ale ve většině případů fenytoin zvyšuje metabolismus jiných látek, což vyžaduje zvýšení jejich dávky. Naopak karbamazepin inhibuje metabolismus fenytoinu a zvyšuje jeho koncentraci v séru. Interakce mezi fenytoinem a primidonem je ještě složitější. Fenytoin snižuje koncentraci nejvíce primidonu v séru, ale zvyšuje koncentraci jeho metabolitu - fenobarbitalu v krvi. Zatímco felbamát a topiramát zvyšují hladinu fenytoinu v séru, vigabatrin sníží jeho koncentraci v krvi. Tyto změny se obvykle vyskytují v rozmezí 10-30%.

Fenytoin je indikován pro parciální a sekundární generalizované záchvaty včetně epileptického stavu. Tento seznam zahrnuje ohnisko, fokální senzorické, komplexní částečné a sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Fenytoin je užitečná při léčení primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, ale s záchvatů, myoklonických záchvatů a atonické je obvykle neúčinné. Při epileptickém stavu může být fenytoin podáván intravenózně v nasycovací dávce 18-20 mg / kg. Nicméně, v tomto případě se s výhodou podávají fosfentoin, v úvodní dávkou -18-20 mg / kN v jiných situacích, kdy je terapeutická koncentrace v krvi, jak dosáhnout na jeden den, je léčivo podáváno v úvodní dávce 400 mg třikrát denně. Riziko vedlejších účinků na straně gastrointestinálního traktu, zvláště u pacientů, kteří dříve neužívali fenytoin, obvykle omezuje perorální dávku na jednu dávku 500 mg. V méně naléhavých případech začíná léčba fenytoinem v dávce 300 mg / den (nebo 3-5 mg / kg). Vzhledem k tomu, že pololetační doba léku je 22 hodin, tato dávka zajišťuje rovnovážný stav během 5-7 dnů. Ačkoli mohou být užívány dilantinové kapsle jednou denně, jiné formy fenytoinu mohou vyžadovat dvojnásobný příjem, v závislosti na rozdílech v biologické dostupnosti. Dávka fenytoinu může být zvýšena o 100 mg týdně, dokud se nedosáhne terapeutického účinku nebo toxického účinku nebo nedosáhne doporučeného terapeutického rozmezí 10-20 μg / ml. Po terapeutická rozmezí dávky dále zvyšují současně provádět ne více než 30 mg, aby se zabránilo pádu do nelineární části křivky metabolických a souvisejícího rizika náhlého výskytu toxických účinků. Kapsle obsahující 50 mg látky s jediným podáním obvykle nezajišťují udržování terapeutické koncentrace léku po celý den. Suspenze fenytoinu pro perorální podání obsahuje 125 mg účinné látky v měřicí lžíci o délce 5 milimetrů a 0,6% alkoholu. Také se připraví suspenze obsahující 5 mg 30 mg léčiva. Protože metabolismus dětí je rychlejší než u dospělých, v tomto věku je vhodné užívat lék dvakrát denně.

Při intravenózním podání se fenytoin nesmí mísit s glukózou, což snižuje jeho rozpustnost. Rychlost podávání by neměla překročit 50 mg za minutu. Během a po podání by měl být monitorován krevní tlak a stav vedení srdce, aby bylo možné včas reagovat na poruchu vedení srdce nebo pokles krevního tlaku. Denní příjem fenytoinu je možný po celá desetiletí. Při dlouhodobém přijetí zůstává účinným a dobře snášenlivým lékem. Někteří pacienti užívají fenytoin více než 50 let. Přestože celková účinnost léčiva je zachována, jednotlivci mají tachyfylaxi. Odstoupení léku se provádí postupně během 1-3 měsíců, pokud vedlejší účinky nevyžadují rychlejší zastavení léčby.

Léčba fenytoinem se doporučuje začít dávkou 3-7 mg / kg / den, nejčastěji 5 mg / kg / den (u dospělých - 300 mg / den). Tato dávka je obvykle předepsána v 1-2 rozdělených dávkách. Pro léčbu mohou být použity kapsle s dlouhodobým účinkem obsahující 100 mg a 30 mg účinné látky nebo suspenze obsahující 125 mg nebo 30 mg účinné látky v 5 ml. Při užívání generických přípravků nebo forem s krátkým účinkem by měla být denní dávka předepsána ve 2-3 dávkách. Fenytoin pro parenterální podávání je dostupný jako roztok obsahující 50 mg / ml fenytoin sodný v ampulích nebo 2 ml lahvičkách. Sodná sůl fenytoinu pro parenterální podávání nemůže být podávána intramuskulárně kvůli dráždivým účinkům na tkáň.

Fosfenitinoin

Fosfenytoin - fenytoin fosfátový ester, který je rozpustnější vstup než původní sloučenina. Fosfenytoin štěpen fosfatázou v plicích a cév za vzniku fenytoin, s poločasem 10 minut od fosfenytoin rozpustnější ve vodných roztocích než fenytoin, že, na rozdíl od fenytoinu, nevyžaduje přítomnost propylenglykolu a ethanolaminu pro stabilizaci roztoku. Předpokládá se, že některé z vedlejších účinků intravenózní fenytoinu spojen s těmito rozpouštědly.

Fosphenytoin způsobuje v místě injekce méně bolesti a podráždění než intravenózní fenytoin. Navíc fosfenytoin, zjevně v menší míře než fenytoin, způsobuje arteriální hypotenzi, poruchy srdečního rytmu a nekrózu tkání, když narazí do plazmy. Tyto přínosy jsou prokázány klinickými zkouškami a klinickými zkušenostmi.

Přestože molekula fosfenytoinu je o 50% těžší než molekula fenytoinu, považují se dávky fenytoinu a fosfenytoinu za ekvivalentní. Proto podávání 1000 mg fosfenytoinu poskytuje stejnou koncentraci fenytoinu v séru jako podání 1000 mg fenytoinu. Fosfenytoin může být bezpečně podáván rychlostí 150 mg za minutu, tj. Třikrát rychlejší než fenytoin. S tímto úvod stává rychleji a poskytuje příznivější vazebné charakteristiky proteinu, což vede k zavedení fosfenytoin hladiny bez fenytoinu v krvi se zvyšuje tak rychle, jak se zavedením fenytoinu. Kromě toho může být fosfenytoin podán také intramuskulárně.

Vedlejší účinky fosfenytoinu jsou v podstatě stejné jako fenytoin, ale zdá se, že jsou méně výrazné. Výjimkou je svědění na obličeji, kufru nebo pohlavních orgánech spojených s rychlým podáváním fosfenytoinu, což je pravděpodobně způsobeno tvorbou kyseliny mravenčí během metabolismu. Dalšími důležitými problémy spojenými s použitím fosfenytoinu jsou vyšší náklady na lék (ve srovnání s fenytoinem) a jeho omezená dostupnost. Kromě toho existuje riziko vzniku chyb: fenytoin může být zaměněn s fosfenytoinem, což může vést k příliš rychlé a potenciálně nebezpečné intravenózní injekci fenytoinu.

Toto je

Používá se od roku 1956. Obvykle se používá v situacích, kdy byl fenytoin účinný, ale z důvodu toxického účinku se jeho další podání stalo nemožným. Takřka nikdy nevyvolává kosmetické vady a v menší míře způsobuje ataxii než fenytoin. K nedostatkům etotoinu je krátká doba poloviční eliminace, která vyžaduje užívání léku 3-4krát denně a zjevně nižší účinnost než fenytoin. Je k dispozici v tabletách o velikosti 250 a 500 mg. Mechanismem účinku je pravděpodobně podobný fenytoinu. Léčba začíná dávkou 250 mg 4krát denně (1 g / den) nebo denně se mění 100 mg fenytoinu na 250-500 mg etotoinu. Dávka etotoinu se může zvýšit o 250 až 500 mg jednou týdně před nástupem účinku nebo výskytem netolerovatelných vedlejších účinků. Celková dávka může dosáhnout 2-3 g / den. Terapeutická sérová koncentrace je obvykle 15 až 45 μg / ml. To má stejné vedlejší účinky jako fenytoin, ale jejich pravděpodobnost je nižší. Jediným relativně jedinečným vedlejším účinkem etotoinu je zkreslení vizuálního vnímání, vyjádřeno zvýšenou jasností vnímaného světla. Hyperplázie dásní a kosmetické změny způsobené fenytoinem, pokud je fenytoin nahrazen ethytoinem, může klesat.

Dalším klinicky významným hydantoinem je mefenitoin, 3-methyl-5-ethyl-5-fenylhydantoin. Terapeutický účinek má aktivní metabolit mefenithin-5-fenylgilantoinu, který je tvořen mefenytoinem demetylací. O vlastnostech mefenytoinu je podobná hydantoinům a barbiturátům a je aktivní jak u modelu maximálního elektrického šoku, tak u modelu záchvatů pentyléngetrazolu u pokusných zvířat. Zavedena v roce 1945, používá se k léčbě částečných a sekundárně generalizovaných záchvatů. Mefenytoin je dostupný v tabletách o obsahu 100 mg. Denní dávka se pohybuje od 200 do 800 mg. Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit mefenithinu má poloviční eliminační dobu přibližně 3-6 dní, je předepsán 1 den denně. I když účinnost mefenytoinu u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů je nepochybná, nevztahuje se na léky volby kvůli toxicitě. Ve srovnání s fenytoinem často působí mefenithin vyrážka, lymfadenopatie, horečka, závažné a dokonce letální hematologické komplikace.

Barbituratı

Zavedena v klinické praxi v roce 1912, fenobarbital po několik desetiletí zůstal nejpoužívanějším antiepileptickým léčivem. V současné době je stále lékem první volby u některých typů záchvatů v zemích, kde náklady a snadnost používání antiepileptik jsou hlavními prioritami. V USA se užívání fenobarbitalu snížilo z důvodu výrazného sedativního účinku a negativního účinku na kognitivní funkci. Chemicky je fenobarbital 5-ethyl-5-fenylbarbiturová. Vzhledem k rozdílům ve fyzikálních a chemických vlastnostech je účinek různých barbiturátů velmi odlišný. Barbituráty s dobou účinku (jako je například fenobarbital) jsou antiepileptika, zatímco krátké působící barbituráty (jako je thiopental a methohexitalem) relativně neúčinné v epileptických záchvatů, a dokonce může posílit epileptiformních aktivitu. Fenobarbital a primidon jsou dva barbituráty nejčastěji používané při léčbě epilepsie.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Fenobarbitalu je aktivní v několika experimentálních modelech epilepsie, včetně maximální elektrošoky modelu a pentilentetrazolovyh záchvatů. I když studie na zvířecích modelech ukázaly, že fenobarbital širší spektrum aktivity než je fenytoin a karbamazepin, klinika fenorbarbital je nejužitečnější při stejné typy útoků, které tyto léky, a to při částečném nebo sekundárních generalizovaných záchvatů.

Fenobarbital zvyšuje GABAA-receptory zprostředkované inhibiční postsynaptické potenciály, zvýšením trvání otevření kanálu chloridu receptoru v odpovědi na GABA. Kromě zvýšení inhibiční postsynaptické potenciály fenobarbital zeslabuje excitační reakci na glutamát v neuronálních kulturách, bloky neuronální výboje rychlejší (pravděpodobně působením na sodíkové kanály), blokován v určitých situacích, vstup vápníkových iontů do neuronů.

Fenobarbital je dobře absorbován po požití nebo intramuskulární injekcí. Terapeutická hladina fenobarbitalu v krvi se pohybuje od 5 do 40 μg / ml, nejčastěji však leží v rozmezí 10 až 30 μg / ml. Přibližně 45% fenobarbitalu v krvi je spojeno se sérovými bílkovinami, ale pouze volná frakce (55%) je schopna proniknout do mozku. Fenobarbital je metabolizován enzymatickým systémem jaterního cytochromu-P450. Přestože fenobarbital indukuje mikrozomální jaterní enzymy, nedochází k významné autoindukci. Velká část (25%) z nezměněných fenobarbitalu elimiruetsya ledvin, zbytek je metabolizován v játrech, s výhodou mění v beta-hydroxy fenobarbital. Eliminace fenobarbitalu a jeho metabolitů je lineární, přičemž eliminace léku polovina je v rozmezí od 72 do 120 hodin. Novorozenci odstranění poloviny až 150 hodin, se postupně zkracuje v prvních letech života. Vzhledem k dlouhému období poloviční eliminace může být fenobarbital podáván jednou denně a nic jiného, než je síla zvyku, je diktována doporučením, aby byl podáván třikrát. Strukturní vzorec jednou denně. Pokud se léčba nezačne dávkou dávky fenobarbitalu, pak dosažení rovnovážné koncentrace léčiva v séru vyžaduje několik týdnů podání.

Přídavek se zvyšuje hladina kyseliny valproové rychle fenobarbital krvi o 20-50%, přičemž současný příjem fenytoinu má na koncentraci v krvi fenobarbitalu variabilní efekt. Karbamazepin, topiramát a benzodiazpiny obvykle nemají vliv na hladinu fenobarbitalu v krvi. Vzhledem k tomu, fenobarbital indukovat jaterní mikrozomální enzymy, metabolickou přeměnu jinými antiepileptiky fenobarbital přidáním urychlit. Přestože phenytoin, fenobarbital zlepšuje látkovou výměnu, sérum hydantoin nelze měnit, protože oba léky soutěžily o stejné metabolické dráhy. Fenobarbital může vést k mírnému snížení koncentrace v krvi karbamazepinu, variabilní změny v úrovni karbamazepin-10,11-epoxidu metabolitu a minimálně snižuje hladinu kyseliny valproové. Řada léků může mít vliv na fenobarbital hladiny v krvi, včetně propoxyfen a fenothiaziny, které zvyšují koncentraci barbiturátu v krvi. Naopak, fenobarbital, může snížit koncentraci theofylinu v krvi, tetracykliny, kumarin, fenothiaziny, vitamin D. Stejně jako karbamazepin a fenytoin, fenobarbital, může snížit hladinu endogenního estrogenu - to vede k tomu, že nízké dávky perorální antikoncepce může dojít ke ztrátě účinnosti. V kombinaci s dalšími sedativ a hypnotik, včetně alkoholu a benzodiazepinů, fenobarbitalu může způsobit život ohrožující deprese dýchání.

Fenobarbital se používá k akutní a chronické léčbě částečných a sekundárně generalizovaných záchvatů. Ačkoli je také užitečný pro primární generalizované tonicko-klonické záchvaty, atonické záchvaty, absenci a myoklonické záchvaty, je v těchto případech jeho účinnost mnohem variabilnější. Pro vytvoření terapeutické koncentrace léku v krvi by denní dávka fenobarbitalu u dospělých měla být 1-1,5 mg / kg, u dětí 1,5-3,0 mg / kg. Při epileptickém stavu může být fenobarbital podáván intravenózně při nárazové dávce 18-20 mg / kg rychlostí nepřesahující 100 mg / min. Není-li nasycená dávka aplikována, dosahuje se rovnovážná koncentrace léčiva v krvi po mnoha týdnech.

Fenobarbitalu je stejně účinný jako fenytoin a karbamazepin ke kontrole parciálních záchvatů a může sloužit jako droga v případě epileptických záchvatů u dětí, stejně jako horečnatých záchvatů u dětí. V druhém případě však fenobarbital často vede k rozvoji hyperaktivity a potíží s učením.

Jedním z hlavních vedlejších účinků fenobarbitalu na dávce je ospalost. Sedace je nejvýraznější během prvních 1-2 měsíců léčby. Pacienti, kteří užívají fenobarbital léta, si často neuvědomují útlum a únavu, dokud lék nebude postupně zrušen. Další vedlejší účinky způsobené lékem na CNS - ataxie, dysartrie, závratě, nystagmus, kognitivní poškození - jsou relativně časté, zejména na pozadí vysoké koncentrace léčiva v krvi.

U dětí a starších pacientů užívajících fenobarbital někdy dochází k paradoxní hyperaktivitě, nikoliv k sedaci. U všech pacientů s užíváním fenobarbitalu se mohou projevit některé projevy deprese, což zvyšuje riziko sebevražedných účinků.

Idiosynkratické vedlejší účinky spojené s užíváním fenobarbitalu zahrnují hypersenzitivitu, vyrážku a často se vyskytující hematologické a jaterní komplikace. U mužů užívajících fenobarbital mohou být porušeny sexuální funkce a u žen se sexuální touha může snížit. Nekróza jater, cholestáza a gastrointestinální poruchy jsou vzácné.

Pentobarbital indukované zvýšení enzymové aktivity jaterní mikrosomální může mít vliv na metabolismus vitamínu D, což vede k osteomalacie, stejně jako nedostatek způsobují folátu a megaloblastická anémie. Dále dlouhodobé užívání fenobarbitalu může vyvolat proliferaci pojivové tkáně, i když kosmetická vada obvykle nestane tak nápadné, jako když se vezme fenytoin. Proliferace pojivové tkáně vyvolané podáváním fenobarbitalu může vést k rozvoji Dupuytrenova kontraktura kartáčů, Peyronieho choroba, syndrom „zmrazená“ rameno, rozptýlené bolesti v kloubech, v přítomnosti nebo nepřítomnosti palmární fibromatózy (Ledderhouza syndrom).

Fenobarbital má nepříznivý účinek na kognitivní funkci a tento účinek může přetrvávat i po přerušení léčby. Farwell (1990) zjistil, že u dětí užívajících fenobarbital je inteligenční faktor (IQ) o 8,4 bodu nižší než v kontrolní skupině a 6 měsíců po ukončení léčby je o 5,2 bodu nižší než u kontrolního souboru.

Zatímco fenobarbitalu doporučuje American College of gynekologie a porodnictví pro léčbu epilepsie během těhotenství, příliš málo důkazů o tom, že v této situaci je bezpečnější než většina jiných antiepileptických činidel. Vstupné fenobarbitalu během těhotenství je spojeno se vznikem malformací plodu, včetně traheoezofagalnyh fistule, hypoplazie tenkého střeva a plic abnormality prstů, komorového septa vady, hypospadie, meningomyelocoele, mentální retardace a mikrocefalii. Neexistuje žádný přímý důkaz, že tyto vady spojené s přijímáním fenobarbitalu - to lze přičíst dalších doprovodných antiepileptik, sám epilepsie nebo jiných souvisejících nemocí.

Fenobarbital a jiné prostředky indukovat jaterní enzymy (např., Fenytoin ikarbamazepin), urychlit metabolismus koagulačních faktorů, včetně protrombinu, což vede ke krvácivým komplikacím u novorozence. Tyto komplikace lze předejít předepisováním budoucí matky vitamínu K v dávce 10 mg perorálně jeden týden před podáním. Vzhledem k tomu, že nelze přesně stanovit datum narození, měl by být vitamín K po 8. Měsíci těhotenství.

Fenobarbital je dostupný v tabletách po 15, 30, 60 a 100 mg. Při užívání fenobarbitalu je zapotřebí zvláštní péče, protože tablety s různými dávkami pacientů jsou často vnímány jako stejné "malé bílé pilulky" a mohou chybně užít pilulku s jinou dávkou. U dospělých se léčba obvykle zahajuje dávkou 90-120 mg denně (není-li užívána nakládací dávka). I když tablety s obsahem 100 mg jsou pohodlnější, na začátku léčby je lepší užívat 3-4 tablety po 30 mg: usnadňuje postupnou titraci dávky. Tablety s dávkou 15 mg mohou být užitečné pro tenkou titrační dávku nebo postupné stažení fenobarbitalu, což může trvat několik měsíců, pokud nějaký závažný nežádoucí účinek nevyžaduje rychlejší odvyknutí léku. Fenobarbital pro intravenózní podání je dostupný v několika dávkách. Intravenózně by měl být léčivý přípravek podáván v dávce nepřevyšující 100 mg / min, přičemž by měla být zvážena možnost deprese dýchání a srdeční aktivity. Některé fenobarbitalové přípravky pro parenterální podání obsahují propylenglykol, což je látka, která dráždí tkáň.

Primidone

Jedná se o 2-deoxy-analog fenobarbitalu. Je účinný při epileptických záchvatech, pravděpodobně kvůli svým dvěma aktivním metabolitům - kyselině fenylmethylmalonové (FEMC) a fenobarbitalu. Za experimentálních podmínek nemá primidon účinnost vůči fenobarbitalu na modelu záchvatů způsobených maximálním elektrošokem, ale je méně účinný u záchvatů indukovaných pentylenetetrazolem. Současně má výhodu oproti fenobarbitalu u modelů myoklonické epilepsie.

Primidon a FEMC jsou poměrně málo živých sloučenin s polovičnou eliminační dobou 5-15 hodin. Přibližně polovina dávky primidonu se vylučuje ledvinami beze změny. Zdá se, že dosažení rovnovážné koncentrace fenobarbitalu v séru odpovídá nástupu terapeutického účinku primidonu. Primodon je při perorálním podání dobře vstřebáván. Přibližně 25% se váže na sérové proteiny. Primodon také interaguje s jinými léky, jako je fenobarbital.

Primidone se používá k léčbě parciálních záchvatů, sekundárně generalizovaných záchvatů a někdy i myoklonických záchvatů. Ačkoli ve většině srovnávacích studií účinnosti mrtvém bodě mezi primidonem a fenobarbitalu, pacienti užívající primidon, často vypadl ze studie, než u pacientů léčených fenobarbitalu a karbamazepinu a fenytoin. Důvodem je to, že při užívání Primidon vedlejších účinků (ospalost, nevolnost, zvracení, závratě) vyskytují mnohem častěji, a to zejména v prvním týdnu léčby. Pacienti, kteří i nadále dostávali primidon více než 1 měsíc, upustili od studie spíše než při přijímání dalších prostředků. Během tohoto období nedošlo k významným rozdílům mezi léky z hlediska frekvence nežádoucích účinků a účinnosti. Přibližně 63% pacientů léčených primidon, byl po 1 roku léčby žádné záchvaty - pro srovnání: záchvaty zcela ustoupila u 58% pacientů léčených fenobarbitalem, 55% pacientů léčených karbamazepinem, a 48% pacientů užívajících fenytoin.

Důležitým rysem aplikace primidonu je potřeba pomalé titrace dávky. U některých pacientů se již po podání první dávky objevuje ostrý ospalost. Těžká ospalost může trvat několik dní. V tomto ohledu je vhodné léčbu zahájit zkušební dávkou 50 mg. Pokud pacient užívá tuto dávku, může dostat další dávku - 125 mg, která se má užívat v noci po dobu 3-7 dnů. Následně se dávka zvyšuje o 125 mg každých 3 až 7 dní. Účinná dávka u dospělých je obvykle 250-500 mg třikrát denně. Vzhledem k krátkému poločasu primidonu a jeho metabolitu FEMK se doporučuje podávat lék částečně do 24 hodin. V nočních záchvatech může být předepsána celá denní dávka na noc. Při tomto schématu léčby bude hladina fenobarbitalu konstantní po celý den.

Terapeutická hladina primidonu v krvi se pohybuje od 4 do 15 μg / ml, nejčastěji 12 μg / ml. Kvůli krátké polo-eliminační době se koncentrace primidonu během dne může lišit. Někteří lékaři ignorovat úroveň primidon v krvi a pouze zhodnotit rovnovážné koncentrace fenobarbitalu, který díky své dlouhé eliminační poločas období nezávisí na tom, jak dlouhá doba uplynula od podání léku do doby odběru krve.

Vzhledem k vysokému riziku záchvatů abstinence by léčivo mělo být přerušeno s velkou opatrností. Léčba je obvykle po několik měsíců zrušena (po přepnutí na tablety obsahující 125 mg a 50 mg), pokud vážné nežádoucí účinky nevyžadují rychlejší zrušení.

Nežádoucí účinky při užívání primidonu jsou stejné jako při léčbě fenobarbitalem. Mezi ně patří ospalost, ataxie, kognitivní poruchy, deprese, podrážděnost, hyperaktivita, gastrointestinální poruchy. Idiosynkratické a chronické vedlejší účinky jsou stejné jako u fenobarbitalu.

Primidon je dostupný v tabletách o obsahu 50, 125 a 250 mg, stejně jako suspenze pro orální podání (250 mg v 5 ml). Forma primidonu pro parenterální podání ve Spojených státech se nevztahuje. Pacienti, kteří nejsou schopni užívat primidon uvnitř, mohou být jako dočasná opatření parenterálně přiděleni fenobarbital. Při přechodu z jedné drogy na druhé je třeba mít na paměti, že 250 mg primidonu odpovídá přibližně 30 mg fenobarbitalu.

Ostatní barbituráty

Mefobarbital (methylfenobarbital) je indikován k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů a případně primárních generalizovaných záchvatů. Zároveň se zdá, že je neúčinné v nepřítomnosti.

Při požití mefobarbitalu není tak úplná jako fenobarbital, takže jeho dávka by měla být o 50-300% vyšší než dávka fenobarbitalu. Mělo by se rovněž vzít v úvahu, že existují dvě racemické formy sloučeniny, které se liší absorpcí, účinností a metabolismem. Přibližně 66% mefobarbitalu se váže na sérové proteiny, zatímco doba poločasu eliminace pro vázané enantiomery je přibližně 48 hodin. Mefobarbital se metabolizuje v játrech a jeho metabolity se vylučují močí. Většina léčiva je demethylována v játrech s tvorbou fenobarbitalu, což umožňuje měřit terapeutickou hladinu fenobarbitalu po dosažení rovnovážného stavu s mefobarbitalem. I když metabolismus mefobarbitalu produkuje jiné sloučeniny, které jsou výsledkem aromatické hydroxylace, není známo, zda přispívají k terapeutickému účinku léčiva. Terapeutická koncentrace mefobarbitalu v krvi se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,0 μg / ml, avšak koncentrace fenobarbitalu v krvi se považuje za spolehlivější ukazatel, který lépe koreluje s klinickým účinkem.

Indikace a vedlejší účinky mefobarbitalu jsou stejné jako u fenobarbitalu. Přestože někteří lékaři věří, že mefobarbital má v některých případech méně výrazný sedativní účinek než fenobarbital, v klinických studiích to není potvrzeno. Stejně jako ostatní barbituráty může mefobarbital způsobit drogovou závislost.

U dospělých je účinná dávka mefobarbitalu 400-600 mg / den. Mefobarbital je k dispozici v tabletách po 32, 50 a 100 mg. Děti do 5 let mefobarital předepsané v dávce 50-100 mg / den, děti nad 5 let - v dávce 100-300 mg / den. Léčba obvykle začíná dávkou, která je čtvrtinou obvyklé účinné dávky. Pokud je lék dobře snášen, dávka se zvyšuje každý týden na terapeutickou dávku. Vzhledem k tomu, že doba působení mefobaritální se pohybuje od 10 do 16 hodin, je obvykle předepsána 3krát denně.

Jiné barbituráty (například pentobarbital nebo secobarbital) se někdy používají v akutních situacích. Barbituráty s kratším účinkem než fenobarbital nejsou tak účinné jako antiepileptika a prakticky se nepoužívají k dlouhodobé léčbě.

Karbamazepin

Lék volby pro částečné a sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Ačkoli je schopen potlačit i primární generalizované tonicko-klonické záchvaty, karbamazepin není účinný při absenci, myoklonickém a atonickém záchvatu. Ačkoli carbamazepin byl vyvinut v padesátých létech jako chemický analog tricyklických antidepresiv, z hlediska jeho chemické struktury je to iminostilbene. Karbamazepin byl původně testován jako antidepresivum, potom s bolestivými syndromy spojenými s depresí a nakonec s neuralgií nervu trigeminu. Účinnost léku v trigeminální neuralgii sloužila jako základ pro testování jeho účinnosti při epilepsii, která byla také charakterizována rychlou nekontrolovanou výtoky neuronů.

Karbamazepin vykazuje aktivitu na modelu maximálního elektrošoku, ale není účinný u záchvatů pentylenetetrazolu. Současně je účinnější než fenytoin, při zablokování záchvatů způsobených navíjením aktivace amygdaly u pokusných zvířat. Vzhledem k tomu, že karbamazepin blokuje ohniská rychlého vypouštění neuronů v plátcích hippocampu, pravděpodobně blokuje sodíkové kanály v neuronech, stejně jako fenytoin. Předpokládá se, že karbamazepin se váže na inaktivované sodíkové kanály a zpomaluje jejich přechod do aktivního stavu. Karbamazepin také ovlivňuje reakci neuronů na excitační aminokyseliny, monoaminy, acetylcholin a adenosin. Blokáda presynaptických vláken způsobená expozicí sodíkovým kanálům může snížit uvolnění mediátoru z nich a narušit přenos vápníku do neuronů.

Karbamazepin se po požití pomalu a zcela neabsorbuje. Koncentrace v plazmě dosáhne maxima během 4 až 8 hodin po podání, ale někdy se tato doba prodlužuje na 24 hodin, což je zvláště důležité v případě předávkování karbamazepinem. Přibližně 80% karbamazepinu se váže na plazmatické proteiny, zatímco koncentrace látky v mozku je úměrná obsahu volné frakce v krvi. Karbamazepin se metabolizuje za vzniku několika sloučenin, z nichž nejdůležitější je 10,11-epoxid, který pravděpodobně přispívá k rozvoji terapeutických a toxických účinků léčiva. Současné podávání jiných látek zvyšuje podíl karbamazepinu-karbamazepinu přeměněného na epoxid, který může vysvětlit vývoj toxického účinku i na pozadí poměrně nízké hladiny karbamazepinu v krvi. Pokud je to nutné, lze měřit hladinu 10,11-epoxidu v krvi.

Terapeutická hladina karbamazepinu v krvi se pohybuje od 4 do 12 μg / ml, i když někteří pacienti vyžadují vyšší hladinu oxkarbazepinu - od 8 do 12 μg / ml. Obvykle se měří celkový obsah vázaných a nevázaných lékových frakcí v krvi, ale koncentrace nevázaného léčiva se může zkoumat odděleně. Obsah epoxidového metabolitu je 10-25% hladiny karbamazepinu, ale tento poměr může být vyšší při současném příjmu jiných látek.

Karbamazepin indukuje mikrozomální enzymy jater. Během několika prvních týdnů léčby může dojít k autoindukci vlastního metabolismu. Enzymový systém CYP3A4 je hlavní metabolickou cestou karbamazepinu a 10,11-epoxidu.

Interakce léků s karbamazepinem je složitá. Některé látky mohou měnit koncentraci 10,11-epoxidu bez ovlivnění hladiny samotného karbamazepinu v krvi. Karbamazepin je schopen měnit koncentraci fenytoinu. Po přidání karbamazepinu se větší část primidonu převede na fenobarbital. Karbamazepin také zvyšuje metabolickou clearance kyseliny valproové a snižuje jeho rovnovážnou koncentraci. Kromě toho, karbamazepin snižuje hladinu benzodiazepinů a jiných léků, včetně fenothiazinů, fentanyl, tetracyklinu, cyklosporin A, tricyklických antidepresiv, perorální antikoncepce a kumarin. Zrychlení metabolismu perorálních kontraceptiv může vést k neočekávanému těhotenství u ženy, která užívá antikoncepční léčivý přípravek obsahující méně než 50 μg ve smyslu ethinylestradiolu.

Na plazmatické hladiny karbamazepinu jsou ovlivněny řadou dalších léků, nejvýznamnější z nich jsou erytromycin, propoxyfen, cimetidin, isoniazid, antidepresiva - selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Experimentální antiepileptikum karbamazepin Stiripentol významně inhibuje clearance a 10,11 epoxidu, což způsobuje zvýšení koncentrace v krvi karbamazepinu. Podobný účinek byl pozorován při současném podávání karbamazepinu s kyselinou valproovou a acetazolamidem. Léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy (např., Fenytoin, fenobarbital, primidon a felbamát), zvyšují metabolismus karbamazepinu, snížení jeho koncentrace v plazmě na 10-30%.

Karbamazepin je účinný při částečných a sekundárně generalizovaných záchvatech a je jedním z dostupných léků v těchto podmínkách. Ve velké klinické studii porovnávající účinnost různých antiepileptických léků poskytla karbamazepin úplné vyloučení záchvatů u mnohem většího počtu pacientů než u jiných léků. I když karbamazepin postihuje primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty, s absenci a myoklonickými záchvaty, má zřídkakdy vliv. Je relativně neúčinný u febrilních záchvatů. V USA je karbamazepin oficiálně schválen pro použití u dětí starších 6 let, ale používá se k léčbě parciálních záchvatů au mladších dětí.

Terapeutická dávka karbamazepinu by měla být dosažena pomalu, protože existuje riziko vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Počáteční dávka je obvykle 100 mg třikrát denně, poté se zvyšuje o 100-200 mg každých 3 až 7 dní, dokud není dosažena dávka 400 mg třikrát denně (1200 mg / den). Ačkoli se někdy doporučuje zvýšit dávku na 1600 mg / den a ještě vyšší, tyto vyšší dávky obvykle používají pouze zkušení lékaři v případech s vysokou rezistencí. Stejné zvýšení dávky karbamazepinu může být zapotřebí během prvních několika týdnů kvůli jaterní autoindukci. Léčba může být použita jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Karbamazepin je zvláště často kombinován s fenytoinem (i když to často vede k závažné ataxii), kyselině valtroové, gabapentinu, lamotriginu a někdy i fenobarbitalu.

Přestože samotný karbamazepin je relativně neobvyklý při vyvolávání vedlejších účinků, může mít stejné idiosynkratické, dávkově závislé a chronické vedlejší účinky jako u jiných antiepileptických léků. Nejzávažnější idiosynkrační účinek karbamazepinu je reakce přecitlivělosti s výskytem kožních vyrážek, častěji jako makulopapulární vyrážka. Méně časté jsou erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza. Lymfadenopatie, syndrom podobný vaskulitidě, včetně klinického obrazu lupusu, nefritidy se příležitostně vyskytuje u karbamazepinu. Hematologické vedlejší účinky jsou poměrně závažné a vyskytují se u 5-10% pacientů. Spočívají v poklesu počtu granulocytů a leukocytů (někdy až 2000-4000 v 1 mm ³ ). Kromě toho může počet krevních destiček klesnout. Takové změny v krvi jsou obvykle přechodné a regresní v prvních týdnech léčby. Reagují na snížení dávky karbamazepinu a závisí na rychlosti titrace dávky. Aplastická anémie se vyskytuje s frekvencí 1:50 000-200 000 a je velmi vzácným vedlejším účinkem, který je třeba odlišit od běžné přechodné leukopenie.

Akutní vedlejší účinky s karbamazepinem jsou spojeny především s jeho nepříznivými účinky na gastrointestinální trakt a CNS. Patří mezi ně nevolnost, průjem, ataxie, závratě, dvojité vidění, ospalost a kognitivní poruchy. Všechny tyto mohou být minimalizovány pomalým zvýšením dávky. Zdvojení je velmi charakteristický, i když ne zcela jedinečný, vedlejší účinek karbamazepinu. Kromě toho má karbamazepin výrazný anticholinergní účinek, který způsobuje sucho v ústech, snižuje slzení, tachykardii, retenci moči, zácpu. Starší pacienti jsou obzvláště citliví na tyto nežádoucí účinky.

Ačkoli je karbamazepin často detekován jako zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi, hepatotoxické účinky jsou vzácné. Takovýto toxický účinek může mít formu alergické granulomatózní hepatitidy s cholestázou nebo přímou toxickou hepatitidou s nekrózou jater bez cholestázy. Tato komplikace se obvykle vyskytuje v prvním měsíci léčby. Karbamazepin také zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu, což vede k poklesu koncentrace sodíku v krvi.

U pacientů užívajících karbamazepin se doporučuje provést pravidelnou krevní test. Vzhledem k včasným hlášením o možnosti leukopenie se v počátečních doporučeních doporučuje častější kontrola krve, v současné době se doporučuje provést méně často - v závislosti na konkrétní situaci. Navrhovaná schéma zahrnuje studii před jmenováním drogy za 1 a 3 měsíce, poté - v případě potřeby. Krevní test zahrnuje klinický krevní test k určení počtu krevních destiček, stanovení koncentrace sodíku, hladiny jaterních enzymů a celkového obsahu karbamazepinu v krvi.

Karbamazepin může způsobit subklinickou nebo, zřídka, klinicky výraznou polyneuropatii. Někteří pacienti vykazují chronickou dysfunkci štítné žlázy se sníženou hladinou odpovídajících hormonů a méně zřídka s klinickými příznaky hypotyreózy. Při prodlouženém příjmu karbamazepin zvyšuje hladinu volného kortizolu a snižuje hladinu luteinizačního hormonu a volných pohlavních hormonů, což může vysvětlit vývoj sexuální dysfunkce s tímto lékem. Karbamazepin činí orální antikoncepci s nízkými hormony neúčinným a mění metabolismus vitaminu D (ačkoli existuje jen málo hlášení o klinicky vyjádřené osteomalácii způsobené karbamazepinem). Karbamazepin může narušit vodivost srdce jak při akutním, tak při chronickém podání. Porušení srdečního rytmu může být reprezentováno sinus tachyakardií (manifestace cholinolytického účinku), bradyarytmií nebo blokádou vedení srdce. Srdeční poruchy se často vyskytují u starších pacientů nebo u pacientů trpících srdečními chorobami.

Stupeň narušení kognitivních funkcí při působení karbamazepinu není stále jasně definován. Všeobecně se uznává, že karbamazepin má méně výrazný nežádoucí účinek na kognitivní funkci než barbituráty a benzodiazepiny. Ačkoli dřívější studie ukázaly, že karbamazepin méně porušuje kognitivní funkce než fenytoin, následná analýza těchto výsledků ukázala, že účinek obou léčiv na kognitivní funkci je srovnatelný. V případě akutního a chronického podávání karbamazepinu může nastat také encefalopatie, delirium a paranoidní psychóza.

Karbamazepin je teratogenní léčivo, které někdy způsobuje tzv. Malé vývojové anomálie, které se skládají z vývojových defektů obličeje a prstů. V prvních letech života mají tendenci k regresu. Porodní dysfáze se vyskytuje u více než 1% dětí narozených matkám, kteří užívali karbamazepin. Přestože podávání kyseliny listové (0,4-1,0 mg) může zabránit teratogennímu účinku karbamazepinu na tvorbu plodové páteře, tento účinek není potvrzen v kontrolovaných klinických studiích.

Karbamazepin je dostupný v USA ve formě žvýkacích tablet 100 mg, 200 mg tablet a suspenze obsahující 100 mg v 5 ml. Nedávno byly používány karbamazepinové kapsle s prodlouženým uvolňováním, které lze užívat dvakrát denně. Obsahují 100, 200 a 400 mg. Jiné dávkové formy karbamazepinu pro orální podávání by měly být předepsány 3-4krát denně. Léčba se doporučuje zahájit dávkou 100 mg třikrát, poté se denní dávka zvyšuje o 100-200 mg jednou za 3 až 7 dní s dobrou snášenlivostí na 1200 mg ve třech rozdělených dávkách. Dávka může být zvýšena až na 1600 mg / den a vyšší, ale pouze ve zvláštních případech a odborníků, kteří mají zkušenosti s použitím této sloučeniny. I když byla vyvinuta klinická forma karbamazepinu pro parenterální podávání, v současné době se v klinické praxi nepoužívá.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepin

Strukturálně blízko karbamazepinu. Keto skupina obsažená v molekule této látky zabraňuje metabolizaci karbamazepinu za vzniku 10,11-epoxidu, což snižuje riziko nežádoucích účinků. Klinické studie ukázaly, že oxkarbazepin je účinným a relativně bezpečným prostředkem, který lze předepisovat pacientům, kteří netolerují karbamazepin. Přestože jsou vedlejší účinky oxcarbazepinu podobné jako karbamazepin, vyskytují se méně často. Výjimkou je hyponatrémie, která je častější u oxkarbazepinu než u karbamazepinu.

Nedávná předoperační studie u hospitalizovaných pacientů prokázala, že oxkarbazepin prodlužuje dobu do nástupu čtvrtého fit ve srovnání s placebem. Droga je schválena pro použití v Evropě a ve Spojených státech.

Kyselina valproová (valproát) je kyselina 2-propylvalerová, analog mastné kyseliny s koncovou karboxylovou skupinou. Antiepileptické vlastnosti kyseliny valproové byly objeveny náhodně. Zpočátku byla látka použita jako rozpouštědlo pro sloučeniny s očekávaným antiepileptickým účinkem. Když se všechny testované drogy ukázaly jako účinné, což bylo nemožné, vědci rozumně předpokládali, že účinná látka je ve skutečnosti rozpouštědlem. První klinické studie kyseliny valproové byly provedeny ve Francii v roce 1964. Ve Francii vstoupil lék na farmakologický trh v roce 1967, ve Spojených státech začal být používán od roku 1978. Zvláštní dávková forma ve střevě, rozpustná ve střevě, je divalproex sodný - používá se v praxi již od roku 1983, od roku 1990 je přípravek vyráběn pro děti ve formě kapslí s mikrogranulemi. Forma pro intravenózní podání se objevila poměrně nedávno.

I když na zvířecích modelech a zvířat, bylo prokázáno, že kyselina valproová - antiepileptikum širokospektré to znamená nízký potenciál, účinná dávka, která je několik set miligramů. Kyselina valproová inhibuje záchvaty modelu pentilentetrazolovyh maximálním elektrošokem záchvaty a u laboratorních zvířat, a terapeutický index léku v tomto případě je 8,4, což je ekvivalentní fenytoin, fenobarbital a karbamazepin. Kyselina valproová je poněkud účinnější pentilentetrazolovyh záchvatů než maximálním elektrošokem model, který umožňuje předpovědět jeho účinnost v nepřítomnosti epilepsie. Také inhibuje chemicky indukované záchvaty, stejně jako záchvaty, které jsou výsledkem druhotného účinku.

Ve vysokých dávkách inhibuje kyselinu valproovou sukcinemeli-aldehyddehydrogenázu, enzym podílející se na metabolismu GABA. Tento účinek však vyžaduje vyšší koncentraci valproátu, než je obvykle vytvořena v mozku. Variabilní účinek je také pozorován s ohledem na schopnost potencovat inhibiční postsynaptické potenciály zprostředkované receptorem GABA. Účinek valproátu je v mnoha ohledech podobný účinku fenytoinu a karbamazepinu. Všechny tyto léky inhibují rychlé opakované vypouštění depolarizovaných neuronů, pravděpodobně kvůli interakci se sodnými kanály neuronů. Interakce s nízkoprahovým kalciovým proudem, který je odpovědný za opakované vypouštění thalamických kardiostimulátorů, může vést k efektivitě léku v nepřítomnosti. V současnosti jsou zkoumány další možné účinky léku, včetně jeho vlivu na vápníkové kanály a schopnost blokovat přenos zprostředkovaný excitačními aminokyselinami.

Valproát sodný a divalproex se po požití snadno vstřebávají, zatímco koncentrace v plazmě dosahuje maxima 1-2 hodiny po požití. Ačkoli absorpce je dobrá při užívání s jídlem - v tomto případě koncentrace dosahuje vrcholu se zpožděním 4-5 hodin. Snadná absorpce umožňuje podávat nasycenou dávku kyseliny valproové nasogastrickou trubicí v kritických stavech. V tomto případě je dávka přibližně 20 mg / kg. Při rektálním podání kyseliny valproové se také snadno absorbuje a podává se ve stejné dávce. Po absorpci je valproát sodný 85-95% vázán na plazmatické proteiny, ale pouze neviazaná forma proniká do mozku. Poločas eliminace z plazmy se pohybuje od 5 do 16 hodin. V tomto případě léčebná hladina v séru obvykle leží v rozmezí od 50 do 100 μg / ml. Závažné záchvaty však mohou vyžadovat vyšší koncentrace v krvi - až do 150 μg / ml.

Kyselina valproová je metabolizován konjugací s kyselinou glukuronovou, v játrech a následné vylučování v moči. Výchozí sloučenina také konjugován s karnitinu, glycinu a koenzymu A. Částečně kyseliny valproové také podléhá oxidaci v mitochondriích za vzniku dvou oxidativních metabolitů - kyseliny 2-propyl-2-pentenoivoy a 2-propyl-4-pentenoivoy kyseliny, které mají antiepileptickou aktivitu. Předpokládá se, že první, známý také jako kyselina 2-N-valproové je částečně zodpovědná za terapeutickými a toxickými účinky valproátu. Ačkoli účinnost je často udržovány po dobu 1-2 týdnů po výchozí sloučeniny zmizel z krve, není známo, zda je to vysvětleno akumulace kyseliny 2-N-valproové vazebné valytroevoy metabolitů kyseliny nebo tkáně s některými dlouhodobé fyziologické změny.

Kyselina valproová se liší od většiny tradičních antiepileptických léčiv tím, že zablokuje, spíše než indukuje, jaterní mikrozomální enzymy, což zvyšuje pravděpodobnost určitých interakcí léků. Při určování kyseliny valproové se tedy zvýší sérová koncentrace fenobarbitalu, nevázaného fenytoinu, lamotriginu a někdy etosuximidu. Vzhledem k tomu je při přidání kyseliny valproové k fenobarbitalu dávka barbiturátu snížena asi o třetinu. Současně v rovnovážném stavu valproát snižuje sérovou koncentraci karbamazepinu, celkového fenytoinu a zvyšuje frakci karbamazepinu metabolizovaného za vzniku 10,11 epoxidu. Většina dalších antiepileptik zvyšuje jaterní clearance valproátu a snižuje jeho hladinu v krvi. Proto může být přidání fenytoinu, fenobarbitalu, primidonu, karbamazepinu nebo felbamátu doprovázeno snížením koncentrace kyseliny valproové.

Kyselina valproová je antiepileptikum se širokým spektrem účinku, které se projevuje v nepřítomnosti, částečně a sekundárně generalizovanými záchvaty, stejně jako některými myoklonickými a atonickými záchvaty. Je to lék, který je vhodný při léčbě generalizovaných záchvatů u pacientů s juvenilní myoklonickou epilepsií. Kyselina salicylová může být použita jak jako ionoterapie, tak v kombinaci s jinými antiepileptiky, nejčastěji fenytoinem nebo karbamazepinem.

Léčba kyselinou valproovou by měla být zahájena postupně, zejména kvůli možnosti nežádoucích účinků z gastrointestinálního traktu, které jsou závažné, pokud je lék okamžitě předepsán ve vysoké dávce. Přestože se obvykle doporučuje léčba od dávky 15 mg / kg / den ve třech rozdělených dávkách vzhledem k existujícím dávkovým formám léčiva, je vhodnější nejprve předepsat 125 mg 2 nebo 3krát denně. Následně se dávka zvyšuje o 125-250 mg každých 3 až 7 dní v závislosti na závažnosti záchvatů a vedlejších účinků. Účinná dávka u dospělých je 250-500 mg orálně 3krát denně nebo přibližně 30 mg / kg / den. Doporučená maximální dávka je 60 mg / kg / den. Terapeutická sérová koncentrace je 50-100 μg / ml, i když ve vážných případech je někdy třeba zvýšit na 150 μg / ml.

Valproát způsobuje kožní vyrážky u 1-5% pacientů. Rashes jsou někdy doprovázeny horečkou a lymfadenopatií. Hepatotoxický účinek je vážnější idiosynkratický účinek, který se obvykle rozvíjí do 3 měsíců po zahájení léčby. Přestože jsou často zjištěny zvýšené jaterní enzymy, hepatotoxicita je vzácná. Analýza úmrtí způsobených poškozením jater ukázala, že se vyskytují s frekvencí 1:50 000 za rok. I když je tento ukazatel obecně poměrně nízký, u pacientů ve věku do tří let, kteří užívají několik léků, pravděpodobnost smrtelného následku v důsledku vážného poškození jater je 1: 600. Při podávání kyseliny valproové v této věkové skupině je třeba vzít v úvahu 9. okolnost. Naproti tomu u dospělých, kteří jsou léčeni monoterapií s kyselinou valproovou, není žádný hepatotoxický účinek s letálními následky.

Na pozadí terapie valproovou kyselinou byly také zaznamenány sporadické případy hemoragické pankreatitidy a cystické fibrózy. Akutní idiosynkratické hematologické účinky spočívají především v trombocytopenii a inhibici agregace trombocytů. Neutropenie a potlačení kostní dřeně jsou vzácnými nežádoucími účinky kyseliny valproové.

Na začátku léčby jsou nežádoucí účinky jsou spojeny především s dysfunkcí trávicího traktu a zahrnují nevolnost, zvracení, nevolnost, průjem v nadbřišku. Při užívání tablet ve střevě, která se rozpouští ve střevě a užívání léku s jídlem, jsou tyto nežádoucí účinky méně časté. Nežádoucí účinky na centrální nervový systém, jsou méně výrazné než při pořizování fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin, i když u některých pacientů s výraznou sedaci, ataxii, dvojité vidění, závratě, nebo, více zřídka, encefalopatie nebo halucinace. Posturální třes s kyselinou valproovou je výraznější než u jiných antiepileptik.

Při dlouhodobém přijetí je hlavním nežádoucím účinkem, který omezuje další užívání drogy, tendence ke zvýšení tělesné hmotnosti, méně často klesá. Mechanismus zvyšování tělesné hmotnosti zůstává nejasný. Někteří odborníci se domnívají, že hlavní roli hraje inhibice beta-oxidace mastných kyselin a zvýšení chuti k jídlu. Při prodlouženém užívání valproátu, periferní edém a alopecie jsou někteří pacienti i amenorea a porušení sexuální funkce.

Kyselina valproová často způsobuje hyperamonemii, která nemusí nutně odrážet jaterní dysfunkci a může být spojena s blokádou metabolismu dusíku. Karnitin, který se účastní transportu mastných kyselin přes mitochondriální membrány, může obnovit bilanci dusíku, i když neexistuje žádný důkaz o tom, že účel této sloučeniny je účinný v nepřítomnosti jeho nedostatku.

Kyselina valproová má teratogenní účinek. Zprávy o poruchách vývoje neurální trubice u dětí, jejichž matky obdržely kyselinu valproovou během těhotenství, se poprvé objevily v roce 1981. Obecně se dysfunkční syndrom objevuje u 1-2% dětí, jejichž matky užívaly lék během prvního trimestru těhotenství. Předpokládá se, že užívání kyseliny listové snižuje riziko této komplikace. Malé procento potomků má také další malé anomálie ve vývoji obličeje a prstů.

Ve Spojených státech je kyselina valproová k dispozici ve formě 250 mg tablet a sirupu obsahujícího 250 mg sodné soli valproátu v 5 ml roztoku. Derivát kyseliny valproové divalproex sodný je k dispozici ve formě tobolek s 125 mg mikrogranulemi a 125, 250, 500 mg tablet s prodlouženým uvolňováním. Nedávno byla také vyvinuta forma pro parenterální podání (100 mg / ml v 5 ml lahvičce). Parenterálně se lék podává infuzí v dávce 20 mg / min v dávce ekvivalentní dávce podávané perorálně.

Suktsinimidy

Ethosuximid, chemicky blízký fenytoinu, je lékem volby absenci (petit mal).

Ethosuximid blokuje záchvaty pentylenetetrazolu, ale ne záchvaty způsobené maximálním elektrošokem nebo aktivací amygdaly. Je také poměrně neúčinná u záchvatů vyvolaných bikuculinem, N-methyl-D-aspartátem, strychninem nebo allylglycinem.

Spektrum účinku ethosuximidu je užší než u většiny ostatních antiepileptických léků. Je účinný v podstatě v nepřítomnosti záchvaty ethosuximid a, v menší míře, v myoklonických a atonické záchvaty, ale žádný vliv na ostatní typy záchvatů. Tato selektivita působení naznačuje, že lék má převážně vliv na thalamokortikální regulační systém, který generuje rytmickou špičkovou vlnovou aktivitu. Thalamic neurony systémy mají zvláštní typ iontového kanálu - s nízkým prahem kalciových kanálů typu T, které způsobují neuronální výboje při změně membránového potenciálu - v okamžiku, kdy je relativní depolarizace hyperpolarizace vyměnit. Ethosuximid částečně blokuje tyto nízkoprahové vápníkové kanály a v důsledku toho může inhibovat aktivitu špičkových vln generovanou thalamokortikálním systémem.

I když byly navrženy různé hypotézy, které vysvětlují pozitivní účinky ethosuximidu v nepřítomnosti, nebylo možné potvrdit žádný z nich. Proto jsme předpokládali, že účinek ethosuximid spojeno s jeho schopnosti inhibovat syntézu GABA v mozku, jakož i aktivita ATP-dependentní kanály sodíku a draslíku v membráně, ale tato akce je pozorován pouze ve velmi vysokých koncentracích, které je obvykle dosaženo v mozku během užívání přípravku. Účinok na GABA -ergický, glutamatergický a dopaminergní přenos není dostatečný k vysvětlení účinku ethosuximidu.

Ethosuximid je ve vodě rozpustná látka, která se po požití snadno pohltí. Maximální koncentrace v krvi je dosažena 1-4 hodiny po podání. Při použití sirupu se lék absorbuje rychleji než při užívání kapslí. Ethosuximid se distribuuje v prostoru odpovídajícím celkovému objemu vody v těle, zatímco méně než 10% léku se váže na sérové proteiny. Snadno překročí hematoencefalickou bariéru, takže koncentrace v mozkomíšním moku je přibližně stejná jako koncentrace v séru. Pediatrické eliminace poloviny ethosuximid 30-40 hodin u dospělých - 40-60 hodin přibližně 20% ethosuximid vylučuje v nezměněné formě a zbytek je metabolizován převážně prostřednictvím oxidace .. Identifikovali se 4 metabolity vzniklé za účasti jaterního enzymatického systému CYP3A. Všechny z nich jsou farmakologicky neaktivní. Ethosuximid v mnohem menší míře než jiné antiepileptické léky interaguje s jinými léky, protože se v malém rozsahu váže pouze na sérové proteiny. Variabilita pozorována interakce mezi ethosuximid, na jedné straně, a fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, kyselinu valproovou, na druhé straně však tato interakce je pozorováno není konstantní a má obvykle klinický význam. Inzert do přípravku zaznamenal možnost zvýšení sérové koncentrace fenytoinu přidáním ethosuximidu.

Ethosuximid je indikován v nepřítomnosti. Přestože ve vztahu k této indikaci neexistují žádné formální věkové hranice, takové záchvaty se obvykle vyskytují u dětí, které jsou nejčastěji předepisovány ethosuximidem. Dříve byl etosuximid použit také v kombinaci absencí a tonicko-klonických záchvatů, obvykle společně s fenytoinem. V současné době se v tomto případě zpravidla uchýlí k motorové terapii kyselinou valproovou. Vzhledem k možnosti hepatotoxického účinku u dětí s kyselinou valproovou, její relativně vysoké náklady, zůstává etosuximid lékem volbou pro epilepsii, projevující se pouze nepřítomností. Kyselina valproová je lék volby při kombinacích nepřítomnosti s jinými typy záchvatů nebo atypických absencí.

U pacientů ve věku 3-6 let je počáteční dávka ethosuximidu 250 mg jednou denně (ve formě kapslí nebo sirupu). Každých 3-7 dní se dávka zvyšuje o 250 až 500 mg, obvykle až na 20 mg / kg / den. Terapeutická koncentrace v krvi je obvykle 40 až 100 μg / ml, ale v rezistentních případech musí být zvýšena na 150 μg / ml. Tento poměr se blíží terapeutické koncentraci kyseliny valproové. Vzhledem k dlouhé polovině vylučování může být etosuximid podáván jednou denně. Pokud však dojde k nežádoucím účinkům (nauzeu, zvracení), doporučuje se přepnout z 2 na 4 krát. Frakční podání je užitečné na začátku léčby, což umožňuje minimalizovat vedlejší účinky. Nejčastějším dávkováním závislým účinkem ethosuximidu je nepohodlí v břiše. Kromě toho může droga způsobit anorexii, ztrátu hmotnosti, ospalost, závratě, podrážděnost, ataxii, únavu, škytavku. Malá část dětí má psychiatrické vedlejší účinky ve formě změn v chování, agrese, méně halucinací, bludů nebo těžké deprese. Účinek ethosuximidu na kognitivní funkce byl hodnocen pouze v několika studiích. Je zřejmě méně významný než barbituráty.

Idiosynkratické vedlejší účinky spojené s použitím etosuximidu zahrnují kožní vyrážky, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom. Příležitostně, etosuximid, stejně jako jiné antiepileptické léky, způsobuje lupus-like syndrom. Mezi nejzávažnější, ale vzácné nežádoucí účinky ethosuximidu je nutné zvrátit útlak krvetvorby, včetně aplastické anémie a trombocytopenie. Vzhledem k této možnosti se doporučuje pravidelná klinická analýza krve při léčbě drog. Snížení počtu granulocytů je spíše dávkově závislá přechodná odezva spíše než počáteční projevy aplastické anémie, ale tento nežádoucí účinek vyžaduje pravidelné sledování.

Nežádoucí účinky s prodlouženým užíváním ethosuximidu jsou pozorovány méně často než u jiných antiepileptik. Existují samostatné popisy případů tyroiditidy, poškození imunitního systému ledvin, snížení hladiny kortikosteroidů v séru, extrapyramidové poruchy. Existují případy, kdy etosuximid přispěl ke zvýšení záchvatů. Tento účinek může nastat u pacientů s atypické absence a způsobit předtím neměla generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, ale stále více zhoršení stavu u pacientů s myoklonickými a parciálních záchvatů.

Ethosuximid může způsobit teratogenní účinky, což je usnadněno tím, že chybí vazba na sérové proteiny a hydrofilnosti aby se usnadnilo pronikání léku přes placentu a do mateřského mléka. Ačkoli není tam žádný jasný důkaz o schopnosti ethosuximid (odděleně od ostatních antiepileptik) vyvolat Teratogeneze, během těhotenství, měl by být tento lék používán pouze tehdy, když jeho terapeutický účinek je jasně převáží nad rizikem možných komplikací.

Ethosuximid by měl být stažen postupně, aby se zabránilo zvyšujícím se nepřítomnostem nebo vzniku nepřítomnosti.

V USA je etosuximid k dispozici v kapslích o objemu 250 mg a v sirupu obsahujícím 250 mg v 5 ml. Počáteční dávka u dětí ve věku od 3 do 6 let je 250 mg denně, u osob nad 6 let 500 mg. Denní dávka se zvyšuje o 250 mg každých 3 až 7 dní, dokud se nedosáhne terapeutického nebo toxického účinku, a to maximálně 1,5 g / den. Přestože léčba obvykle začíná 2-3násobným podáním léčiva, může být v budoucnosti s dobrou snášenlivostí pacienta přenášena na jednu dávku léčiva. Optimální dávka je obvykle 20 mg / kg / den.

Další sukcinimidy

Kromě ethosuximidu se v klinické praxi používají další dva sukcinimidy, metsuksimid a fensuximid. Ethosuximid je poněkud aktivnější než jiné sukcinimidy v modelu záchvatů pentylenetetrazolu u experimentálních zvířat a je proto účinnější pro absenci u lidí. Naproti tomu metsuksimid - nejúčinnější ze sukcinimidů u záchvatů vyvolaných maximálním elektrickým šokem. To nám umožňuje doporučit ji jako léčivo druhé řady v léčbě parciálních záchvatů.

Metsuximid se po požití dobře vstřebává, přičemž koncentrace v krvi se stává maximálně 1-4 hodiny po podání. Lék je rychle metabolizován v játrech a vylučován močí. Aktivní metabolit, N-desmethylmetussuximid má poločas eliminace 40 až 80 hodin. Klinický účinek může mít také několik metabolitů. Mechanizmus účinku metsuximidu je pravděpodobně podobný mechanismu působení ethosuximidu.

Metsuximid je indikován pro nepřítomnosti a v tomto stavu se používá jako druhý nebo třetí lék. Metsuximid se také používá při léčbě komplexních parciálních záchvatů rezistentních na léčbu. Léčba obvykle začíná dávkou 300 mg / den, poté se zvyšuje o 150 až 300 mg / den každých 1-2 týdnů až do dosažení terapeutických nebo toxických účinků až do 1200 mg / den. Sérová koncentrace metsuximidu je obvykle tak malá, že nelze měřit; terapeutická koncentrace N-desmethylmethoxysuimidu je v rozmezí od 10 do 50 ug / ml. Metsuximid zvyšuje sérovou koncentraci fenytoinu a fenobarbitalu a také zvyšuje konverzi karbamazepinu na 10,11-epoxid.

Vedlejší účinky pozorované při příjmu metsuksimida poměrně časté a zahrnují ospalost, závratě, ataxie, gastrointestinální poruchy, snížení počtu krevních buněk, kožní vyrážky (včetně Stevens-Johnsonův syndrom). Jiné vedlejší účinky jsou možné z těch, které jsou způsobeny ethosuximidem.

Fensuksimid ukázaný v nepřítomnosti, ale někdy může být použit jako druhý nebo třetí lék pro jiné typy záchvatů. Léčivo je dostupné v kapslích o objemu 500 mg. Počáteční dávka je obvykle 500 mg / den, následně se zvyšuje každých 3 až 7 dní, dokud není dosaženo tohoto účinku, maximálně u dospělých až 1 g třikrát denně. Nežádoucí účinky jsou stejné jako při užívání ethosuximidu a metsuximidu.

Felbamat

Felbamát - 2-fenyl-1,3-propandiol-dikarbamát - byl prvním antiepileptickým léčivem zavedeným do široké praxe po kyselině valproové. V současné době je před podáním léku nutné upozornit pacient na možné nežádoucí účinky a získat od něj informovaný souhlas. V posledních letech se popularita drogy mírně zvýšila.

Felbamát byl vyvinut jako analog meprobamátu, trankvilizéru, který byl široce používán před vznikem benzodiazepinů. Felbamát aktivní proti záchvatů vyvolaných maximálním elektrošokem u myší a potkanů, stejně jako pentilentetrazolovyh křeče, i když v tomto případě je méně účinné. Felbamát také blokuje útoky způsobené jinými konvulziva, inhibuje aktivaci amygdala třísky, snižuje ohniska motoru záchvaty u myší způsobené vystavením hliníku schdroksida v mozkové kůře. V toxikologických studiích na zvířatech byla zaznamenána bezpečnost felbamátu, což vedlo k falešné důvěře v dobrou snášenlivost léčiva.

Felbamát interaguje se sodnými kanály neuronů a receptorů excitačních aminokyselin. Účinky felbamátu na sodíkové kanály jsou podobné jako u karbamazepinu a fenytoinu. Felbamát inhibuje prodloužené vypouštění neuronů, pravděpodobně kvůli skutečnosti, že prodlužuje dobu, během které je kanál v neaktivním stavu. Felbamát rovněž blokuje vazebné místo pro glycin, které reguluje aktivitu receptorů typu glutamát NMDA v mozku. Kromě toho felbamát přímo blokuje dráždivé glutamátové receptory. Vzhledem k těmto účinkům může felbamát mít neuroprotektivní a antiepileptické účinky.

Felbamát je dobře absorbován po požití, i přes omezenou rozpustnost ve vodě. Díky své lipofilnosti snadno překonává hematoencefalickou bariéru a její hladina v mozkomíšním moku odpovídá přibližně koncentraci v séru. Přibližně 25% dávky je spojeno se sérovými bílkovinami; poločas vyloučení se pohybuje od 1 do 22 hodin. Přestože se zdá, že lék nevyvolává enzymy zodpovědné za vlastní metabolismus, na pozadí podání jiných prostředků indukujících mikrozomální enzymy se může doba poloviční eliminace felbamátu snížit z 20 na 14 hodin. Přibližný objem distribuce felbamátu je 0,8 l / kg. Přestože neexistuje jasná korelace mezi koncentrací léčiva a terapeutickým účinkem, klinické studie naznačují, že terapeutická koncentrace může být v rozmezí od 40 do 100 ug / ml.

Felbamát podstupuje metabolismus prvního řádu systémem jaterních mikrozomálních enzymů. Indukuje jaterní mikrozomální enzymy a může zvýšit metabolismus jiných léčiv, které slouží jako substrát pro tyto stejné enzymy. Mezi metabolity felbamátu patří monokarbamát a konjugovaný felbamát, stejně jako několik dalších sloučenin vytvořených v menším množství. Přibližně 50% absorbované dávky se vylučuje nezměněným močí.

Interakce felbamátu s jinými léčivými přípravky může mít velký klinický význam. Obecně zvyšuje sérovou koncentraci jiných antiepileptických léků, zejména fenytoinu, kyseliny valproové a barbiturátů, o 20 až 50%. Při kombinaci s karbamazepinem se koncentrace samotného karbamazepinu snižuje, avšak hladina 10,11-epoxidu se obvykle zvyšuje. Některé z těchto interakcí se vyskytují u enzymové hladiny epoxidové hydrolázy, která se podílí na metabolismu karbamazepinu, 10,11-epoxidu a fenytoinu. Na druhou stranu fenytoin a karbamazepin zvyšují metabolismus felbamátu, což vede k poklesu jeho hladiny séra o 15-30%. Felbamát také ovlivňuje sérovou koncentraci některých jiných léků, zejména pokud soutěží o stejné mikrozomální enzymy. Zvláště je třeba poznamenat, že felbamát zpomaluje metabolismus přípravku Coumadin a může zvýšit jeho účinek.

Účinnost felbamátu byla hodnocena hlavně u parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní. Jednalo se o první antiepileptikum užívané k provedení předoperačního testu - byl předepsán pacientovi na konci předoperačního sledování. Lék způsobil pozitivní účinek u 40-45% pacientů s parciálními záchvaty. Účinnost felbamátu u parciálních záchvatů ve srovnání s kyselinou valproovou byla prokázána ve studii provedené u ambulantních pacientů. Další studie ukázala, jeho účinnost a syndrom pacientů Lennox-Gastautovým s polymorfní (tonikum, atonické, a další) záchvatů, odolné vůči antiepileptiky dříve používané. V malé klinické studii bylo také prokázáno, že felbamát mohou být také užitečné v nepřítomnosti a juvenilní myoklonické epilepsie, což umožňuje předpokládat, široké spektrum proti epilepsii účinek léku.

Felbamát je dostupný v tabletách o velikosti 400 a 600 mg. S ohledem na nebezpečí závažného toxického účinku by se léčivo mělo podávat pouze poté, co se ukázalo, že jiné terapeutické možnosti jsou neúčinné. V závislosti na naléhavosti situace začíná léčba dávkou 300 nebo 600 mg dvakrát denně. Následně se dávka zvyšuje o 300-600 mg jednou za 1-2 týdny, nejčastěji až na 1200 mg třikrát denně. Někteří pacienti vyžadují nižší dávky k dosažení účinku, zatímco jiné vyžadují zvýšení dávky na 4800 mg / den nebo individuální práh tolerance. U dětí je počáteční dávka 15 mg / kg / den, pak se týdenně zvyšuje o 30-45 mg / kg / den, maximálně na 3 000 mg / den. Užívání léku spolu s jídlem může snížit pravděpodobnost nežádoucích účinků z gastrointestinálního traktu. U pacientů užívajících felbamát je nutná pravidelná klinická analýza vzorků krve a jater.

V toxikologických studiích u potkanů nebyla zjištěna fatální dávka felbamátu, neboť ani velká dávka léčiva nezpůsobila žádné nebezpečné komplikace. Nicméně po zavedení do praxe se ukázalo, že lék je schopen způsobit velmi závažné vedlejší účinky u pacientů. Dávky spojené s dávkou zahrnují gastrointestinální dysfunkci, ztrátu hmotnosti, bolesti hlavy, nespavost, změny v chování u dětí. Felbamát má méně nežádoucí účinky na kognitivní funkce a celkovou aktivitu než jiné antiepileptiky. Ve skutečnosti může dokonce zlepšit učení a paměť. Zatímco u některých pacientů může být ztráta hmotnosti žádoucím účinkem, u jiných je tento účinek nepříznivý. Když se objeví nespavost, poslední dávka léku musí být často přesunuta do dne. Vzhledem k možnosti nevolnosti se musí lék užívat s jídlem nebo sukralfátem. Při bolesti hlavy používejte konvenční analgetika. Pravděpodobnost nežádoucích účinků při užívání felbamátu je mnohem vyšší, když je kombinována s jinými léky, což je závislé na možnosti lékových interakcí.

Přibližně 1 500 pacientů bylo před uvedením na trh zapojeno do klinických studií felbamátu, z toho 366 lidí užívalo léčivou látku ve dvou studiích hodnotiacich účinnost monoterapie. V průměru v těchto studiích pacienti užívali lék přibližně 1 rok. U 12% pacientů se z klinických studií odebralo z důvodu nežádoucích účinků. Navíc nebyly zjištěny žádné významné abnormality v klinických krevních testech nebo jaterních funkčních testech, s výjimkou několika případů přechodné leukopenie, trombocytopenie nebo anémie. V klinických studiích nebyl zaznamenán žádný případ aplastické anémie. K dnešnímu dni však bylo hlášeno 31 případů aplastické anémie spojené s felbamátem. Všechny pocházejí z roku 1994. Pro období 1995-1997 výrobce neinformoval o žádných dalších případech. V průměru byla diagnostikována aplastická anémie 6 měsíců po zahájení podávání felbamátu (rozpětí bylo 2,5 až 12 měsíců). Většina pacientů, kteří vyvinuli tuto komplikaci, měla předchozí imunologické poruchy, jiní měli vážná onemocnění nebo předchozí epizody hematologických komplikací s použitím jiných antiepileptik. Nicméně žádný specifický prognostický faktor předurčující vývoj aplastické anémie nebyl nalezen. Z 31 pacientů s aplastickou anémií 8 z této komplikace zemřelo.

U 14 pacientů s léčbou felbamatem se vyvinul závažný hepatotoxický účinek během 0,5 až 10 měsíců. Přestože většina těchto pacientů současně užívala několik léků, několik užívalo pouze felbamát.

Riziko aplastické anémie a poškození jater významně omezilo užívání felbamátu a téměř vedlo k stažení léku z trhu. Mnoho pacientů a jejich podpůrných skupin však věřilo, že v některých případech je to jediný účinný a přijatelný lék, a trval na tom, že felbamát zůstane k dispozici. Vzhledem k riziku je však pacient povinen podepsat informovaný souhlas před jmenováním felbamátu. Výrobce doporučuje provést klinický krevní test a jaterní testy každých 1-2 týdnů na pozadí užívání felbamátu, i když to je pro většinu pacientů nepohodlné. Předpokládá se, že riziko komplikací klesá po roce léčby a následně je potřeba laboratorního monitorování následně snížena. Kromě toho neexistují žádné důkazy o tom, že laboratorní monitorování sníží pravděpodobnost výskytu aplastické anémie nebo hepatotoxického účinku. Nicméně klinický lékař a pacient by měli vypracovat plán laboratorní kontroly, který by vyhovoval oběma. Pacienti a jejich příbuzní by měli být také upozorněni na potřebu okamžitě informovat o neobvyklých infekcích, krvácení, modřinách, blednutí nebo žloutence.

Felbamát se uvolňuje ve formě tablet 400 a 600 mg a suspenze pro orální podání obsahující 600 mg v 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyklohexan-acetát byl zaveden v USA v roce 1993. Lék je analog GABA a jeho cyklohexanová kruhová struktura je navržena tak, aby usnadnila proniknutí do mozku. Gabapentin se používá jako pomocný prostředek k částečným a sekundárně generalizovaným záchvatům, stejně jako pro různé stavy neepileptické povahy, včetně bolestivých syndromů, bipolární poruchy, syndromu nepokojných nohou.

Ačkoli gabapentin byl vyvinut jako analog GABA, má nízkou afinitu k receptorům GABA a enzymům odpovědným za syntézu a degradaci tohoto neurotransmiteru. Má také minimální vliv na postsynaptické brzdné potenciály zprostředkované GABA. Předpokládá se, že účinek gabapentinu je spojen s nárůstem intracelulární koncentrace GABA v důsledku působení na transportní systém aminokyselin. Tento systém, který nese velké neutrální aminokyseliny, jako je L-fenylalanin a leucin, se nachází v membránách neuronů a gliových buněk. Mechanismus interakce gabapentinu s nosičem v tenkém střevě a mozku pokračuje v studiu. Vazebná místa radioaktivního gabapentinu v mozku se liší od vazebných míst radioaktivního gabapentinu v mozku, ve kterých interagují známé neurotransmitery a neuromodulátory. Nejvyšší vazba gabapentinu je pozorována v povrchových vrstvách neokortexu, v dendritických oblastech hypokamps a molekulární vrstvě mozečku. U experimentálních modelů je třeba poznamenat, že maximální antikonvulsivní účinek se rozvíjí několik hodin po intravenózním podání. Tento čas může být vyžadován pro převedení gabapentinu na jinou látku nebo pro dosažení účinné koncentrace léčiva v kritickém sektoru buňky. Ačkoliv má gabapentin nějaký účinek na sodíkové kanály neuronů, uvolňování monoaminů a kanálů vápenatých iontů v mozku, je nepravděpodobné, že by byl jejich terapeutický účinek spojen s těmito mechanismy. Předpokládá se, že gabapentin je schopen interagovat s aminokyselinami cyklu Krebs, což ovlivňuje množství glutamátu uvolňovaného neurony. Předpokládá se také, že gabapentin může mít v některých situacích neuroprotektivní účinky.

Na experimentálních modelech gabapentin také aktivně blokuje záchvaty způsobené maximálním elektrošokem, jako je fenytoin. Současně má pouze mírný účinek s pentylenetetrazolovými záchvaty a je neúčinný v modelech absencí u potkanů a myoklonických záchvatů u světlocitlivých paviánů. Gabapentin zvyšuje epileptický prah a snižuje úmrtnost při podávání hlodavcům N-methyl, D-aspartát. Navíc oslabuje epileptické záchvaty způsobené manipulací s aktivací limbických struktur u hlodavců. Tyto údaje naznačují, že gabapentin by měl být nejúčinnější u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů.

Ačkoli se absorpce gabapentinu zvyšuje se zvyšujícími se dávkami, sníží se podíl vstřebatelného léčiva. Předpokládá se, že tato nelineární pravidelnost je způsobena nasycením nosiče L-aromatických aminokyselin v gastrointestinálním traktu, což zajišťuje absorpci léčiva. Zvýšení dávky vyšší než 4 800 mg denně vede tedy pouze k mírnému zvýšení koncentrace léčiva v séru. Gabapentin se prakticky neváže na srvátkové bílkoviny a je vylučován nezměněným močí a výkaly. Vzhledem k tomu, že gabapentin není metabolizován, neinhibuje nebo neindukuje jaterní mikrozomální enzymy. Tyto vlastnosti předurčují nízkou možnost interakce s léčivými přípravky, což potvrzují jak farmakokinetické studie, tak klinické zkušenosti. Jiné antiepileptické léky nemají významný vliv na hladinu gabapentinu v krvi a naopak. I když současné podávání antacida snižuje absorpci gabapentinu přibližně o 20%, a při přiřazování cimetidin gabapenina sérové hladiny zvýšené o 10%, tyto interakce obvykle nemají klinický význam. Gabapentin nemění metabolismus estrogenů a nezhoršuje jejich antikoncepční účinek.

Poločas eluce gabapentinu se pohybuje od 5 do 8 hodin, takže lék by měl být užíván 3-4 krát denně. Úroveň gabapentinu v krvi jasně neodpovídá klinické účinnosti, i když se předpokládá, že terapeutická koncentrace leží v rozmezí od 2 do 4 μg / ml. V některých případech by koncentrace léčiva v krvi měla být zvýšena na 10 μg / ml nebo prahová hodnota individuální tolerance.

Byly provedeny nejméně pět kontrolovaných studií účinnosti gabapentinu v dávkách od 600 do 1800 mg a několik dlouhodobých studií bezpečnosti léčivých přípravků. Přibližně 20-30% pacientů s záchvaty rezistentními na dříve předepsané léky poskytuje přidání gabapentinu dobrý účinek, tj. Snižuje výskyt záchvatů o 50% nebo více ve srovnání se základní hodnotou. Klinické zkušenosti ukazují, že když se lék podává v dávce 2400-4800 mg / den, procento osob s dobrou odpovědí na léčivo se zvyšuje při zachování příznivého terapeutického poměru, ale tato data by měla být potvrzena kontrolovanými studiemi. V malých klinických studiích nebylo možné prokázat účinnost gabapentinu v nepřítomnosti, myoklonických a atonických záchvatech. Přestože lék není v USA schválen pro použití jako monoterapie, byly dokončeny dvě studie účinnosti monoterapie s gabapentinem. U jedné z nich byla u hospitalizovaných pacientů provedena rychlá titrace dávky až do 3600 mg / den s použitím předoperační monitorovací techniky. Monoterapie s gabapentinem se ukázala být účinnější ve srovnání s placebem s částečnými a sekundárně generalizovanými záchvaty. Ve studii ambulantních pacientů však účinnost léku nebyla prokázána. Doporučuje se, že to lze vysvětlit nesprávnými výpočty ve studijním protokolu, neboť významná část pacientů zaznamenala nárůst záchvatů během stažení karbamazepinu, což ovlivnilo výkonnost gabapentinu.

Gabapentin je dostupný v tabletách o hmotnosti 100, 300 a 400 mg. Kapalná forma pro orální nebo parenterální podávání nebyla vyvinuta. Výrobce doporučuje 300 mg jednou denně v první den léčby, druhý den - stejnou dávku, ale dvakrát denně; od třetího dne je lék užíván třikrát denně. Rychlejší titrace dávky, například pokud léčba začíná dávkou 300 mg 3krát denně, je obvykle dobře tolerována. S dobrou snášenlivostí může být denní dávka zvýšena o 300 mg každých 3 až 7 dní, dokud není dosaženo tohoto účinku, obvykle do 1800 mg / den. Nicméně klinické zkušenosti ukazují, že u některých pacientů jsou vyšší dávky účinné - 3600 mg / den nebo více. Ačkoliv sledování sérové koncentrace léčiva nepomáhá při výběru účinné dávky, je někdy rozhodnuto posoudit jeho soulad nebo jiné indikace. Rozsah terapeutických koncentrací je od 2 do 10 μg / ml. Přidání gabapentinu zpravidla nevyžaduje korekci dávky jiných antiepileptických léků, ačkoli musí být individualizovány. Při přidávání gabapentinu s jinými léky jsou často pozorovány farmakodynamické interakce (např., Závrať zesílení po přidání do karbamazepin nebo zvýšení gabapentin ospalost gabapentin v kombinaci s většinou jiných antiepileptických látek), a to i v případě, že koncentrace léčiv v krvi se nemění. Při přijímání gabapentin ve většině případů není třeba časté monitorování úplného krevního obrazu, ale někteří lékaři považují za vhodné čas od času provádět klinické krevní testy a zjištění úrovně jaterních enzymů.

Toxikologické studie na zvířatech ukázaly, že gabapentin je dobře snášen krysy s akutním podáním v dávce až 8 g / kg a u opic - v dávce až do 1,25 g / kg. U mužského gestagenu Wistar gabapentinu byl pozorován růst nádorů pankreatických acinárních buněk, které jsou považovány za hyperplasii nebo benigní novotvary. Nicméně tyto nádory neovlivňují úmrtnost a jsou zjevně komplikací specifickou pro daný druh. Neexistují žádné důkazy o tom, že lidé užívající gabapentin zvyšují riziko vzniku rakoviny pankreatu.

Mezi nežádoucí účinky závislé na dávce patří ospalost, ataxie, závratě, únava. V některých případech jsou zaznamenány gastrointestinální poruchy. Ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích pacienti, kteří užívali gabapentin, nevyjížděli mnohem častěji (<5%) než pacienti užívající placebo, což svědčí o výborné toleranci léku.

Dosavadní zkušenosti s gabapentinem dosahují odhadovaných 450 000 pacientských let. I když existují určité zprávy o idiosynkratických vedlejších účincích, včetně kožních vyrážek a poklesu počtu krevních buněk, závažné alergické reakce jsou extrémně vzácné. Stupeň bezpečnosti tohoto léku v těhotenství není znám. Obecně platí, že pro přenosnost a bezpečnost gabapentin výrazně překračuje ostatní antiepileptika.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorfenyl-1,2,4-triazin - další nedávno objevené antiepileptické léčivo. Zpočátku byl vyvinut jako inhibitor syntézy kyseliny listové, protože se předpokládalo, že tento účinek je spojen s antiepileptickým účinkem fenytoinu a fenobarbitalu. Nyní však bylo zřejmé, že účinek na výměnu kyseliny listové není hlavním mechanismem působení lamotriginu.

Lamotriginové záchytné bloky indukované maximálním elektrošokem, manipulační aktivací a fotosenzitivními záchvaty u laboratorních zvířat. Kromě toho má vliv, i když relativně slabý, na záchvaty pentylenetetrazolu.

Lamotrigin blokuje dlouhodobé vysokofrekvenční vylučování neuronů stejným způsobem jako fenytoin a karbamazepin. Předpokládá se, že tento účinek je vysvětlen účinkem na potenciálně závislé sodíkové kanály neuronů a prodloužení refrakterní periody buňky. Lamotrigin také inhibuje uvolňování glutamátu, což naznačuje možný neuroprotektivní účinek lamotriginu. Zdá se, že neovlivňuje chlórové kanály, stejně jako systémy GABAergic, dopaminergní, noradrenergní, muskarinové a adenosinové v mozku.

Lamotrigin je dobře vstřebáván po perorálním podání (jak s jídlem, tak i bez jídla). Jeho biologická dostupnost je téměř 100%. Koncentrace v séru dosáhne maxima 2-3 hodiny po podání léku. Lamotrigin je vázán na sérové proteiny o 55%. Objem distribuce je 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin je metabolizován v játrech, především konjugací s kyselinou glukuronovou. Jeho hlavní metabolit, konjugát kyseliny 2-N-glukuronové, se vylučuje močí. Eliminace lamotriginu je lineární vzhledem k dávce, která odpovídá kinetice první řady.

Ačkoli lamotrigin má jen minimální vliv na úroveň ostatních antiepileptik v séru, znamená zvýšení nebo inhibující aktivitu jaterních enzymů, mohou významně ovlivnit metabolismus léku. Tak monoterapie eliminace poloviny lamotriginu je 24 hodin, ale současně s látkami indukujícími jaterní enzymy (např., Fenytoin, fenobarbital a karbamazepin), poločas vylučování doba snížena na 12 hodin. Naopak, kyselina valproová, - inhibitor enzymového systému jaterní mikrosomální - rozšiřuje lamotrigin eliminační poločas 60 hodin. Frekvence užívání lamotriginu během dne závisí na lécích, s nimiž se kombinuje. Přestože lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus, zůstává nejasné, zda je to klinicky relevantní.

Ve Spojených státech byl lamotrigin zaveden do klinické praxe v roce 1994, ale v jiných zemích byl používán dříve. Klinické studie ve Spojených státech potvrdily účinnost lamotriginu jako adjuvans pro částečné a sekundární generalizované záchvaty. Ve třech rozsáhlých studiích bylo více než 50% snížení výskytu záchvatů oproti výchozím hodnotám u 20-30% pacientů. V průměru při podávání léku v dávce 300-500 mg / den se frekvence záchvatů snížila o 25-35%. Několik nedávných klinických studií ukázalo, že lamotrigin může být také použit jako monoterapie. Malé klinické studie a klinické zkušenosti naznačují, že mohou být účinné nejen u částečných a sekundárně generalizovaných záchvatů, ale u absenci, myoklonických, atonických a polymorfních záchvatů. Klinická studie rovněž ukázala, že lamotrigin je účinný při syndromu Lennox-Gastaut. Ačkoli se lék užívá hlavně v částečných a sekundárně generalizovaných záchvatech, někteří klinici považují tuto léčbu za užitečnou alternativu u primárně generalizovaných záchvatů, které jsou rezistentní vůči konvenční terapii. Existují samostatné zprávy o použití léku u neepileptických poruch, včetně syndromů chronické bolesti, bipolární poruchy, pohybových poruch, neurodegenerativních onemocnění. Formálně však účinnost a bezpečnost lamotriginu za těchto podmínek nebyla prokázána.

Lamotrigin je k dispozici v tabletách o obsahu 25, 100, 150 a 200 mg. Při monoterapii je účinná dávka obvykle 300-500 mg / den. Při kombinaci s kyselinou valproovou, která může zdvojnásobit koncentraci léčiva v séru, by při výběru dávky měla být dodržena spodní hranice stanoveného rozmezí. Horní mez dávkového rozmezí však dosud nebyl jasně stanoven. V některých případech je předepsáno v dávce 1 g / den a ještě vyšší. Přestože hladina léku v séru špatně koreluje s terapeutickým nebo toxickým účinkem, zkušenost ukazuje, že by měla být udržována v rozmezí od 2 do 10 μg / ml (podle jiných údajů od 2 do 20 μg / ml).

Léčba lamotriginem by měla být zahájena postupně, aby se zabránilo vyrážkám na kůži. Výrobce doporučuje, aby pacienti starší 16 let zahájili léčbu dávkou 50 mg denně, po 2 týdnech se dávka zvýšila na 100 mg / den. Tato dávka se rovněž uchovává po dobu 2 týdnů, po které se zvyšuje o 100 mg jednou za 1-2 týdny na požadovanou úroveň. Pokud je titrace příliš rychlá, mohou se objevit kožní vyrážky. Při spuštění pomaleji ošetření titrace s dávkou 25 mg, který byl vzat po dobu 1 týdne a pak je dávka zvyšována o 25 mg týdně až do dosažení 100 až 200 mg / den. Poté přejděte na 100 mg tablety a potom zvyšte dávku o 100 mg / den každé 2 týdny, dokud nebude dosaženo požadovaného klinického účinku. V případě, že pacient dostane kyselina současně valproovou, lamotrigin zahájit léčbu s dávkou 25 mg denně, po 2 týdnech přepnutí na denní dávce 25 mg, a znovu po 2 týdny pokračovat dále zvýšit dávku 25-50 mg každé 1-2 týdny, dokud klinický účinek. Při dávce titrační dobu lamotriginu léčbě jinými antiepileptiky obvykle pokračuje ve stejné dávce, a to pouze po dávkování lamotriginu dosáhne spodní limit rozsahu účinných dávek (200 až 300 mg / den), začíná na dávku úpravu nebo zrušení jiným způsobem. Při monoterapii a v kombinaci s kyselinou valproovou může být lamotrigin podáván jednou denně. V kombinaci s fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamatu a další léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy lamotrigin podává dvakrát denně.

Hlavní nežádoucí reakce přičemž lamotrigin - kožní vyrážka, která může mít formu jednoduchého morbiliformní nebo makulopapulární vyrážka nebo rozšíření a vážné zranění podle druhu erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza. V kontrolovaných klinických studiích byla incidence kožních komplikací u dospělých 10% (ve skupině s placebem, 5%). Je třeba poznamenat, že tento údaj odpovídá hodnotě získané v některých klinických studiích karbamazepinu a fenytoinu. Nedávno bylo varování před možnými vážnými kožními komplikacemi u dětí, protože mohou být citlivější na lamotrigin. Toto může být vyjádřeno ve vývoji Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy. V několika menších klinických studiích byla frekvence závažných kožních komplikací dosáhl 1 do 40 dětí, a v celé skupině - 1 až 200. Proto se před předepsáním ulic droga pod 16 let, pacienty a jejich rodiny by měli být upozorněni na možnost kožní vyrážky, jak se jim informováni souhlas k užívání drogy. Riziko vyrážky se zvyšuje s lamotriginem v kombinaci s kyselinou valproovou. U dospělých je pravděpodobnost vzniku vyrážky, závisí na rychlosti zvyšování dávky, někdy zmizí při nižších dávkách a pak pomalejší titrace dávky.

Hlavní toxické účinky související s dávkou lamotriginu jsou spojeny s dysfunkcí centrálního nervového systému a zahrnují ataxii, nepohodlí, závratě, zmatenost a únavu. Někdy dochází k nevolnosti a zvracení. Ve studiích hodnotících účinnost přidávání lamotriginu k dříve užívaným antiepileptickým lékům muselo 10% pacientů zrušit léčbu (s přidáním placeba, to bylo 8%). Ve studii o monoterapii v Evropě byla zaznamenána dobrá snášenlivost léku, jediným relativně významným významným vedlejším účinkem byly kožní vyrážky. Hematologické a hepatotoxické komplikace s lamotriginem jsou zřídka pozorovány. Mezi další nežádoucí účinky, které jsou obvykle vzácné, patří delirium, delirium, choreoatetóza, změny libida a sexuální funkce, paradoxní zvýšení frekvence záchvatů. V toxikologických studiích lamotrigin způsobil poruchy srdečního rytmu u psů, zřejmě kvůli působení N-2-methyl-konjugátu, který se u lidí nevytváří. Přestože existují zprávy o případech poruch srdečního rytmu u lidí, výskyt této komplikace není vysoký.

Lamotrigin je k dispozici v tabletách o obsahu 25, 100, 150 a 200 mg a žvýkacích tabletách o hmotnosti 5 a 25 mg. Lék není uvolňován v roztoku. Zatímco ve Spojených státech, lamotrigin není oficiálně schválen pro použití u pacientů mladších 16 let (s výjimkou případů, Gastaut syndrom Lennoksa-), v ostatních zemích se používá v této věkové skupině. U dětí užívajících induktory hepatických enzymů bez kyseliny valproové by měl být lamotrigin zahájen v dávce 2 mg / kg / den. Po dvou týdnech se zvyšuje na 5 mg / kg / den a po dvou týdnech začíná dávka zvyšovat o 2-3 mg / kg / den každých 1-2 týdnů, dokud není dosaženo klinického účinku. Udržovací dávka se obvykle pohybuje od 5 do 15 mg / kg / den. Při monoterapii doporučit v prvních dvou týdnech užívání 0,5 mg / kg / den, a poté po dobu dalších dvou týdnů - 1 mg / kg / den, po kterých byla dávka postupně zvýší na 2 až 10 mg / kg / den. V kombinaci s kyselinou valproovou, léčba lamotrigin u dětí by měla začít s dávkou 0,2 mg / kg / den (dva týdny), potom zvýšení dávky až 0,5 mg / kg / den, což je také podávána po dobu dvou týdnů, poté se dávka zvýší při dávce 0,5-1 mg / kg / den každých 1-2 týdnů, dokud není dosaženo klinického účinku. Udržovací dávka je obvykle od 1 do 15 mg / kg / den. Denní dávka je zpravidla rozdělena do dvou dávek.

Topiramat

Topiramát 2,3: 4,5-bis-0- (1-methylethylvden) -beta-0-fruktopyrazon sulfamát - se významně liší v chemické struktuře od jiných antiepileptických látek. Vyvinul ji RW Johnson Pharmaceutical Research Institute ve spolupráci s oddělením epilepsie National Institutes of Health (USA). Topiramát se používá k částečným a sekundárně generalizovaným záchvatům, ale je potenciálně vhodný pro širší spektrum záchvatů. V některých případech může být její použití omezeno kvůli možnosti nežádoucích účinků na kognitivní funkce.

Topiramát je účinný proti záchvatům indukovaným maximálním elektrošokem u potkanů a v menší míře záchvaty způsobenými pentylenetetrazolem, bicuculinem nebo pikrotoxinem. Přestože topiramát inhibuje karboanhydrázu, zdá se, že tento účinek není hlavní v mechanismu jeho antiepileptického účinku. Důležitější je jeho schopnost zvýšit stimulaci chloridových iontů zprostředkovanou GABA a zablokovat podtyp AMPA glutamátových receptorů v mozku.

Topiramát se po perorálním podání dobře vstřebává (s jídlem nebo bez jídla). Maximální koncentrace v séru se dosáhne po 2 až 4 hodinách po podání. Přibližně 15% léku se váže na sérové proteiny. Pouze malé množství topiramátu se metabolizuje v játrech, zatímco přibližně 80% léku se vylučuje nezměněným močí. Vzhledem k tomu, že doba poločasu eliminace je 18-24 hodin, měla by se lék užívat dvakrát denně. Rozsah terapeutických koncentrací léčiva v krvi dosud nebyl stanoven. Fenytoin a karbamazepin zvyšují clearance léku a v důsledku toho snižují jeho koncentraci v séru. Zato topiramát zvyšuje koncentraci fenytoinu a karbamazepinu o přibližně 20%, ale snižuje hladinu estrogenů v krvi.

Topiramát byl studován hlavně jako léčivo k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Byly provedeny tři multicentrické, dvojitě slepé, řízené studie s přídavkem topiramátu k dříve předepsaným antiepileptickým lékům a flexibilnímu dávkování od 20 do 1000 mg / den. V jiných studiích byl topiramát testován v dávkách až 1600 mg / den. Výsledky ukazují, že účinnost léku se významně nezvyšuje se zvyšujícími se dávkami nad 400 mg / den, na rozdíl od gabapentinu a lamotriginu, které byly testovány při dávkách podstatně nižších, než jsou dávky považované za optimální v klinické praxi. V dávkách nad 400 mg / den může topiramát způsobit závažné nežádoucí účinky, jako je zmatenost nebo pomalost řeči, ale účinnost se nezvyšuje. Z tohoto pravidla samozřejmě existují výjimky.

Malé klinické studie a individuální klinické pozorování ukazují, že topiramát má široké spektrum antiepileptických účinků a může být účinný v absenci, atonických, myoklonických a tonických záchvatů. Účinnost léku v těchto variantách epilepsie by však měla být prokázána v kontrolovaných klinických studiích. V posledních letech bylo prokázáno, že topiramát může být účinný u dětí s infantilními křečemi a syndromem Lennox-Gastaut, který je rezistentní vůči jiným antiepileptickým lékům.

Výrobce doporučuje zahájení léčby topiramátem z dávky 50 mg 2krát denně. Nicméně mnoho lékařů se domnívá, že příliš rychlé zvýšení dávky je způsobeno vývojem kognitivních poruch. V tomto ohledu je léčba obvykle zahájena dávkou 25 mg / den, po které se denní dávka zvyšuje každých 1-2 týdnů o 25 mg. U některých dospělých má lék terapeutický účinek v dávce 100 mg / den, ale miska je účinná v dávkách 200 až 400 mg / den. Denní dávka by měla být rozdělena do dvou rozdělených dávek. Za těchto podmínek přibližně 40-50% pacientů se záchvaty rezistentními k léčbě hlásí více než 50% snížení výskytu záchvatů oproti výchozím hodnotám. Předpokládá se, že topiramát může být účinný jako monoterapie, ale klinické studie, které zkoumají tuto možnost, ještě nebyly dokončeny.

Vedlejší účinky topiramátu jsou spojeny hlavně s jeho účinkem na centrální nervový systém. Mezi ně patří zmatenost, ospalost, ataxie, závratě a bolesti hlavy. Riziko nežádoucích účinků je vyšší s použitím několika léků a rychlou titrací dávky. Incidence kognitivních poruch při užívání topiramátu dosahuje 30%. Jsou to pomalé myšlení a řeč, ztráta paměti, porušení řeči, dezorientace a další příznaky. Tyto příznaky mohou klesat s časem nebo s nižší dávkou.

Existují některé zprávy o gastrointestinální dysfunkci, kožních vyrážkách, urolitize a závažných psychiatrických komplikacích spojených s užíváním topiramátu. Topiramát nelze v těhotenství považovat za bezpečný. Ukazuje se, že může způsobit určité malformace plodu u laboratorních zvířat.

Topiramát je dostupný v tabletách o obsahu 25, 100 a 200 mg. Lék není v roztoku.

Byenzodiazyeniny

Mezi benzodiazepiny, které se nejčastěji používají při léčbě epileptických záchvatů, patří diazepam, klonazepam, lorazepam, chlorazepát. Výhodou těchto léčiv je rychlé působení, které nevyžaduje zavedení dávkových dávek. Přípravky diazepamu a lorazepamu pro parenterální (intravenózní) podání jsou prostředkem volby pro epileptický stav. Benzodiazepiny se obvykle nepoužívají na prodlouženou antiepileptickou léčbu, protože jejich účinnost se po několika týdnech užívání snižuje, což vyžaduje zvýšení dávky pro zachování účinku. Dlouhodobé užívání benzodiazepinů se však někdy musí uchýlit k atonickým, myoklonickým nebo rezistentním vůči jiným způsobům léčby záchvatů, pokud neexistují žádné alternativy. Posílení podávání benzodiazepinů po dobu 1-2 dnů je užitečné v období prudkého nárůstu záchvatů. Tento přístup se také používá v případech, kdy je známo, že po záchvatu může dojít k rychlému záchvatu buď během menstruace. Obvykle jako antiepileptické léčivo je diazepam podáván v dávce 2 až 5 mg každých 4 až 6 hodin. Clonazepam se užívá obvykle 0,5-2 mg orálně 3krát denně. Lorazepam lze podávat v případě potřeby opakovaně 0,5 až 1,0 mg, dokud se záchvaty nezastaví. V tomto případě může denní dávka dosáhnout 4 mg / den.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Relativně nedávno jsem dostal oficiální status léčiva ve Spojených státech pro léčbu parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů a profilu akce podobného fenytoin, karbamazepin a gabapentin. Při absenci a myoklonických záchvatech se tato lék zdá být neúčinná. Přibližně 20-30% pacientů, kteří jsou rezistentní vůči jiným protizánětlivým lékům, reaguje na tiagabin. Lék je dobře snášen. Existují pouze ojedinělé zprávy o vývoji ospalosti, poruchy myšlení a závratě. Existují také zprávy o zvýšené frekvence záchvatů v souvislosti s přijetím tiagabinu a několika vážnými psychickými obtížemi, ale není jasné, zda tyto účinky s ohledem Tiagabine nebo vysvětlit závažnost onemocnění. Krátká doba semi-eliminace vyžaduje podávání léku 3-4krát denně. Léčba začíná dávkou 4 mg / den. Následně se zvyšuje jednou týdně o 4-8 mg až do dosažení tohoto účinku, a to maximálně 56 mg / den.

Vigabatrin

Ačkoli vigabatrin, který je strukturálním analogem GABA, byl v evropských zemích používán od roku 1989, teprve v roce 1997 byl schválen FDA pro použití ve Spojených státech. Vigabatrin, zdá se, že nejúčinnější v dílčích a sekundárně generalizovaných záchvatů, ale je často používán, a v některých dalších epileptických syndromů: například u dětí s infantilní spasmy, které nemohou být ovládány s jinými léky. Nejčastěji je vigabatrin předepisován jako další lék u pacientů s rezistentními parciálními záchvaty; zatímco je účinná u 40-50% těchto pacientů. Obecně je lépe tolerován než mnoho jiných antiepileptik.

Nežádoucí účinky vigabatrinu zahrnují závratě, nestabilitu v chůzi, ospalost, poruchy myšlení a paměti, ačkoli celkové vedlejší účinky jsou méně výrazné než mnoho jiných tradičních léků. U malého procenta pacientů dochází k depresi a jiným závažným psychiatrickým komplikacím, které klesají po vysazení léčivého přípravku. Někteří pacienti užívající vigabatrin mají poruchy zraku, pravděpodobně způsobené poškozením optických nervů nebo sítnice, které mohou být nevratné. Registrace drogy ve Spojených státech byla opožděna v souvislosti s těmito toxikologickými studiemi na zvířatech, která prokazují, že toto léčivo způsobuje edém myelinu v mozku. Přestože byl tento výskyt pozorován při podávání léku ve vysoké dávce krysám a psům a případně opicím, nedošlo k žádnému podobnému komplikacím u lidí. Tento efekt je reverzibilní a identifikuje se pomocí zobrazování magnetickou rezonancí a studií evokovaných potenciálů. Klinické zkušenosti s léčivem se odhadují na více než 200 000 pacientských let, ale nebyly zaznamenány žádné příznaky poškození myelinu. Léčba začíná dávkou 500 mg dvakrát denně, poté se zvyšuje po dobu několika týdnů, dokud není dosaženo účinku. Ve většině případů je účinná dávka 2000-3000 mg / den (ve 2 rozdělených dávkách).

Jiné léky pro léčbu epilepsie

V současné době provádí klinické testy několika dalších antiepileptik, včetně zonisamidem, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Je nepravděpodobné, že by všechny tyto léky byly zavedeny do široké praxe, protože pro tuto novou léčivou látku by měly prokázat zjevné výhody v účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti, pohodlí při použití a nákladů před současně používanými prostředky.

Ačkoli žádný z nedávno vyvinutých léků nemá významné výhody oproti tradičním lékům, pacienti s epilepsií mají v současné době širší možnosti výběru lékové terapie než před 5-10 lety. Vzhledem k tomu, že klinická zkušenost s klinickým použitím těchto léčiv je obohacena, vyvinou se bezpečnější a účinnější léčba epilepsie.