Antiepileptika

Hydantoiny

Hydantoiny se vyznačují přítomností fenolového kruhu navázaného na pětičlenný kruh sestávající ze střídajících se keto a nitro skupin ve čtyřech rozích. Substituce postranních řetězců připojených k atomu dusíku tvořícímu pátý roh (umístěný mezi dvěma keto skupinami) má významný vliv na farmakologickou aktivitu sloučeniny. Kromě fenytoinu se jako antiepileptika používají tři další hydantoiny. První z nich, 5-ethyl-5-fenylhydantoin, se objevil před fenytoinem. Jeho antikonvulzivní a sedativní účinky se využívají při léčbě extrapyramidových poruch. Vysoký výskyt lékových alergií však jeho použití omezuje.

Fenytoin

Fenytoin byl do klinické praxe zaveden v roce 1938 jako první nesedativní antiepileptikum. Jeho antikonvulzivní účinek byl potvrzen u experimentálních zvířat s použitím modelu maximálního elektrošoku. Fenytoin zůstává ve Spojených státech nejrozšířenějším lékem k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů.

Fenytoin má v CNS několik bodů uplatnění. Konečným účinkem je omezení šíření epileptické aktivity z místa jejího primárního vzniku v mozkové kůře a snížení maximální epileptické aktivity. Schopnost fenytoinu blokovat záchvaty u experimentálních zvířat během maximálního elektrického šoku nám umožňuje předpovědět jeho účinnost u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Zároveň fenytoin není schopen blokovat záchvaty způsobené pentylentetrazolem, což koreluje s jeho neúčinností při absencích.

Fenytoin blokuje rozvoj posttetanické potenciace, tedy zvýšení aktivity neuronálních systémů po vysokofrekvenční stimulaci. Posttetanická potenciace souvisí s procesy neuronální plasticity, které jsou důležitým rysem těchto buněk; může se však také podílet na amplifikaci a šíření epileptických výbojů. Předpokládá se, že fenytoin blokuje posttetanickou potenciaci tím, že brání vstupu vápenatých iontů do neuronu nebo prodlužuje refrakterní periodu neuronálních sodíkových kanálů. Zdá se, že tento druhý účinek je klíčový pro účinek fenytoinu, protože bylo prokázáno, že zmírňuje prodloužené vysokofrekvenční výboje v několika neuronálních systémech.

Ačkoli fenytoin neovlivňuje amplitudu ani konfiguraci jednotlivých akčních potenciálů, snižuje rychlost, s jakou neurony generují akční potenciály v reakci na krátká období depolarizační stimulace. Tento účinek je způsoben blokádou sodíkových kanálů v neuronech, vyskytuje se pouze v depolarizovaných buňkách a je blokován hyperpolarizací. Mechanismus účinku fenytoinu tedy pravděpodobně zahrnuje stabilizaci neaktivního stavu neuronálních sodíkových kanálů. Tento účinek závisí na aktivitě buňky a není pozorován u neuronů, které nejsou klasifikovány jako rychle se vybíjející.

Fenytoin také inhibuje synaptický přenos inhibicí uvolňování některých neurotransmiterů, pravděpodobně blokováním vápníkových kanálů typu L v presynaptických nervových zakončeních. V terapeutických koncentracích fenytoin také ovlivňuje regulační systémy vápníku v mozkových buňkách, které využívají kalmodulin.

Fenytoin zůstává oblíbeným lékem pro léčbu parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, a to i přes skutečnost, že způsobuje řadu nežádoucích účinků, které lze rozdělit na závislé na dávce, idiosynkratické a chronické.

Toxické účinky závislé na dávce jsou spojeny primárně s účinkem fenytoinu na centrální nervový systém a pravděpodobně se vysvětlují jeho schopností blokovat rychle se vybíjející neurony. Mnoho buněk v mozku se normálně vybíjí v rychlých dávkách impulsů, a proto je citlivých na působení fenytoinu v jeho terapeutické koncentraci v krvi. Vestibulární jádra, která reagují na rychlé změny rovnováhy a držení těla, tedy představují příklad takového systému. Působení fenytoinu na tyto buňky může vysvětlit rozvoj ataxie. Vzhledem k tomu, že okulomotorická centra v pontu se také skládají z rychle se vybíjejících neuronů, které udržují excentrický směr pohledu proti odporu elastických sil očnic, vede oslabení rychlých výbojů v tomto systému k výskytu nystagmu. Ospalost, zmatenost a závratě jsou dalšími na dávce závislými vedlejšími účinky fenytoinu. Tyto vedlejší účinky lze pozorovat při terapeutických koncentracích léčiva v krvi (10-20 μg/ml) a dokonce i při nižších koncentracích (u pacientů přecitlivělých na tyto vedlejší účinky nebo užívajících několik léků současně). Ataxie, dysartrie, ospalost, zmatenost a nystagmus se vyskytují častěji, pokud se koncentrace léku v krvi zvýší na 20-40 μg/ml. Velmi vysoké koncentrace v krvi (obvykle nad 40 μg/ml) způsobují těžkou encefalopatii s rozvojem oftalmoplegie, někdy až kómatu.

Extrapyramidové komplikace spojené s fenytoinem jsou méně časté, i když mohou být závažné. Mohou mít formu dystonie, choreoatetózy, tremoru nebo asterixe. Tyto účinky mohou být buď idiosynkratické, nebo závislé na dávce, protože snížení dávky někdy vede k regresi hyperkinézy.

Zvláštní pozornost byla věnována účinkům fenytoinu na kognitivní funkce. Ačkoli se obecně uznává, že kognitivní funkce zhoršuje v menší míře než barbituráty, panuje neshoda v tom, zda je zhoršuje ve větší míře než karbamazepin. Ačkoli počáteční údaje hovořily ve prospěch karbamazepinu, následná analýza ukázala, že při srovnatelných koncentracích v krvi oba léky zhoršují kognitivní funkce v podobné míře.

Vzhledem k tomu, že fenytoin ovlivňuje atrioventrikulární vedení a ventrikulární automatiku, může rychlé parenterální podání způsobit srdeční arytmii a hypotenzi, ačkoli některé z těchto účinků nepochybně souvisejí s působením propylenglykolu, který slouží jako rozpouštědlo. Přestože jsou na dávce závislé účinky na gastrointestinální trakt vzácné, někteří pacienti během užívání léku pociťují nevolnost, zvracení, epigastrické diskomfort a úbytek nebo přibývání na váze.

Nejvýraznější idiosynkratickou reakcí na fenytoin je alergie, která se obvykle projevuje jako vyrážka podobná spalničkám. Mezi závažnější kožní komplikace tohoto léku patří exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza s incidencí 1 z 10 000 až 50 000. Horečka, artralgie, lymfadenopatie a syndrom podobný chřipce se mohou vyskytnout samostatně nebo v kombinaci s vyrážkou. Lymfadenopatie může být natolik závažná, že vzbudí podezření na lymfom.

Fenytoin se metabolizuje v játrech a hepatotoxicita se může objevit jak při akutním, tak i chronickém podávání. Mírné zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) se vyskytuje přibližně u 10 % pacientů. Přestože jsou příznaky cholestázy s mírným zvýšením alkalické fosfatázy běžné, zvýšení sérového bilirubinu je relativně vzácné. Indukce enzymu cytochromu P450 gama-glutamyltranspeptidázy se může objevit při subakutním nebo chronickém podávání fenytoinu, ale nesvědčí o poškození jater. Rozhodnutí o ukončení léčby fenytoinem by mělo být učiněno na základě klinického obrazu a sériových jaterních testů, nikoli na základě jednoho měření enzymu.

Nežádoucí hematologické reakce spojené s fenytoinem jsou relativně vzácné, ale mohou být poměrně závažné a dokonce fatální. Mezi tyto komplikace patří leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, diseminovaná intravaskulární koagulace a izolovaná aplázie červených krvinek. Při dlouhodobém užívání fenytoinu se někdy vyskytují makrocytóza a megaloblastická anémie; ty ustupují po podání kyseliny listové. Fenytoin může také způsobit imunologické změny charakteristické pro lupusový syndrom se zvýšenými hladinami antinukleárních protilátek, stejně jako intersticiální nefritidu, polyarteritis nodosa a další projevy imunitní dysfunkce. Fenytoin vzácně snižuje hladinu imunoglobulinů v séru.

Potenciál chronické toxicity omezuje použití fenytoinu, přičemž nejvíce znepokojivé jsou kosmetické vady. Fenytoin způsobuje proliferaci podkožních tkání, což má za následek ztluštění kůže nad kořenem nosu, zhrubnutí obličejových rysů, hyperplazii dásní (jejíž korekce někdy vyžaduje ortodontickou chirurgii) a růst ochlupení na obličeji a trupu. Hyperplazie dásní se vyskytuje u 25–50 % pacientů, zejména se špatnou ústní hygienou, ačkoli kosmetická vada je znatelnější u žen a dětí. Proliferace pojivové tkáně občas způsobuje Dupuytrenovu kontrakturu, Peyronieho chorobu a plicní fibrózu.

Fenytoin může také způsobit polyneuropatii, která se obvykle projevuje ztrátou Achillových reflexů a mírným zpomalením vedení vzruchu podél periferních nervových vláken. Klinicky významná neuropatie s rozvojem slabosti a poruch citlivosti se při užívání fenytoinu vyskytuje vzácně.

Při dlouhodobém užívání fenytoinu se může vyvinout stav podobný křivici v důsledku zhoršené přeměny prekurzorů vitaminu D na metabolicky aktivní formu. Přestože téměř polovina pacientů užívajících fenytoin po dobu několika let vyvine významné změny v hustotě kostí a hladinách 25-hydroxycholekalciferolu v séru, zlomeniny kostí nebo osalgie jsou extrémně vzácné. Nicméně někteří lékaři doporučují užívat vitamin D současně s fenytoinem.

Při dlouhodobém užívání fenytoinu je často narušena funkce endokrinního systému, protože lék se intenzivně váže na sérové proteiny, čímž zvyšuje clearance hormonů štítné žlázy. Přestože většina pacientů je euthyroidních a má normální hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu v krvi, u některých se rozvine hypotyreóza. Fenytoin může také zhoršit sekreci inzulínu u pacientů predisponovaných k diabetu mellitus a v extrémních případech může vyvolat rozvoj hyperglykémie. Fenytoin může také zvýšit koncentraci ACTH a kortizolu v krvi, snížit uvolňování antidiuretického hormonu, zvýšit sekreci luteinizačního hormonu a zvýšit metabolismus testosteronu a estradiolu. Tyto účinky, stejně jako vliv na epileptiformní výboje, mohou ovlivnit fyziologické procesy, které jsou základem sexuální aktivity.

Při dlouhodobé léčbě fenytoinem je běžná cerebelární atrofie s poklesem Purkyňových buněk. Zda je tato atrofie způsobena záchvaty nebo samotným lékem, je předmětem široké diskuse. Zdá se, že k ní přispívají oba faktory, protože bylo prokázáno, že lék při dlouhodobém podávání způsobuje cerebelární atrofii u zdravých psů. Klinický význam tohoto jevu zůstává nejasný.

Fetální hydantoinový syndrom má polymorfní projevy: rozštěp rtu, rozštěp patra, hypertelorismus, defekty síňového a ventrikulárního septa, vývojové anomálie skeletu a CNS, hypospadie, střevní malformace, vývojové opoždění, hypoplazie prstů a kožního vzoru prstů, mentální retardace. Tento syndrom se správněji nazývá fetální antikonvulzivní syndrom, protože mnoho novorozenců, kteří jím trpí, bylo v děloze vystaveno řadě antiepileptik.

Fenytoin je dostupný ve formě volné kyseliny nebo sodné soli. Nejčastěji používaná forma, Dilantin, je dostupná ve formě kapslí obsahujících 30 a 100 mg fenytoinu sodného. Druhá dávka odpovídá 92 mg volné kyseliny. Jiné formy fenytoinu sodného, včetně tablet obsahujících 50 mg léčiva (Dilantin Infatab) a generických forem léčiva, mají kratší poločas rozpadu než běžný Dilantin. Fenytoin je také dostupný ve formě perorální suspenze, protože se touto cestou dobře vstřebává (poločas rozpadu je v tomto případě přibližně 22 hodin). Více než 95 % absorbovaného fenytoinu se metabolizuje v játrech, zejména glukuronidací. Fenytoin je metabolizován primárně izoenzymem CYP2C z rodiny enzymů P450.

Terapeutická koncentrace fenytoinu v krvi je obvykle 10-20 μg/ml. Důležitým rysem metabolismu fenytoinu je jeho nelineární kinetika: při zvyšování dávky perorálně užívaného léku dochází k lineárnímu nárůstu sérové koncentrace léku v relativně úzkém rozmezí, po kterém i mírné zvýšení dávky vede k prudkému zvýšení jeho hladiny v krvi. Tento jev je způsoben tím, že játra přestávají metabolizovat fenytoin rychlostí úměrnou jeho koncentraci v séru (kinetika prvního řádu) a začínají jej metabolizovat konstantní rychlostí (kinetika nultého řádu). Jakmile hladina léku v krvi dosáhne dolní hranice terapeutického rozmezí, mělo by se dávkování dále zvyšovat jednou týdně maximálně o 30 mg – aby se předešlo závažným projevům intoxikace.

Fenytoin se extenzivně váže na sérové bílkoviny, zejména na albumin, přičemž přibližně 10 % celkového léčiva zůstává volného. Vzhledem k tomu, že hematoencefalickou bariérou prochází pouze nevázaný fenytoin, mohou změny ve vazbě na sérové bílkoviny ovlivnit účinek léčiva. To je obzvláště důležité v určitých situacích, jako je hypoproteinemie v důsledku podvýživy nebo chronického onemocnění a změny hladin sérových bílkovin během těhotenství. Ačkoli celkové sérové koncentrace fenytoinu během těhotenství klesají, hladiny volného fenytoinu mohou zůstat nezměněny.

Fenytoin se nachází prakticky ve všech tělních tekutinách, včetně mozkomíšního moku, slin (které mohou sloužit jako zdroj pro měření koncentrace volného fenytoinu), mateřského mléka a žluči. Vzhledem ke své vysoké rozpustnosti v lipidech se fenytoin koncentruje v mozku a jeho koncentrace v mozku může dosahovat 100–300 % celkové sérové koncentrace.

Fenytoin interaguje s řadou dalších léků. Může tedy ovlivnit absorpci, vazbu na sérové bílkoviny, metabolismus a farmakodynamiku jiných léků nebo být jinými léky ovlivněn.

Interakce mezi antiepileptiky je složitá a variabilní. Například fenobarbital indukuje jaterní enzymy, které metabolizují fenytoin, ale současně vytěsňuje fenytoin z vazby na sérové proteiny a soutěží s ním o metabolizující enzymy. V důsledku toho se při současném podávání fenobarbitalu může koncentrace fenytoinu buď zvýšit, nebo snížit. Interakce mezi fenytoinem a karbamazepinem nebo kyselinou valproovou je také variabilní, ale ve většině případů fenytoin zvyšuje metabolismus jiných léků, což vyžaduje zvýšení jejich dávky. Naopak karbamazepin inhibuje metabolismus fenytoinu a zvyšuje jeho koncentraci v séru. Interakce mezi fenytoinem a primidonem je ještě složitější. Fenytoin snižuje koncentraci samotného primidonu v séru, ale zvyšuje koncentraci jeho metabolitu fenobarbitalu v krvi. Zatímco felbamát a topiramát zvyšují hladiny fenytoinu v séru, vigabatrin hladiny fenytoinu v krvi snižuje. K těmto změnám obvykle dochází v rozmezí 10–30 %.

Fenytoin je indikován k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, včetně status epilepticus. Tento seznam zahrnuje fokální motorické, fokální senzorické, komplexní parciální a sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Fenytoin může být také užitečný při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, ale obvykle je neúčinný u absencí, myoklonických a atonických záchvatů. U status epilepticus lze fenytoin podávat intravenózně v úvodní dávce 18-20 mg/kg. V této situaci je však vhodnější podat fosfenoin, rovněž v úvodní dávce 18-20 mg/kg. V jiných situacích, kdy musí být terapeutické koncentrace v krvi dosaženo do 24 hodin, se lék předepisuje perorálně v úvodní dávce 400 mg 3krát denně. Riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni fenytoinem, obvykle omezuje jednorázovou perorální dávku na 500 mg. V méně naléhavých případech se léčba fenytoinem zahajuje dávkou 300 mg/den (nebo 3-5 mg/kg). Vzhledem k tomu, že lék má poločas rozpadu 22 hodin, tato dávka poskytuje ustálený stav během 5-7 dnů. Ačkoli lze tobolky Dilantin užívat jednou denně, jiné formy fenytoinu mohou vyžadovat dávkování dvakrát denně, v závislosti na rozdílech v biologické dostupnosti. Dávku fenytoinu lze zvyšovat o 100 mg týdně, dokud není dosaženo terapeutického účinku nebo toxicity, nebo dokud není dosaženo doporučeného terapeutického rozmezí 10-20 mcg/ml. Po dosažení terapeutického rozmezí se další zvýšení dávky provádí najednou o maximálně 30 mg, aby se zabránilo vstupu do nelineární části metabolické křivky a souvisejícímu riziku náhlých toxických účinků. Tobolky obsahující 50 mg látky při jednorázovém užití obvykle nezajišťují udržení terapeutické koncentrace léčiva po celý den. Suspenze fenytoinu k perorálnímu podání obsahuje 125 mg léčivé látky v 5milimetrové odměrce a 0,6 % alkoholu. K dispozici je také suspenze obsahující 30 mg léčiva v 5 ml. Vzhledem k tomu, že metabolismus u dětí je rychlejší než u dospělých, je v tomto věku vhodné užívat lék dvakrát denně.

Při intravenózním podávání by se fenytoin neměl mísit s glukózou, která snižuje jeho rozpustnost. Rychlost podávání by neměla překročit 50 mg za minutu. Během a po podání je třeba sledovat krevní tlak a srdeční vedení, aby bylo možné včas reagovat na poruchy srdečního vedení nebo pokles krevního tlaku. Denní podávání fenytoinu je možné po celá desetiletí. Při dlouhodobém užívání zůstává účinným a dobře snášeným lékem. Někteří pacienti užívají fenytoin již více než 50 let. Přestože lék zůstává obecně účinný, u některých jedinců byla pozorována tachyfylaxe. Léčba se vysazuje postupně během 1-3 měsíců, pokud nežádoucí účinky nevyžadují rychlejší ukončení léčby.

Léčbu fenytoinem se doporučuje zahájit dávkou 3-7 mg/kg denně, nejčastěji 5 mg/kg/den (u průměrného dospělého - 300 mg/den). Tato dávka se obvykle předepisuje v 1-2 dávkách. K léčbě lze použít kapsle s dlouhodobým účinkem obsahující 100 mg a 30 mg léčivé látky nebo suspenzi obsahující 125 mg nebo 30 mg léčivé látky v 5 ml. Při užívání generik nebo krátkodobě působících forem by měla být denní dávka předepsána ve 2-3 dávkách. Fenytoin k parenterálnímu podání je k dispozici jako roztok obsahující 50 mg/ml fenytoinu sodného v ampulích nebo lahvičkách o objemu 2 ml. Fenytoin sodný k parenterálnímu podání by se neměl podávat intramuskulárně kvůli jeho dráždivému účinku na tkáně.

Fosfenytoin

Fosfenytoin je fosfátový ester fenytoinu, který je ve vodě rozpustnější než původní sloučenina. Fosfenytoin je v plicích a cévách rozkládán fosfatázami za vzniku fenytoinu s poločasem rozpadu 10 minut. Protože je fosfenytoin ve vodných roztocích rozpustnější než fenytoin, nevyžaduje k stabilizaci roztoku přítomnost propylenglykolu a ethanolaminu, jako je tomu u fenytoinu. Předpokládá se, že některé z vedlejších účinků intravenózního fenytoinu souvisejí s těmito rozpouštědly.

Fosfenytoin způsobuje v místě injekce menší bolest a podráždění než intravenózní fenytoin. Navíc se zdá, že fosfenytoin při extravaskulární injekci způsobuje méně hypotenze, abnormálních srdečních rytmů a nekrózy tkání než fenytoin. Tyto výhody jsou podpořeny klinickými studiemi a klinickými zkušenostmi.

Přestože je molekula fosfenytoinu o 50 % těžší než fenytoin, dávky fenytoinu a fosfenytoinu se považují za ekvivalentní. Podání 1000 mg fosfenytoinu proto povede ke stejné koncentraci fenytoinu v séru jako podání 1000 mg fenytoinu. Fosfenytoin lze bezpečně podávat rychlostí 150 mg za minutu, což je třikrát rychleji než fenytoin. To umožňuje rychlejší podávání a příznivější vazebné vlastnosti na bílkoviny, což vede k tomu, že hladiny volného fenytoinu v krvi stoupají při podávání fosfenytoinu stejně rychle jako při podávání samotného fenytoinu. Fosfenytoin lze také podávat intramuskulárně.

Nežádoucí účinky fosfenytoinu jsou v podstatě stejné jako u fenytoinu, ale zdají se být méně závažné. Výjimkou je svědění obličeje, trupu nebo genitálií spojené s rychlým podáním fosfenytoinu, které je pravděpodobně způsobeno tvorbou kyseliny mravenčí během metabolismu. Dalšími důležitými problémy spojenými s užíváním fosfenytoinu jsou jeho vyšší cena (ve srovnání s fenytoinem) a jeho omezená dostupnost. Kromě toho existuje riziko záměny: fenytoin může být zaměněn s fosfenytoinem, což může vést k příliš rychlému a potenciálně nebezpečnému intravenóznímu podání fenytoinu.

Ethotoin

Ethotoin se používá od roku 1956. Obvykle se používá v situacích, kdy byl fenytoin účinný, ale jeho toxické účinky znemožnily další použití. Ethotoin téměř nikdy nezpůsobuje kosmetické vady a ataxii způsobuje v menší míře než fenytoin. Mezi nevýhody ethotoinu patří krátký poločas rozpadu, který vyžaduje užívání léku 3–4krát denně, a zřejmě nižší účinnost než u fenytoinu. Ethotoin je k dispozici v tabletách po 250 a 500 mg. Jeho mechanismus účinku je pravděpodobně podobný fenytoinu. Léčba se zahajuje dávkou 250 mg 4krát denně (1 g/den) nebo nahrazením 100 mg fenytoinu 250–500 mg ethotoinu denně. Dávku ethotoinu lze jednou týdně zvyšovat o 250–500 mg, dokud není dosaženo účinku nebo se neobjeví netolerovatelné nežádoucí účinky. Celková dávka může dosáhnout 2–3 g/den. Terapeutická sérová koncentrace je obvykle 15-45 mcg/ml. Ethotoin způsobuje stejné nežádoucí účinky jako fenytoin, ale jejich pravděpodobnost je nižší. Jediným relativně unikátním vedlejším účinkem ethotoinu je zkreslení zrakového vnímání, projevující se zvýšeným jasem vnímaného světla. Hyperplazie dásní a kosmetické změny způsobené fenytoinem mohou ustoupit, pokud je fenytoin nahrazen ethotoinem.

Dalším klinicky významným hydantoinem je mefenytoin, 3-methyl-5-ethyl-5-fenylhydantoin. Terapeutický účinek je vyvíjen aktivním metabolitem mefenytoinu, 5-fenylhylantoinem, který vzniká z mefenytoinu demetylací. Co se týče vlastností, mefenytoin je podobný hydantoinům a barbiturátům a je aktivní jak v modelu maximálního elektrického šoku, tak v modelu záchvatů pentylenhetrazolem u experimentálních zvířat. Zaveden byl v roce 1945 a používá se k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Mefenytoin je dostupný ve formě 100mg tablet. Denní dávka se pohybuje od 200 do 800 mg. Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit mefenytoinu má eliminační poločas přibližně 3–6 dní, předepisuje se jednou denně. Ačkoli je mefenytoin účinný při parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatech, není lékem volby kvůli toxicitě. Ve srovnání s fenytoinem je u mefenytoinu pravděpodobnější, že způsobí vyrážku, lymfadenopatii, horečku, závažné a dokonce fatální hematologické komplikace.

Barbituráty

Fenobarbital, který byl do klinické praxe zaveden v roce 1912, zůstal po několik desetiletí nejrozšířenějším antiepileptikem. V současné době je lékem volby pro některé typy záchvatů v zemích, kde jsou náklady a snadnost podávání antiepileptik vysokou prioritou. Ve Spojených státech užívání fenobarbitalu pokleslo kvůli jeho výrazným sedativním účinkům a negativním účinkům na kognitivní funkce. Chemicky je fenobarbital kyselina 5-ethyl-5-fenylbarbiturová. Vzhledem k rozdílům ve fyzikálně-chemických vlastnostech se účinky různých barbiturátů značně liší. Dlouhodobě působící barbituráty (jako je fenobarbital) jsou antiepileptika, zatímco krátkodobě působící barbituráty (jako je thiopental a methohexital) jsou relativně neúčinné proti epileptickým záchvatům a mohou dokonce zvyšovat epileptiformní aktivitu. Fenobarbital a primidon jsou dva barbituráty nejrozšířenější v léčbě epilepsie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital je účinný v řadě experimentálních modelů epilepsie, včetně modelů záchvatů s maximálním elektrošokem a pentylentetrazolem. Ačkoli studie na experimentálních modelech naznačují, že fenobarbital má širší spektrum účinku než fenytoin a karbamazepin, klinicky je fenobarbital nejužitečnější u stejných typů záchvatů jako tyto léky, a to u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů.

Fenobarbital zvyšuje inhibiční postsynaptické potenciály zprostředkované GABA receptory prodloužením doby otevírání chloridových kanálů receptoru v reakci na GABA. Kromě zvýšení inhibičních postsynaptických potenciálů fenobarbital oslabuje excitační reakci na glutamát v neuronální kultuře, blokuje rychlé neuronální výboje (pravděpodobně působením na jejich sodíkové kanály) a v určitých situacích blokuje vstup vápenatých iontů do neuronů.

Fenobarbital se po perorálním nebo intramuskulárním podání dobře vstřebává. Terapeutické hladiny fenobarbitalu v krvi se pohybují v rozmezí od 5 do 40 μg/ml, ale nejčastěji se pohybují v rozmezí 10 až 30 μg/ml. Přibližně 45 % fenobarbitalu v krvi se váže na sérové bílkoviny, ale pouze volná frakce (55 %) je schopna proniknout do mozku. Fenobarbital je metabolizován jaterním enzymovým systémem cytochromu P450. Ačkoli fenobarbital indukuje jaterní mikrozomální enzymy, nevede to k významné autoindukci. Významná část (25 %) nezměněného fenobarbitalu se vylučuje ledvinami; zbytek se metabolizuje v játrech, převážně se přeměňuje na beta-hydroxyfenobarbital. Eliminace fenobarbitalu a jeho metabolitů je lineární, s poločasem rozpadu léčiva v rozmezí od 72 do 120 hodin. U novorozenců může být poločas až 150 hodin a během prvních let života se postupně zkracuje. Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu lze fenobarbital podávat jednou denně a neexistuje žádný jiný důvod než zvyk doporučovat jeho užívání třikrát denně. Pokud není léčba zahájena úvodní dávkou fenobarbitalu, je k dosažení ustálených sérových koncentrací léčiva zapotřebí několik týdnů podávání.

Přidání kyseliny valproové rychle zvyšuje hladinu fenobarbitalu v krvi o 20–50 %, zatímco současné podávání fenytoinu má proměnlivý vliv na koncentraci fenobarbitalu v krvi. Karbamazepin, topiramát a benzodiazpiny obvykle hladinu fenobarbitalu v krvi neovlivňují. Vzhledem k tomu, že fenobarbital indukuje jaterní mikrozomální enzymy, metabolická transformace jiných antiepileptik se po přidání fenobarbitalu urychluje. Ačkoli fenobarbital zvyšuje metabolismus fenytoinu, hladina hydantoinu v séru se nemusí změnit, protože oba léky soutěží o stejné metabolické dráhy. Fenobarbital může způsobit malé snížení koncentrace karbamazepinu v krvi, proměnlivé změny hladiny metabolitu epoxidu 10,11-karbamazepinu a minimální snížení koncentrace kyseliny valproové v krvi. Řada léků může ovlivnit hladinu fenobarbitalu v krvi, včetně propoxyfenu a fenothiazinů, které zvyšují koncentraci barbiturátu v krvi. Naproti tomu fenobarbital může snižovat koncentraci theofylinu, tetracyklinů, kumadinu, fenothiazinů a vitaminu D v krvi. Stejně jako fenytoin a karbamazepin může fenobarbital snižovat hladinu endogenních estrogenů – to vede ke skutečnosti, že nízkodávková perorální antikoncepce může ztratit svou účinnost. V kombinaci s jinými sedativy a hypnotiky, včetně alkoholu a benzodiazepinů, může fenobarbital způsobit život ohrožující respirační depresi.

Fenobarbital se používá k akutní a chronické léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Ačkoli je také užitečný u primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, atonických záchvatů, absencí a myoklonických záchvatů, jeho účinnost je v těchto případech variabilnější. Pro dosažení terapeutických hladin v krvi by denní dávka fenobarbitalu u dospělých měla být 1–1,5 mg/kg; u dětí 1,5–3,0 mg/kg. U status epilepticus lze fenobarbital podávat intravenózně v nárazové dávce 18–20 mg/kg rychlostí nepřesahující 100 mg/min. Pokud se nárazová dávka nepoužije, ustálených hladin v krvi je dosaženo po mnoha týdnech.

Fenobarbital je při kontrole parciálních záchvatů stejně účinný jako fenytoin a karbamazepin a může být lékem volby pro novorozenecké epileptické záchvaty a febrilní záchvaty u dětí. V druhém případě však fenobarbital často vede k rozvoji hyperaktivity a poruchám učení.

Jedním z hlavních na dávce závislých vedlejších účinků fenobarbitalu je ospalost. Sedativní účinek je nejvýraznější v prvních 1-2 měsících léčby. Pacienti užívající fenobarbital po dobu několika let si sedativního účinku a únavy často nevšimnou, dokud není lék postupně vysazen. Další nežádoucí účinky způsobené působením léku na centrální nervový systém - ataxie, dysartrie, závratě, nystagmus, kognitivní poruchy - jsou poměrně časté, zejména na pozadí vysokých koncentrací léku v krvi.

Děti a starší osoby užívající fenobarbital někdy pociťují spíše paradoxní hyperaktivitu než sedaci. Všichni pacienti mohou při užívání fenobarbitalu pociťovat určité depresivní příznaky, což zvyšuje riziko sebevražedného chování.

Mezi idiosynkratické nežádoucí účinky spojené s fenobarbitalem patří přecitlivělost, vyrážka a méně časté hematologické a jaterní komplikace. U mužů užívajících fenobarbital se může vyskytnout sexuální dysfunkce a u žen se může objevit snížené libido. Nekróza jater, cholestáza a gastrointestinální poruchy jsou vzácné.

Zvýšení aktivity jaterních mikrozomálních enzymů vyvolané fenobarbitalem může ovlivnit metabolismus vitaminu D, což vede k osteomalacii, a může způsobit nedostatek folátu a megaloblastickou anémii. Dlouhodobé podávání fenobarbitalu může navíc vyvolat proliferaci pojivové tkáně, ačkoli kosmetická vada obvykle není tak patrná jako u fenytoinu. Proliferace pojivové tkáně vyvolaná fenobarbitalem může vést k Dupuytrenově kontraktuře ruky, Peyronieho chorobě, zmrzlému rameni a difúzní bolesti kloubů s palmární fibromatózou nebo bez ní (Ledderhouseův syndrom).

Fenobarbital má nežádoucí účinky na kognitivní funkce a tyto účinky mohou přetrvávat i po vysazení léku. Farwell (1990) zjistil, že děti užívající fenobarbital měly IQ o 8,4 bodu nižší než u kontrolní skupiny a 6 měsíců po vysazení léku bylo IQ o 5,2 bodu nižší než u kontrolní skupiny.

Přestože fenobarbital doporučuje Americká akademie porodníků a gynekologů k léčbě epilepsie během těhotenství, existuje jen málo přesvědčivých důkazů o tom, že je v této situaci bezpečnější než většina ostatních antiepileptik. Užívání fenobarbitalu během těhotenství bylo spojováno s malformacemi plodu, včetně tracheoezofageálních píštělí, hypoplazie tenkého střeva a plic, digitálních anomálií, defektů ventrikulárního septa, hypospadie, meningomyelokély, mentální retardace a mikrocefalie. Neexistují žádné přímé důkazy o tom, že by tyto malformace souvisely s užíváním fenobarbitalu; mohou být způsobeny jinými souběžně podávanými antiepileptiky, samotnou epilepsií nebo jinými základními zdravotními stavy.

Fenobarbital a další látky, které indukují aktivitu jaterních enzymů (např. fenytoin a karbamazepin), urychlují metabolismus koagulačních faktorů, včetně protrombinu, což vede k hemoragickým komplikacím u novorozence. Těmto komplikacím lze předejít předepsáním vitaminu K nastávající matce v dávce 10 mg perorálně jeden týden před porodem. Vzhledem k tomu, že přesné datum porodu nelze předpovědět, měl by se vitamin K užívat po 8. měsíci těhotenství.

Fenobarbital je k dispozici v tabletách o síle 15, 30, 60 a 100 mg. Při užívání fenobarbitalu je nutná zvláštní opatrnost, protože tablety různých sil pacienti často vnímají jako stejnou „malou bílou pilulku“ a mohou si mylně myslet, že užívají tabletu s jinou silou. U dospělých se léčba obvykle zahajuje dávkou 90–120 mg denně (pokud se nepoužije nasycovací dávka). Ačkoli jsou tablety o síle 100 mg pohodlnější, je lepší užít na začátku léčby 3–4 tablety o síle 30 mg; to usnadňuje postupnou titraci dávky. Tablety o síle 15 mg mohou být užitečné pro jemnou titraci dávky nebo pro postupné vysazování fenobarbitalu, které může trvat několik měsíců, pokud závažný nežádoucí účinek nevyžaduje rychlejší vysazování. Fenobarbital k intravenóznímu podání je k dispozici v několika silách. Intravenózní podávání by mělo probíhat rychlostí nepřesahující 100 mg/min, s ohledem na možnost respirační a srdeční deprese. Některé parenterální přípravky fenobarbitalu obsahují propylenglykol, složku, která dráždí tkáně.

Primidon

Je to 2-deoxyanalog fenobarbitalu. Je účinný proti epileptickým záchvatům, pravděpodobně díky svým dvěma aktivním metabolitům - kyselině fenylethylmalonové (PEMA) a fenobarbitalu. Za experimentálních podmínek je primidon stejně účinný jako fenobarbital v modelu záchvatů vyvolaných maximálním elektrickým šokem, ale je méně účinný u záchvatů vyvolaných pentylentetrazolem. Zároveň má oproti fenobarbitalu výhodu v modelech myoklonické epilepsie.

Primidon a FEMC jsou relativně krátkodobé sloučeniny s poločasem rozpadu 5–15 hodin. Přibližně polovina dávky primidonu se vylučuje v nezměněné formě ledvinami. Dosažení ustálených sérových koncentrací fenobarbitalu zřejmě odpovídá nástupu terapeutického účinku primidonu. Primidon se při perorálním podání dobře vstřebává. Přibližně 25 % se váže na sérové bílkoviny. Primidon má stejné lékové interakce jako fenobarbital.

Primidon se používá k léčbě parciálních záchvatů, sekundárně generalizovaných záchvatů a občas i myoklonických záchvatů. Ačkoli většina srovnávacích studií prokázala, že primidon je stejně účinný jako fenobarbital, pacienti užívající primidon ze studie odstupovali častěji než ti, kteří užívali fenobarbital, stejně jako karbamazepin a fenytoin. Je to proto, že nežádoucí účinky (ospalost, nevolnost, zvracení, závratě) se u primidonu vyskytují výrazně častěji, zejména během prvního týdne léčby. Pacienti, kteří pokračovali v užívání primidonu déle než 1 měsíc, ze studie neodstupovali častěji než ti, kteří užívali jiné léky. Během tohoto období nebyly mezi léky zaznamenány žádné významné rozdíly ve četnosti nežádoucích účinků a účinnosti. Přibližně 63 % pacientů užívajících primidon bylo po 1 roce léčby bez záchvatů, ve srovnání s 58 % pacientů užívajících fenobarbital, 55 % pacientů užívajících karbamazepin a 48 % pacientů užívajících fenytoin.

Důležitým rysem užívání primidonu je nutnost pomalé titrace dávky. Někteří pacienti pociťují po užití první dávky silnou ospalost. Silná ospalost může přetrvávat několik dní. V tomto ohledu je vhodné zahájit léčbu testovací dávkou 50 mg. Pokud pacient tuto dávku toleruje, může mu být předepsána další dávka - 125 mg, která by se měla užívat v noci po dobu 3-7 dnů. Následně se dávka zvyšuje o 125 mg každé 3-7 dny. Účinná dávka u dospělých je obvykle 250-500 mg 3krát denně. Vzhledem ke krátkému poločasu eliminace primidonu a jeho metabolitu FEMC se doporučuje užívat lék ve frakcích během dne. V případě nočních záchvatů lze celou denní dávku předepsat v noci. Při tomto léčebném režimu bude hladina fenobarbitalu konstantní po celý den.

Terapeutická hladina primidonu v krvi se pohybuje od 4 do 15 mcg/ml, nejčastěji 12 mcg/ml. Vzhledem ke krátkému poločasu se koncentrace primidonu může během dne měnit. Někteří lékaři hladinu primidonu v krvi ignorují a hodnotí pouze rovnovážnou koncentraci fenobarbitalu, která díky svému dlouhému poločasu nezávisí na tom, kolik času uplynulo od užití léku do okamžiku odběru krve.

Vzhledem k vysokému riziku záchvatů z vysazení je třeba lék vysazovat s maximální opatrností. Léčba se obvykle vysazuje postupně během několika měsíců (s přechodem na tablety obsahující 125 mg a 50 mg), pokud závažné nežádoucí účinky nevyžadují rychlejší vysazení.

Nežádoucí účinky primidonu jsou stejné jako u fenobarbitalu. Patří mezi ně ospalost, ataxie, kognitivní poruchy, deprese, podrážděnost, hyperaktivita a gastrointestinální poruchy. Idiosynkratické a chronické nežádoucí účinky jsou shodné s účinky pozorovanými u fenobarbitalu.

Primidon je dostupný ve formě tablet o síle 50, 125 a 250 mg a jako perorální suspenze (250 mg v 5 ml). Primidon není ve Spojených státech k dispozici parenterálně. Pacientům, kteří nemohou užívat primidon perorálně, lze dočasně podat parenterální fenobarbital. Při přechodu z jednoho léku na druhý je třeba mít na paměti, že 250 mg primidonu odpovídá přibližně 30 mg fenobarbitalu.

Jiné barbituráty

Mefobarbital (methylfenobarbital) je indikován k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů a případně i primárně generalizovaných záchvatů. Zdá se však, že je neúčinný u absenčních záchvatů.

Při perorálním podání se mefobarbital neabsorbuje tak úplně jako fenobarbital, takže jeho dávka by měla být o 50–300 % vyšší než dávka fenobarbitalu. Je třeba také vzít v úvahu, že existují dvě racemické formy této sloučeniny, které se liší absorpcí, účinností a metabolismem. Přibližně 66 % mefobarbitalu se váže na sérové bílkoviny s eliminačním poločasem přibližně 48 hodin pro vázané enantiomery. Mefobarbital se metabolizuje v játrech a jeho metabolity se vylučují močí. Většina léčiva se v játrech demetyluje na fenobarbital, což umožňuje měření terapeutických hladin fenobarbitalu po dosažení rovnováhy s mefobarbitalem. Ačkoli v důsledku metabolismu mefobarbitalu aromatickou hydroxylací vznikají i jiné sloučeniny, není známo, zda přispívají k terapeutickému účinku léčiva. Terapeutická koncentrace mefobarbitalu v krvi se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,0 μg/ml, ale koncentrace fenobarbitalu v krvi je považována za spolehlivější ukazatel, lépe korelující s klinickým účinkem.

Mefobarbital má stejné indikace a nežádoucí účinky jako fenobarbital. Ačkoli někteří lékaři se domnívají, že mefobarbital má v některých případech méně výrazný sedativní účinek než fenobarbital, v klinických studiích to nebylo potvrzeno. Stejně jako jiné barbituráty může i mefobarbital způsobovat lékovou závislost.

U dospělých je účinná dávka mefobarbitalu 400–600 mg/den. Mefobarbital je k dispozici v tabletách o hmotnosti 32, 50 a 100 mg. Dětem do 5 let se mefobarbital předepisuje v dávce 50–100 mg/den, dětem starším 5 let v dávce 100–300 mg/den. Léčba obvykle začíná dávkou, která představuje čtvrtinu obvyklé účinné dávky. Pokud je lék dobře snášen, dávka se poté každý týden zvyšuje na terapeutickou dávku. Vzhledem k tomu, že doba účinku mefobarbitalu se pohybuje od 10 do 16 hodin, obvykle se předepisuje 3krát denně.

Jiné barbituráty (jako je pentobarbital nebo sekobarbital) se někdy používají v akutních situacích. Barbituráty, které působí kratší dobu než fenobarbital, nejsou tak účinné jako antiepileptika a zřídka se používají k dlouhodobé léčbě.

Karbamazepin

Lék volby pro parciální a sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Ačkoli je také schopen potlačit primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty, karbamazepin není účinný proti absencím, myoklonickým a atonickým záchvatům. Ačkoli byl karbamazepin vyvinut v 50. letech 20. století jako chemický analog tricyklických antidepresiv, chemicky se jedná o iminostilben. Karbamazepin byl zpočátku testován jako antidepresivum, poté pro bolestivé syndromy spojené s depresí a nakonec pro trigeminální neuralgii. Účinnost léku u trigeminální neuralgie sloužila jako základ pro testování jeho účinnosti u epilepsie, která se také vyznačovala rychlými, nekontrolovanými neuronálními výboji.

Karbamazepin je aktivní v modelu maximálního elektrošoku, ale má malé využití u záchvatů způsobených pentylentetrazolem. Je však účinnější než fenytoin při blokování záchvatů vyvolaných aktivací amygdaly u experimentálních zvířat. Vzhledem k tomu, že karbamazepin blokuje výbuchy rychlých neuronálních výbojů v hipokampálních řezech, pravděpodobně blokuje sodíkové kanály v neuronech, stejně jako fenytoin. Předpokládá se, že karbamazepin se váže na inaktivované sodíkové kanály a zpomaluje jejich přechod do aktivního stavu. Karbamazepin také ovlivňuje reakci neuronů na excitační aminokyseliny, monoaminy, acetylcholin a adenosin. Blokáda presynaptických vláken způsobená účinkem na sodíkové kanály může snížit uvolňování transmiteru z nich a narušit transport vápníku do neuronů.

Karbamazepin se po perorálním podání pomalu a neúplně vstřebává. Plazmatické koncentrace dosahují vrcholu během 4–8 hodin po podání, ale toto období se někdy prodlužuje až na 24 hodin, což je zvláště důležité při předávkování karbamazepinem. Přibližně 80 % karbamazepinu se váže na plazmatické bílkoviny, přičemž koncentrace látky v mozku je úměrná obsahu volné frakce v krvi. Karbamazepin se metabolizuje za vzniku několika sloučenin, z nichž nejdůležitější je 10,11-epoxid, který pravděpodobně přispívá k rozvoji terapeutických a toxických účinků léčiva. Současné podávání jiných látek zvyšuje podíl karbamazepinu – karbamazepinu přeměněného na epoxid, což může vysvětlovat rozvoj toxického účinku i na pozadí relativně nízké hladiny karbamazepinu v krvi. V případě potřeby lze měřit hladinu 10,11-epoxidu v krvi.

Terapeutické hladiny karbamazepinu v krvi se pohybují v rozmezí od 4 do 12 mcg/ml, ačkoli někteří pacienti potřebují vyšší hladiny oxkarbazepinu, 8 až 12 mcg/ml. Obvykle se měří celkové hladiny vázané a nevázané frakce léčiva v krvi, ale koncentrace nevázaného léčiva lze měřit samostatně. Epoxidový metabolit tvoří 10–25 % hladin karbamazepinu, ale tento poměr může být vyšší při současném podávání jiných léků.

Karbamazepin indukuje jaterní mikrozomální enzymy. Během prvních několika týdnů léčby může dojít k autoindukci vlastního metabolismu. Hlavní metabolickou cestou karbamazepinu i 10,11-epoxidu je enzymatický systém CYP3A4.

Interakce léků s karbamazepinem je složitá. Některé látky jsou schopny měnit koncentraci 10,11-epoxidu, aniž by ovlivnily hladinu samotného karbamazepinu v krvi. Karbamazepin je schopen variabilně snižovat koncentraci fenytoinu. Po přidání karbamazepinu se větší část primidonu přeměňuje na fenobarbital. Karbamazepin také zvyšuje metabolickou clearance kyseliny valproové, čímž snižuje její rovnovážnou koncentraci. Kromě toho karbamazepin snižuje hladinu benzodiazepinů a dalších léků v krvi, včetně fenothiazinů, fentanylu, tetracyklinu, cyklosporinu A, tricyklických antidepresiv, kumadinu a perorálních kontraceptiv. Zrychlení metabolismu perorálních kontraceptiv může vést k neočekávanému těhotenství u ženy užívající antikoncepci obsahující méně než 50 mcg ethinylestradiolu.

Sérovou koncentraci karbamazepinu ovlivňuje řada dalších léků, z nichž nejvýznamnější jsou erythromycin, propoxyfen, cimetidin, isoniazid, antidepresiva - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Experimentální antiepileptikum stiripentol významně inhibuje clearance karbamazepinu a 10,11-epoxidu, což způsobuje zvýšení koncentrace karbamazepinu v krvi. Podobný účinek byl zaznamenán při současném podávání kyseliny valproové a acetazolamidu s karbamazepinem. Léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy (například fenytoin, fenobarbital, primidon a felbamát), zvyšují metabolismus karbamazepinu a snižují jeho koncentraci v plazmě o 10-30 %.

Karbamazepin je účinný u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů a je jedním z léků volby pro tyto stavy. Ve velké klinické studii porovnávající účinnost různých antiepileptik poskytl karbamazepin úplnou úlevu od záchvatů u významně vyššího podílu pacientů než jiné léky. Ačkoli má karbamazepin vliv i na primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty, zřídka je účinný u absencí a myoklonických záchvatů. Je také relativně neúčinný u febrilních záchvatů. Ve Spojených státech je karbamazepin oficiálně schválen pro použití u dětí starších 6 let, ale používá se i k léčbě parciálních záchvatů u mladších dětí.

Terapeutické dávky karbamazepinu by se mělo dosahovat pomalu kvůli riziku nežádoucích účinků na gastrointestinální a centrální nervový systém. Počáteční dávka je obvykle 100 mg 3krát denně, poté se zvyšuje o 100–200 mg každé 3–7 dny až na dávku 400 mg 3krát denně (1200 mg/den). Ačkoli se někdy doporučuje zvýšení dávky na 1600 mg/den nebo i výše, tyto vyšší dávky obvykle používají pouze zkušení lékaři v rezistentních případech. Během prvních několika týdnů může být nutné postupné zvyšování dávky karbamazepinu z důvodu jaterní autoindukce. Lék lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Karbamazepin se obzvláště často kombinuje s fenytoinem (ačkoli to často vede k těžké ataxii), kyselinou valtroovou, gabapentinem, lamotriginem a někdy i fenobarbitalem.

Ačkoli samotný karbamazepin zřídka způsobuje nežádoucí účinky, může mít stejné idiosynkratické, na dávce závislé a chronické nežádoucí účinky jako jiná antiepileptika. Nejzávažnějším idiosynkratickým účinkem karbamazepinu je hypersenzitivní reakce s kožními vyrážkami, nejčastěji ve formě makulopapulózní vyrážky. Méně časté jsou erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a epidermální nekrolýza. Při léčbě karbamazepinem se občas vyskytují lymfadenopatie, syndrom podobný vaskulitidě, včetně klinického obrazu lupusu, a nefritida. Hematologické nežádoucí účinky jsou poměrně závažné a vyskytují se u 5–10 % pacientů. Spočívají ve snížení počtu granulocytů a leukocytů (někdy až na 2000–4000 v 1 mm3 ⁾. Kromě toho se může snížit i počet krevních destiček. Tyto změny v krvi jsou obvykle přechodné a během prvních týdnů léčby ustoupí. Reagují na snížení dávky karbamazepinu a závisí na rychlosti titrace dávky. Aplastická anémie se vyskytuje s frekvencí 1:50 000–200 000 a je velmi vzácným nežádoucím účinkem, který je třeba odlišit od častější přechodné leukopenie.

Akutní nežádoucí účinky karbamazepinu souvisí především s jeho nežádoucími účinky na gastrointestinální trakt a centrální nervový systém. Patří mezi ně nevolnost, průjem, ataxie, závratě, dvojité vidění, ospalost a kognitivní poruchy. Všechny tyto účinky lze minimalizovat pomalým zvyšováním dávky. Dvojité vidění je velmi častým, i když ne ojedinělým, nežádoucím účinkem karbamazepinu. Kromě toho má karbamazepin výrazný anticholinergní účinek, který způsobuje sucho v ústech, snížené slzení, tachykardii, retenci moči a zácpu. Starší pacienti jsou na tyto nežádoucí účinky obzvláště citliví.

Přestože zvýšené jaterní enzymy jsou u karbamazepinu běžné, hepatotoxicita je vzácná. Taková toxicita se může projevit jako alergická granulomatózní hepatitida s cholestázou nebo přímá toxická hepatitida s nekrózou jater bez cholestázy. Tato komplikace se obvykle vyskytuje během prvního měsíce léčby. Karbamazepin také zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu, což vede ke snížení koncentrace sodíku v krvi.

Pacientům užívajícím karbamazepin se doporučuje pravidelné klinické krevní testy. Vzhledem k časným hlášením možné leukopenie se v původních doporučeních navrhovalo častější provádění krevních testů; v současné době se doporučují méně časté krevní testy v závislosti na individuální situaci. Navrhovaný režim zahrnuje testování před předepsáním léku po 1 a 3 měsících a poté dle potřeby. Krevní testy zahrnují klinický krevní test s počtem krevních destiček, koncentrací sodíku, jaterními enzymy a celkovým karbamazepinem v krvi.

Karbamazepin může způsobit subklinickou nebo méně často klinicky zjevnou polyneuropatii. U některých pacientů se rozvine chronická dysfunkce štítné žlázy se sníženými hladinami odpovídajících hormonů a méně často s klinickými příznaky hypotyreózy. Při dlouhodobém užívání karbamazepin zvyšuje hladiny volného kortizolu a snižuje luteinizační hormon a volné pohlavní hormony, což může vysvětlovat rozvoj sexuální dysfunkce při užívání léku. Karbamazepin znemožňuje účinnost perorální antikoncepce s nízkými hladinami hormonů a mění metabolismus vitaminu D (ačkoli existuje jen několik zpráv o klinicky zjevné osteomalacii způsobené karbamazepinem). Karbamazepin může zhoršit srdeční vedení, a to jak při akutním, tak i chronickém podávání. Poruchy srdečního rytmu se mohou projevit sinusovou tachykardií (projevem cholinolytického účinku), bradyarytmií nebo blokádou srdečního převodního systému. Srdeční poruchy jsou častější u starších pacientů nebo osob se srdečním onemocněním.

Rozsah, v jakém karbamazepin zhoršuje kognitivní funkce, nebyl jasně definován. Obecně se uznává, že karbamazepin má menší nežádoucí účinky na kognitivní funkce než barbituráty a benzodiazepiny. Ačkoli dřívější studie naznačovaly, že karbamazepin zhoršuje kognitivní funkce v menší míře než fenytoin, následné analýzy těchto výsledků ukázaly, že účinky obou léků na kognitivní funkce jsou srovnatelné. Při akutním a chronickém podávání karbamazepinu se může také vyskytnout encefalopatie, delirium a paranoidní psychóza.

Karbamazepin je teratogenní lék, který někdy způsobuje tzv. drobné malformace, zahrnující malformace obličeje a prstů. Tyto malformace mají tendenci v prvních několika letech života ustoupit. Spinální dysrafie se vyskytuje u maximálně 1 % dětí narozených matkám, které užívaly karbamazepin. Ačkoli podávání kyseliny listové (0,4–1,0 mg) může zabránit teratogennímu účinku karbamazepinu na vývoj páteře plodu, tento účinek nebyl v kontrolovaných klinických studiích potvrzen.

Karbamazepin je ve Spojených státech dostupný ve formě žvýkacích tablet o síle 100 mg, tablet o síle 200 mg a suspenze obsahující 100 mg v 5 ml. V poslední době byly zavedeny kapsle s prodlouženým uvolňováním karbamazepinu, které lze užívat dvakrát denně. Obsahují 100, 200 a 400 mg. Jiné perorální formy karbamazepinu by se měly podávat 3 až 4krát denně. Léčba se doporučuje zahájit dávkou 100 mg 3krát denně, poté se denní dávka při dobré snášenlivosti zvyšuje o 100 až 200 mg každé 3 až 7 dní, až na 1200 mg ve 3 dávkách. Dávku lze zvýšit na 1600 mg/den nebo vyšší, ale pouze ve zvláštních případech a specialisty se zkušenostmi s používáním této látky. Ačkoli byla vyvinuta klinická forma karbamazepinu pro parenterální podání, v současné době se v klinické praxi nepoužívá.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxkarbazepin

Strukturálně podobný karbamazepinu. Keto skupina obsažená v molekule této látky zabraňuje metabolizaci karbamazepinu za vzniku 10,11-epoxidu, což snižuje riziko nežádoucích účinků. Klinické studie prokázaly, že oxkarbazepin je účinný a relativně bezpečný lék, který lze předepsat pacientům s intolerancí karbamazepinu. Ačkoli jsou obecně nežádoucí účinky oxkarbazepinu podobné jako u karbamazepinu, vyskytují se méně často. Výjimkou je hyponatrémie, která se u oxkarbazepinu vyskytuje častěji než u karbamazepinu.

Nedávná předoperační studie u hospitalizovaných pacientů ukázala, že oxkarbazepin prodloužil dobu do čtvrtého záchvatu ve srovnání s placebem. Lék je schválen k použití v Evropě i ve Spojených státech.

Kyselina valproová (valproát) je kyselina 2-propylvalerová, analog mastné kyseliny s terminální karboxylovou skupinou. Antiepileptické vlastnosti kyseliny valproové byly objeveny náhodou. Zpočátku se látka používala jako rozpouštědlo pro sloučeniny s údajným antiepileptickým účinkem. Když se všechny testované léky ukázaly jako účinné, což bylo nemožné, vědci důvodně předpokládali, že účinnou látkou je ve skutečnosti rozpouštědlo. První klinické studie kyseliny valproové byly provedeny ve Francii v roce 1964. Ve Francii se lék dostal na farmakologický trh v roce 1967 a ve Spojených státech se začal používat od roku 1978. Speciální léková forma v enterosolventním potahu, divalproex sodný, se v praxi používá od roku 1983 a od roku 1990 je lék dostupný pro děti ve formě kapslí s mikrogranulemi. Relativně nedávno se objevila i forma pro intravenózní podání.

Přestože se v experimentálních modelech a na zvířatech ukázalo, že kyselina valproová je širokospektrální antiepileptikum, jedná se o lék s nízkou účinností a účinnou dávkou několika stovek miligramů. Kyselina valproová inhibuje záchvaty v modelech maximálního elektrošoku a záchvatů pentylentetrazolu u laboratorních zvířat s terapeutickým indexem 4-8, což odpovídá fenytoinu, karbamazepinu a fenobarbitalu. Kyselina valproová je o něco účinnější u záchvatů pentylentetrazolu než v modelu maximálního elektrošoku, což predikuje její účinnost u absenční epilepsie. Inhibuje také chemicky vyvolané záchvaty a záchvaty vyplývající z efektu kindlingu.

Ve vysokých dávkách kyselina valproová inhibuje sukcinylsemialdehyddehydrogenázu, enzym zapojený do metabolismu GABA. Tento účinek však vyžaduje vyšší koncentraci valproátu, než jaká se normálně produkuje v mozku. Variabilní účinky jsou pozorovány také ve schopnosti potenciovat inhibiční postsynaptické potenciály zprostředkované receptory GABA. Účinek valproátu je podobný účinku fenytoinu a karbamazepinu. Všechny tyto léky inhibují rychlé opakující se výboje depolarizovaných neuronů, pravděpodobně interakcí se sodíkovými kanály na neuronech. Interakce s nízkoprahovým vápníkovým proudem zodpovědným za opakované výboje thalamických pacemakerů může být základem účinnosti léku při absencích. Další možné účinky léku jsou v současné době zkoumány, včetně jeho vlivu na vápníkové kanály a jeho schopnosti blokovat přenos zprostředkovaný excitačními aminokyselinami.

Valproát sodný a divalproex se po perorálním podání snadno vstřebávají, přičemž vrcholových plazmatických koncentrací se dosahuje 1–2 hodiny po podání. Ačkoli je absorpce dobrá i při užívání s jídlem, vrcholová koncentrace je zpožděna o 4–5 hodin. Snadná absorpce umožňuje podat nárazovou dávku kyseliny valproové nasogastrickou sondou v kritických stavech. V tomto případě je dávka přibližně 20 mg/kg. Při rektálním podání se kyselina valproová také snadno vstřebává a podává se ve stejné dávce. Po absorpci je valproát sodný z 85–95 % vázán na plazmatické bílkoviny, ale do mozku proniká pouze nevázaná forma. Eliminační poločas z plazmy se pohybuje od 5 do 16 hodin. Terapeutická sérová hladina je obvykle v rozmezí 50 až 100 μg/ml. U těžkých záchvatů však mohou být nutné vyšší koncentrace v krvi – až 150 mcg/ml.

Kyselina valproová se metabolizuje konjugací s kyselinou glukuronovou v játrech a následným vylučováním močí. Mateřská sloučenina je také konjugována s karnitinem, glycinem a koenzymem A. Část kyseliny valproové se také oxiduje v mitochondriích za vzniku dvou oxidačních metabolitů, kyseliny 2-propyl-2-pentenové a kyseliny 2-propyl-4-pentenové, které mají antiepileptickou aktivitu. První z nich, známá také jako kyselina 2-N-valproová, je pravděpodobně částečně zodpovědná za terapeutické a toxické účinky valproátu. Ačkoli účinnost často přetrvává 1 až 2 týdny po vymizení mateřské sloučeniny z krve, není známo, zda je to způsobeno akumulací kyseliny 2-N-valproové, vazbou kyseliny valproové na tkáně nebo metabolity s nějakými dlouhodobými fyziologickými změnami.

Kyselina valproová se liší od většiny tradičních antiepileptik svou schopností blokovat, spíše než indukovat, jaterní mikrozomální enzymy, což zvyšuje pravděpodobnost některých lékových interakcí. Při předepisování kyseliny valproové se tedy zvyšuje sérová koncentrace fenobarbitalu, nevázaného fenytoinu, lamotriginu a někdy i ethosuximidu. Vzhledem k tomu by se při přidání kyseliny valproové k fenobarbitalu měla dávka barbiturátu snížit přibližně o třetinu. Současně v ustáleném stavu valproát snižuje sérovou koncentraci karbamazepinu, celkového fenytoinu a zvyšuje podíl karbamazepinu metabolizovaného za vzniku 10,11-epoxidu. Většina ostatních antiepileptik zvyšuje jaterní clearance valproátu, čímž snižuje jeho hladinu v krvi. Proto může být přidání fenytoinu, fenobarbitalu, primidonu, karbamazepinu nebo felbamátu spojeno se snížením koncentrací kyseliny valproové.

Kyselina valproová je širokospektrální antiepileptikum indikované pro absence, parciální a sekundárně generalizované záchvaty a některé myoklonické a atonické záchvaty. Je lékem volby pro léčbu generalizovaných záchvatů u pacientů s juvenilní myoklonickou epilepsií. Kyselinu valproovou lze použít jak v ionoterapii, tak v kombinaci s jinými antiepileptiky, nejčastěji s fenytoinem nebo karbamazepinem.

Léčba valproátem by měla být zahajována postupně, především kvůli možnému vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků, které mohou být závažné, pokud se lék podává ve vysokých dávkách. Ačkoli je obvyklá počáteční dávka 15 mg/kg/den podávaná třikrát denně, vzhledem k dostupným lékovým formám je vhodnější zpočátku podat 125 mg 2 nebo 3krát denně. Dávka se poté zvyšuje o 125–250 mg každé 3–7 dny v závislosti na závažnosti záchvatů a nežádoucích účinků. Účinná dávka u dospělých je 250–500 mg perorálně 3krát denně, tj. přibližně 30 mg/kg/den. Doporučená maximální dávka je 60 mg/kg/den. Terapeutická sérová koncentrace je 50–100 µg/ml, i když v závažných případech může být nutné ji zvýšit na 150 µg/ml.

Valproát způsobuje kožní vyrážky u 1–5 % pacientů. Vyrážky jsou někdy doprovázeny horečkou a lymfadenopatií. Hepatotoxicita je závažnější idiosynkratický účinek, který se obvykle rozvíjí do 3 měsíců od zahájení léčby. Přestože je zvýšení jaterních enzymů běžné, hepatotoxicita je vzácná. Analýza úmrtí souvisejících s játry ukázala, že k nim dochází s četností 1:50 000 ročně. Ačkoli je tato četnost celkově relativně nízká, u pacientů mladších 3 let užívajících více léků je riziko úmrtí v důsledku závažného poškození jater až 1:600. Tuto okolnost je třeba vzít v úvahu při předepisování kyseliny valproové v této věkové skupině. Naproti tomu u dospělých užívajících monoterapii kyselinou valproovou nebyly hlášeny žádné fatální hepatotoxické účinky.

Při léčbě kyselinou valproovou byly také hlášeny sporadické případy hemoragické pankreatitidy a cystické fibrózy. Akutní idiosynkratické hematologické účinky se skládají primárně z trombocytopenie a inhibice agregace krevních destiček. Neutropenie a suprese kostní dřeně jsou vzácnými nežádoucími účinky kyseliny valproové.

Na začátku léčby jsou nežádoucí účinky spojeny primárně s gastrointestinální dysfunkcí a zahrnují nevolnost, zvracení, epigastrické diskomfort a průjem. Při užívání enterosolventních tablet a užívání léku s jídlem jsou tyto nežádoucí účinky méně časté. Nežádoucí účinky na CNS jsou méně výrazné než u fenobarbitalu, fenytoinu nebo karbamazepinu, ačkoli někteří pacienti pociťují sedaci, ataxii, dvojité vidění, závratě nebo méně často encefalopatii či halucinace. Posturální tremor je výraznější u kyseliny valproové než u jiných antiepileptik.

Při dlouhodobém užívání je hlavním vedlejším účinkem, který omezuje další užívání léku, tendence ke zvýšení tělesné hmotnosti, méně často je pozorován její pokles. Mechanismus přibývání na váze zůstává nejasný. Někteří odborníci se domnívají, že hlavní roli hraje inhibice beta-oxidace mastných kyselin a zvýšená chuť k jídlu. Při dlouhodobém užívání valproátu je možný periferní edém a alopecie, některé pacientky také zaznamenávají amenoreu a sexuální dysfunkci.

Kyselina valproová často způsobuje hyperamonemii, která nemusí nutně odrážet dysfunkci jater a může být způsobena blokádou metabolismu dusíku. Karnitin, který se podílí na transportu mastných kyselin přes mitochondriální membrány, může obnovit dusíkovou bilanci, ačkoli neexistují žádné důkazy o tom, že by podávání této sloučeniny bylo účinné i bez jejího nedostatku.

Kyselina valproová je teratogenní. Zprávy o defektech neurální trubice u dětí, jejichž matky užívaly kyselinu valproovou během těhotenství, se poprvé objevily v roce 1981. Celkově se dysrafický syndrom vyskytuje u 1–2 % dětí, jejichž matky užívaly lék během prvního trimestru těhotenství. Předpokládá se, že užívání kyseliny listové snižuje riziko této komplikace. U malého procenta potomků se také vyvinou další drobné malformace obličeje a prstů.

V USA je kyselina valproová dostupná ve formě tablet o síle 250 mg a sirupu obsahujícího 250 mg valproátu sodného v 5 ml roztoku. Derivát kyseliny valproové, divalproex sodný, je k dispozici ve formě mikrogranulovaných kapslí o síle 125 mg a tablet s prodlouženým uvolňováním o síle 125, 250 a 500 mg. Nedávno byla také vyvinuta parenterální forma (100 mg/ml v 5ml lahvičce). Léčivo se podává parenterálně infuzí rychlostí 20 mg/min v dávce ekvivalentní perorálně předepsané dávce.

Sukcinimidy

Ethosuximid, chemicky příbuzný fenytoinu, je lékem volby pro absenční záchvaty (petit mal).

Ethosuximid blokuje záchvaty vyvolané pentylentetrazolem, ale ne záchvaty vyvolané maximálním elektrickým šokem nebo aktivací amygdaly kindlingem. Je také relativně neúčinný proti záchvatům vyvolaným bikukulinem, N-methyl-D-aspartátem, strychninem nebo allylglycinem.

Spektrum účinku ethosuximidu je užší než u většiny ostatních antiepileptik. Je účinný primárně při absenčních záchvatech a v menší míře při myoklonických a atonických záchvatech, ale nemá žádný vliv na jiné typy záchvatů. Tato selektivita účinku naznačuje, že lék primárně ovlivňuje talamokortikální regulační systém, který generuje rytmickou aktivitu hrotových vln. Neurony thalamického systému mají speciální typ iontového kanálu, nízkoprahové kalciové kanály typu T, které způsobují výboj neuronů při změně membránového potenciálu – v okamžiku, kdy je hyperpolarizace nahrazena relativní depolarizací. Ethosuximid částečně blokuje tyto nízkoprahové kalciové kanály, a v důsledku toho může inhibovat aktivitu hrotových vln generovanou talamokortikálním systémem.

Ačkoli byly navrženy různé hypotézy, které by vysvětlovaly pozitivní účinek ethosuximidu při absencích, žádná z nich nebyla potvrzena. Bylo tedy navrženo, že účinek ethosuximidu souvisí s jeho schopností inhibovat syntézu GABA v mozku, stejně jako s aktivitou sodno-draselných ATP-dependentních kanálů v membráně, ale tento účinek je pozorován pouze při velmi vysokých koncentracích, kterých se při užívání léku v mozku obvykle nedosahuje. Účinek na GABAergní, glutamatergní a dopaminergní přenos není dostatečný k vysvětlení účinku ethosuximidu.

Ethosuximid je ve vodě rozpustná látka, která se po perorálním podání snadno vstřebává. Maximální koncentrace v krvi je dosaženo 1–4 hodiny po podání. Při užívání sirupu se lék vstřebává rychleji než při užívání kapslí. Ethosuximid je distribuován v prostoru odpovídajícím celkovému objemu vody v těle, přičemž méně než 10 % léčiva se váže na sérové proteiny. Snadno prochází hematoencefalickou bariérou, takže koncentrace v mozkomíšním moku je přibližně stejná jako koncentrace v séru. U dětí je poločas eliminace ethosuximidu 30–40 hodin, u dospělých 40–60 hodin. Přibližně 20 % ethosuximidu se vylučuje v nezměněné formě močí, zbytek se metabolizuje, zejména oxidací. Byly identifikovány čtyři metabolity, které vznikají za účasti jaterního enzymového systému CYP3A. Všechny jsou farmakologicky neaktivní. Ethosuximid interaguje s jinými léky v mnohem menší míře než jiné antiepileptika, protože se na sérové proteiny váže jen v malé míře. Mezi ethosuximidem na jedné straně a fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem a kyselinou valproovou na straně druhé byly zaznamenány variabilní interakce, ale tyto interakce jsou nekonzistentní a obvykle nemají klinický význam. Příbalový leták k léčivému přípravku uvádí možnost zvýšení sérové koncentrace fenytoinu po přidání ethosuximidu.

Ethosuximid je indikován při absencích. Ačkoli pro tuto indikaci neexistuje formální věková hranice, tyto záchvaty se obvykle vyskytují u dětí, kterým je ethosuximid nejčastěji předepisován. Dříve se ethosuximid používal také při kombinaci absencí a tonicko-klonických záchvatů, obvykle v kombinaci s fenytoinem. V současné době se v tomto případě zpravidla uchyluje k motolinové terapii kyselinou valproovou. Vzhledem k možnému hepatotoxickému účinku u dětí při užívání kyseliny valproové a její relativně vysoké ceně zůstává ethosuximid lékem volby pro epilepsii projevující se pouze absencemi. Kyselina valproová je lékem volby při kombinaci absencí s jinými typy záchvatů nebo při atypických absencích.

U pacientů ve věku 3-6 let je počáteční dávka ethosuximidu 250 mg jednou denně (ve formě kapslí nebo sirupu). Každé 3-7 dní se dávka zvyšuje o 250-500 mg, obvykle na 20 mg/kg/den. Terapeutická koncentrace v krvi je obvykle od 40 do 100 μg/ml, ale v rezistentních případech je nutné ji zvýšit na 150 μg/ml. Tento ukazatel se blíží terapeutické koncentraci kyseliny valproové. Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace lze ethosuximid užívat jednou denně. Pokud se však objeví nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení), je vhodné přejít na dávkování 2-4krát denně. Frakční podávání je užitečné na začátku léčby, což umožňuje minimalizovat nežádoucí účinky. Nejčastějším na dávce závislým účinkem ethosuximidu je břišní diskomfort. Kromě toho může lék způsobit anorexii, úbytek hmotnosti, ospalost, závratě, podrážděnost, ataxii, únavu a škytavku. Malá část dětí pociťuje psychiatrické vedlejší účinky ve formě změn chování, agrese a méně často halucinací, bludů nebo těžké deprese. Účinky ethosuximidu na kognitivní funkce byly hodnoceny pouze v několika studiích. Zdá se, že jsou méně významné než účinky barbiturátů.

Mezi idiosynkratické nežádoucí účinky spojené s ethosuximidem patří kožní vyrážky, erythema multiforme a Stevens-Johnsonův syndrom. Vzácně ethosuximid, stejně jako jiné antiepileptika, způsobuje lupusu podobný syndrom. Mezi nejzávažnější, ale vzácné nežádoucí účinky ethosuximidu patří hematopoetická deprese, včetně aplastické anémie a trombocytopenie. Vzhledem k této možnosti se během léčby tímto lékem doporučují pravidelné klinické kontroly krevního obrazu. Pokles počtu granulocytů je spíše na dávce závislou přechodnou reakcí než počáteční projevy aplastické anémie; je však nutné pravidelné sledování tohoto nežádoucího účinku.

Nežádoucí účinky při dlouhodobém užívání ethosuximidu jsou pozorovány méně často než u jiných antiepileptik. Existují ojedinělé popisy případů tyreoiditidy, imunitního poškození ledvin, snížených hladin kortikosteroidů v séru a extrapyramidových poruch. Existují případy, kdy ethosuximid přispěl ke zvýšení frekvence záchvatů. Tento účinek se může vyskytnout u pacientů s atypickými absencemi a vést k rozvoji dříve chybějících generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, ale častěji je zhoršení stavu zaznamenáno u pacientů s myoklonickými a parciálními záchvaty.

Ethosuximid může mít teratogenní účinek, který je usnadněn absencí vazby na sérové proteiny a hydrofilností, což usnadňuje pronikání léku placentou a do mateřského mléka. Ačkoli neexistují jasné důkazy o schopnosti ethosuximidu (izolovaně od jiných antiepileptik) indukovat teratogenezi, měl by být tento lék užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud jeho terapeutický účinek jasně převažuje nad rizikem možných komplikací.

Ethosuximid by měl být vysazován postupně, aby se zabránilo zhoršení absencí nebo rozvoji absenčního stavu.

Ve Spojených státech je ethosuximid dostupný ve formě 250mg kapslí a sirupu obsahujícího 250 mg na 5 ml. Počáteční dávka pro děti ve věku 3 až 6 let je 250 mg denně, pro děti starší 6 let - 500 mg. Denní dávka se zvyšuje o 250 mg každé 3-7 dny, dokud není dosaženo terapeutického nebo toxického účinku, maximálně však 1,5 g/den. Léčba obvykle začíná 2-3 dávkami léku, pokud jej pacient dobře snáší, lze ji převést na jednorázovou dávku. Optimální dávka je obvykle 20 mg/kg/den.

Další sukcinimidy

Kromě ethosuximidu se v klinické praxi používají dva další sukcinimidy - methsuximid a fensuximid. Ethosuximid je v modelu pentylentetrazolových záchvatů u experimentálních zvířat o něco aktivnější než ostatní sukcinimidy, a proto je účinnější při absencích u lidí. Naproti tomu methsuximid je ze sukcinimidů nejúčinnější u záchvatů vyvolaných maximálním elektrickým šokem. To umožňuje jeho doporučení jako lék druhé volby při léčbě parciálních záchvatů.

Methsuximid se po perorálním podání dobře vstřebává, přičemž vrcholových koncentrací v krvi se dosahuje 1–4 hodiny po podání. Léčivo se rychle metabolizuje v játrech a vylučuje se močí. Aktivní metabolit, N-desmethylmethsuximid, má poločas rozpadu 40 až 80 hodin. Klinický účinek může mít i několik dalších metabolitů. Mechanismus účinku methsuximidu je pravděpodobně podobný ethosuximidu.

Methsuximid je indikován k léčbě absenčních záchvatů a používá se jako lék druhé nebo třetí volby pro tento stav. Methsuximid se také používá k léčbě komplexních parciálních záchvatů rezistentních na léčbu. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 300 mg/den, poté se zvyšuje o 150–300 mg/den každé 1–2 týdny, dokud není dosaženo terapeutického nebo toxického účinku, maximálně však 1200 mg/den. Sérové koncentrace methsuximidu jsou obvykle tak nízké, že jsou neměřitelné; terapeutické koncentrace N-desmethylmethsuximidu se pohybují od 10 do 50 μg/ml. Methsuximid zvyšuje sérové koncentrace fenytoinu a fenobarbitalu a zvyšuje přeměnu karbamazepinu na 10,11-epoxid.

Nežádoucí účinky methosuximidu jsou relativně časté a zahrnují ospalost, závratě, ataxii, gastrointestinální potíže, snížený počet krevních buněk, kožní vyrážky (včetně Stevens-Johnsonova syndromu). Možné jsou i další nežádoucí účinky stejného druhu jako ty způsobené etosuximidem.

Fensuximid je indikován při absencích, ale někdy může být použit jako lék druhé nebo třetí volby i při jiných typech záchvatů. Lék je dostupný v 500mg kapslích. Počáteční dávka je obvykle 500 mg/den, poté se zvyšuje každé 3–7 dny, dokud není dosaženo účinku, u dospělých až na 1 g 3krát denně. Nežádoucí účinky jsou stejné jako u ethosuximidu a methosuximidu.

Felbamát

Felbamát - 2-fenyl-1,3-propandioldikarbamát - byl prvním antiepileptikem, který byl po kyselině valproové široce zaveden. V současné době je před předepsáním léku nutné pacienta upozornit na možné nežádoucí účinky a získat od něj informovaný souhlas. V posledních letech se popularita léku poněkud zvýšila.

Felbamát byl vyvinut jako analog meprobamátu, trankvilizéru široce používaného před příchodem benzodiazepinů. Felbamát je účinný proti záchvatům vyvolaným maximálním elektrickým šokem u myší a potkanů, stejně jako proti záchvatům vyvolaným pentylentetrazolem, ačkoli v druhém případě je méně účinný. Felbamát také blokuje záchvaty vyvolané jinými křečovými látkami, inhibuje aktivaci amygdaly kindlingem a snižuje fokální motorické záchvaty u myší vyvolané působením hydroxidu hlinitého na mozkovou kůru. V toxikologických studiích na zvířatech se ukázalo, že felbamát je bezpečný, což vede k falešné důvěře v dobrou snášenlivost léku.

Felbamát interaguje se sodíkovými kanály neuronů a receptory excitačních aminokyselin. Účinek felbamátu na sodíkové kanály je podobný účinku karbamazepinu a fenytoinu. Felbamát inhibuje prodloužené neuronální výboje, pravděpodobně proto, že prodlužuje dobu, po kterou je kanál v neaktivním stavu. Felbamát také blokuje vazebné místo glycinu, které reguluje aktivitu glutamátových receptorů typu NMDA v mozku. Kromě toho felbamát přímo blokuje quisqualátové glutamátové receptory. Díky těmto účinkům může mít felbamát neuroprotektivní a antiepileptické účinky.

Felbamát se po perorálním podání dobře vstřebává, a to i přes omezenou rozpustnost ve vodě. Vzhledem ke své lipofilitě snadno prochází hematoencefalickou bariérou a jeho hladiny v mozkomíšním moku přibližně odpovídají sérovým koncentracím. Přibližně 25 % podané dávky se váže na sérové bílkoviny; eliminační poločas se pohybuje od 1 do 22 hodin. Ačkoli se nezdá, že by lék indukoval enzymy zodpovědné za jeho vlastní metabolismus, eliminační poločas felbamátu se může snížit z 20 na 14 hodin, pokud jiné látky indukují mikrozomální enzymy. Přibližný distribuční objem felbamátu je 0,8 l/kg. Ačkoli nebyla stanovena jasná korelace mezi koncentrací léčiva a terapeutickým účinkem, klinické studie naznačují, že terapeutické koncentrace se mohou pohybovat v rozmezí 40 až 100 μg/ml.

Felbamát podléhá metabolismu prvního řádu systémem jaterních mikrozomálních enzymů. Indukuje jaterní mikrozomální enzymy a může zvýšit metabolismus jiných léčiv, která jsou pro tyto enzymy substráty. Mezi metabolity felbamátu patří monokarbamát a konjugovaný felbamát, stejně jako několik dalších sloučenin, které se tvoří v menším množství. Přibližně 50 % absorbované dávky se vylučuje v nezměněné formě močí.

Interakce felbamátu s jinými léky může mít klinický význam. Obecně zvyšuje sérovou koncentraci jiných antiepileptik, zejména fenytoinu, kyseliny valproové a barbiturátů, o 20–50 %. Při kombinaci s karbamazepinem se koncentrace samotného karbamazepinu snižuje, ale hladina 10,11-epoxidu se obvykle zvyšuje. Některé z těchto interakcí probíhají na úrovni enzymu epoxidhydrolázy, který se podílí na metabolismu karbamazepinu, 10,11-epoxidu a fenytoinu. Na druhou stranu fenytoin a karbamazepin zvyšují metabolismus felbamátu, což vede ke snížení jeho sérové hladiny o 15–30 %. Felbamát také ovlivňuje sérovou koncentraci některých dalších léků, zejména pokud soutěží o stejné mikrozomální enzymy. Zvláště důležité je, že felbamát zpomaluje metabolismus kumadinu a může zesílit jeho účinek.

Účinnost felbamátu byla hodnocena primárně u parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní. Byl to první antiepileptikum použité pro předoperační test - pacientovi byl podán na konci předoperačního sledování. Lék měl pozitivní účinek u 40-45 % pacientů s parciálními záchvaty. Účinnost felbamátu u parciálních záchvatů ve srovnání s kyselinou valproovou byla prokázána ve studii provedené u ambulantních pacientů. Další studie prokázala jeho účinnost u Lennox-Gastautova syndromu u pacientů s polymorfními (tonickými, atonickými a dalšími) záchvaty rezistentními na dříve používané antiepileptika. Malé klinické studie také ukázaly, že felbamát může být užitečný i při absencích a juvenilní myoklonické epilepsii, což jej umožňuje považovat za širokospektrální antiepileptikum.

Felbamát je dostupný v tabletách o síle 400 a 600 mg. Vzhledem k riziku závažných toxických účinků by měl být lék předepsán až poté, co se jiné terapeutické možnosti ukázaly jako neúčinné. V závislosti na naléhavosti situace se léčba zahajuje dávkou 300 nebo 600 mg 2krát denně. Následně se dávka zvyšuje o 300–600 mg každé 1–2 týdny, nejčastěji až na 1200 mg 3krát denně. Někteří pacienti potřebují k dosažení účinku nižší dávky, zatímco jiní potřebují dávku zvýšit na 4800 mg/den nebo na práh individuální tolerance. U dětí je počáteční dávka 15 mg/kg/den, následně se týdně zvyšuje o 30–45 mg/kg/den, maximálně však na 3000 mg/den. Užívání léku s jídlem může snížit pravděpodobnost nežádoucích účinků z gastrointestinálního traktu. Pacienti užívající felbamát by měli podstupovat pravidelné klinické krevní testy a testy jaterních funkcí.

V toxikologických studiích na potkanech nebylo možné stanovit smrtelnou dávku felbamátu, protože ani velká dávka léku nezpůsobila žádné nebezpečné komplikace. Po jeho zavedení do praxe se však ukázalo, že lék může u pacientů způsobovat velmi závažné nežádoucí účinky. Mezi nežádoucí účinky závislé na dávce patří gastrointestinální dysfunkce, úbytek hmotnosti, bolesti hlavy, nespavost a změny chování u dětí. Felbamát má méně nežádoucích účinků na kognitivní funkce a celkovou úroveň aktivity než jiné antiepileptika. Ve skutečnosti může dokonce zlepšit učení a paměť. Zatímco úbytek hmotnosti může být pro některé pacienty žádoucím účinkem, pro jiné je tento účinek nepříznivý. Pokud se objeví nespavost, poslední dávka léku se často musí přesunout na denní dobu. Vzhledem k možnosti nevolnosti musí být lék užíván s jídlem nebo sukralfátem. Na bolesti hlavy se používají konvenční analgetika. Pravděpodobnost nežádoucích účinků při užívání felbamátu je výrazně vyšší, pokud je kombinován s jinými léky, což je dáno možností lékových interakcí.

Před uvedením felbamátu na trh bylo do klinických studií zařazeno přibližně 1 500 pacientů, včetně 366 pacientů, kteří lék užívali ve dvou studiích monoterapie. V průměru byli pacienti v těchto studiích léčeni lékem přibližně 1 rok. Dvanáct procent pacientů z klinických studií odstoupilo kvůli nežádoucím účinkům. Dále nebyly pozorovány žádné významné abnormality v krevním obrazu ani v testech jaterních funkcí, s výjimkou několika případů přechodné leukopenie, trombocytopenie nebo anémie. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy aplastické anémie. Dosud však bylo hlášeno 31 případů aplastické anémie spojené s felbamátem. Všechny se vyskytly v roce 1994. Výrobce nehlásil žádné další případy v letech 1995 až 1997. Aplastická anémie byla v průměru diagnostikována 6 měsíců po zahájení léčby felbamátem (rozmezí 2,5 až 12 měsíců). Většina pacientů, u kterých se tato komplikace rozvinula, měla již existující imunologické poruchy, jiní měli závažná onemocnění nebo předchozí epizody hematologických komplikací s jinými antiepileptiky. Nebyl však nalezen žádný specifický prognostický faktor, který by předurčoval rozvoj aplastické anémie. Z 31 pacientů s aplastickou anémií 8 na tuto komplikaci zemřelo.

U 14 pacientů se po 0,5–10 měsících léčby felbamátem rozvinula závažná hepatotoxicita. Ačkoli většina těchto pacientů užívala několik léků současně, několik z nich užívalo pouze felbamát.

Riziko aplastické anémie a poškození jater významně omezilo užívání felbamátu a téměř vedlo k jeho stažení z trhu. Mnoho pacientů a jejich podpůrných skupin se však domnívalo, že je to v některých případech jediná účinná a dobře tolerovaná léčba, a naléhali na to, aby felbamát zůstal dostupný. Vzhledem k rizikům jsou však pacienti požádáni, aby před předepsáním felbamátu podepsali informovaný souhlas. Výrobce doporučuje pravidelné kompletní krevní obraz a jaterní testy každé 1 až 2 týdny během užívání felbamátu, ačkoli je to pro většinu pacientů nevýhodné. Předpokládá se, že riziko komplikací po 1 roce léčby klesá, a proto se následně snižuje potřeba laboratorního sledování. Dále neexistují žádné důkazy o tom, že by laboratorní sledování snížilo výskyt aplastické anémie nebo hepatotoxicity. Lékař a pacient by si však měli vytvořit plán laboratorního sledování, který bude přijatelný pro obě strany. Pacienti a jejich příbuzní by měli být také upozorněni na nutnost neprodleně hlásit jakékoli neobvyklé infekční projevy, krvácení, modřiny, bledost nebo žloutenku.

Felbamát je dostupný ve formě tablet o síle 400 a 600 mg a suspenze pro perorální podání obsahující 600 mg v 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyklohexanacetát - byl ve Spojených státech zaveden do praxe v roce 1993. Léčivo je analogem GABA a jeho cyklohexanová kruhová struktura je navržena tak, aby usnadnila průnik do mozku. Gabapentin se používá jako adjuvans při parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatech, stejně jako u řady neepileptických stavů, včetně syndromů bolesti, bipolární poruchy a syndromu neklidných nohou.

Ačkoli byl gabapentin vyvinut jako analog GABA, má nízkou afinitu k receptorům GABA a enzymům zodpovědným za syntézu a degradaci tohoto neurotransmiteru. Má také minimální vliv na inhibiční postsynaptické potenciály zprostředkované GABA. Předpokládá se, že gabapentin působí zvýšením intracelulární koncentrace GABA prostřednictvím svých účinků na systém transportu aminokyselin. Tento systém, který transportuje velké neutrální aminokyseliny, jako je L-fenylalanin a leucin, se nachází v membránách neuronů a gliových buněk. Mechanismus, kterým gabapentin interaguje s transportérem v tenkém střevě a mozku, je stále studován. Vazebná místa radioaktivního gabapentinu v mozku se liší od vazebných míst známých neurotransmiterů a neuromodulátorů. Gabapentin se silně váže na povrchové vrstvy neokortexu, dendritické oblasti hipokampu a molekulární vrstvu mozečku. V experimentálních modelech bylo zjištěno, že maximální antikonvulzivní účinek se rozvíjí několik hodin po intravenózním podání. Tato doba může být nutná k přeměně gabapentinu na jinou látku nebo k dosažení účinné koncentrace léčiva v kriticky důležitém sektoru buňky. Ačkoli má gabapentin určitý vliv na neuronální sodíkové kanály, uvolňování monoaminů a vápníkové iontové kanály v mozku, je nepravděpodobné, že by jeho terapeutický účinek souvisel s těmito mechanismy. Předpokládá se, že gabapentin je schopen interagovat s aminokyselinami Krebsova cyklu, čímž ovlivňuje množství glutamátu uvolňovaného neurony. Předpokládá se také, že gabapentin může mít v některých situacích i neuroprotektivní účinek.

V experimentálních modelech je gabapentin stejně účinný jako fenytoin při blokování záchvatů vyvolaných maximálním elektrickým šokem. Má však pouze mírný účinek na záchvaty způsobené pentylentetrazolem a je neúčinný v modelech absence u potkanů a myoklonických záchvatů u fotosenzitivních paviánů. Gabapentin zvyšuje epileptický práh a snižuje mortalitu, pokud je podáván hlodavcům spolu s N-methyl, D-aspartátem. Kromě toho zmírňuje epileptické záchvaty vyvolané aktivací limbických struktur kindlingem u hlodavců. Tato data naznačují, že gabapentin by měl být nejúčinnější u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů.

Ačkoli se absorpce gabapentinu zvyšuje se zvyšující se dávkou, podíl absorbovaného léčiva klesá. Předpokládá se, že tento nelineární vztah je způsoben saturací transportéru L-aromatických aminokyselin v gastrointestinálním traktu, který zprostředkovává absorpci léčiva. Zvýšení dávky nad 4800 mg/den tedy vede pouze k malému zvýšení sérových koncentrací léčiva. Gabapentin se prakticky neváže na sérové bílkoviny a vylučuje se nezměněn močí a stolicí. Vzhledem k tomu, že gabapentin není metabolizován, neinhibuje ani neindukuje jaterní mikrozomální enzymy. Tyto vlastnosti vedou k nízkému potenciálu pro lékové interakce, jak prokazují jak farmakokinetické studie, tak klinické zkušenosti. Jiná antiepileptika významně neovlivňují hladiny gabapentinu v krvi a naopak. Ačkoli současné podávání antacid snižuje absorpci gabapentinu přibližně o 20 % a cimetidin zvyšuje hladiny gabapentinu v séru o 10 %, tyto interakce obecně nejsou klinicky významné. Gabapentin nemění metabolismus estrogenů, a proto neoslabuje jejich antikoncepční účinek.

Poločas rozpadu gabapentinu se pohybuje od 5 do 8 hodin, proto je nutné lék užívat 3–4krát denně. Hladina gabapentinu v krvi jednoznačně nekoreluje s klinickou účinností, ačkoli se předpokládá, že terapeutická koncentrace se pohybuje v rozmezí 2 až 4 mcg/ml. V některých případech je nutné koncentraci léku v krvi zvýšit na 10 mcg/ml nebo na práh individuální tolerance.

Bylo provedeno nejméně pět kontrolovaných studií s cílem zhodnotit účinnost gabapentinu v dávkách od 600 do 1800 mg a několik dlouhodobých studií bezpečnosti. Přibližně 20–30 % pacientů se záchvaty rezistentními na dříve předepsané léky reaguje dobře na přidání gabapentinu, tj. dochází ke snížení frekvence záchvatů o 50 % nebo více ve srovnání s výchozím stavem. Klinické zkušenosti ukazují, že procento pacientů s dobrou odpovědí na lék se zvyšuje s užíváním léku v dávkách 2400–4800 mg/den, přičemž je zachován příznivý terapeutický poměr, ale tyto údaje je třeba potvrdit kontrolovanými studiemi. Malé klinické studie neprokázaly účinnost gabapentinu u absenčních, myoklonických a atonických záchvatů. Ačkoli lék není ve Spojených státech oficiálně schválen pro použití v monoterapii, byly dokončeny dvě studie účinnosti monoterapie gabapentinem. V jedné studii byli hospitalizovaní pacienti rychle titrováni na 3600 mg/den za použití předoperačního monitorování. Monoterapie gabapentinem byla účinnější než placebo u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Studie u ambulantních pacientů však účinnost neprokázala. Předpokládá se, že to bylo způsobeno chybami v protokolu studie, jelikož u významné části pacientů došlo po vysazení karbamazepinu ke zvýšení záchvatů, což ovlivnilo účinnost gabapentinu.

Gabapentin je dostupný v tabletách o hmotnosti 100, 300 a 400 mg. Tekutá forma pro perorální nebo parenterální podání nebyla vyvinuta. Výrobce doporučuje užívat 300 mg jednou denně první den léčby, stejnou dávku dvakrát denně druhý den; od třetího dne se lék užívá třikrát denně. Rychlejší titrace dávky, například pokud je léčba zahájena dávkou 300 mg 3krát denně, je však obvykle dobře snášena. Pokud je léčba dobře snášena, lze denní dávku zvýšit o 300 mg každé 3–7 dny, dokud není dosaženo účinku – obvykle až na 1800 mg/den. Klinické zkušenosti však ukazují, že u některých pacientů jsou účinné vyšší dávky – 3600 mg/den a více. Ačkoli sledování sérové koncentrace léku nepomáhá při výběru účinné dávky, někdy se stanoví k posouzení spolupráce pacienta nebo pro jiné indikace. Rozsah terapeutických koncentrací je od 2 do 10 mcg/ml. Přidání gabapentinu obecně nevyžaduje úpravu dávky jiných antiepileptik, i když by mělo být individualizováno. Farmakodynamické interakce (např. zvýšené závratě při přidání gabapentinu ke karbamazepinu nebo zvýšená ospalost při kombinaci gabapentinu s většinou ostatních antiepileptik) se někdy vyskytují, pokud je gabapentin přidán k jiným lékům, a to i v případě, že se hladiny léků v krvi nemění. Časté sledování kompletního krevního obrazu není u gabapentinu obecně nutné; někteří lékaři však považují za užitečné pravidelně provádět kompletní krevní obraz a testy jaterních enzymů.

Studie toxicity na zvířatech ukázaly, že gabapentin je dobře snášen u potkanů při akutním podávání v dávkách až 8 g/kg a u opic v dávkách až 1,25 g/kg. U samců myší kmene Wistar, kterým byl podán gabapentin, se vyvinou nádory pankreatických acinárních buněk, které jsou považovány za hyperplazii nebo benigní. Tyto nádory však nepřispívají k mortalitě a zdá se, že se jedná o druhově specifickou komplikaci. Neexistují žádné důkazy o tom, že by gabapentin zvyšoval riziko rakoviny slinivky břišní u lidí.

Mezi nežádoucí účinky související s dávkou patří ospalost, ataxie, závratě a únava. V některých případech byly hlášeny gastrointestinální poruchy. V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích pacienti léčení gabapentinem ze studie předčasně ukončili studium s mírou, která nebyla významně vyšší (

Gabapentin se dosud používá přibližně 450 000 pacientoroků. Přestože se vyskytly ojedinělé zprávy o idiosynkratických nežádoucích účincích, včetně kožních vyrážek a sníženého počtu krvinek, závažné alergické reakce jsou extrémně vzácné. Bezpečnost tohoto léku v těhotenství není známa. Celkově je gabapentin z hlediska snášenlivosti a bezpečnosti významně lepší než jiné antiepileptika.

Lamotrigin

Lamotrigin – 3,5-diamino-6-2,3-dichlorfenyl-1,2,4-triazin – je dalším nedávno uvedeným antiepileptikem. Původně byl vyvinut jako inhibitor syntézy kyseliny listové, protože se předpokládalo, že tento účinek je spojen s antiepileptickým účinkem fenytoinu a fenobarbitalu. Nyní se však ukázalo, že vliv na metabolismus kyseliny listové není hlavním mechanismem účinku lamotriginu.

Lamotrigin blokuje záchvaty vyvolané maximálním elektrošokem, aktivací kindlingu a fotosenzitivními záchvaty u laboratorních zvířat. Má také účinek, i když relativně slabý, na záchvaty vyvolané pentylentetrazolem.

Lamotrigin blokuje trvalý vysokofrekvenční neuronální výboj podobným způsobem jako fenytoin a karbamazepin. Předpokládá se, že tento účinek je způsoben vlivem na napěťově závislé sodíkové kanály v neuronech a prodloužením refrakterní periody buňky. Lamotrigin také inhibuje uvolňování glutamátu, což naznačuje možný neuroprotektivní účinek lamotriginu. Nezdá se, že by ovlivňoval chloridové kanály ani GABAergní, dopaminergní, noradrenergní, muskarinový nebo adenosinový systém v mozku.

Lamotrigin se po perorálním podání (s jídlem nebo bez jídla) dobře vstřebává. Jeho biologická dostupnost se blíží 100 %. Sérové koncentrace dosahují vrcholu 2–3 hodiny po podání. Lamotrigin se z 55 % váže na sérové bílkoviny. Jeho distribuční objem je 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigin se metabolizuje v játrech, primárně konjugací s kyselinou glukuronovou. Jeho hlavní metabolit, konjugát s kyselinou 2-N-glukuronovou, se vylučuje močí. Eliminace lamotriginu je lineární vzhledem k dávce, což odpovídá kinetice prvního řádu.

Ačkoli má lamotrigin pouze minimální vliv na sérové hladiny jiných antiepileptik, látky, které zvyšují nebo inhibují aktivitu jaterních enzymů, mohou významně ovlivnit metabolismus léku. Při samostatném podávání je tedy poločas lamotriginu 24 hodin, ale při současném užívání s léky, které indukují jaterní enzymy (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital), se poločas zkracuje na 12 hodin. Naproti tomu kyselina valproová, inhibitor systému jaterních mikrozomálních enzymů, prodlužuje poločas lamotriginu na 60 hodin. Frekvence podávání lamotriginu během dne tedy závisí na lécích, se kterými je kombinován. Ačkoli lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus, není jasné, zda to má klinický význam.

Ve Spojených státech byl lamotrigin zaveden do klinické praxe v roce 1994, ale v jiných zemích se používal již nějakou dobu. Klinické studie ve Spojených státech potvrdily účinnost lamotriginu jako adjuvans u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Tři velké studie uvádějí více než 50% snížení frekvence záchvatů ve srovnání s výchozím stavem u 20–30 % pacientů. V průměru se frekvence záchvatů snížila o 25–35 % při dávce 300–500 mg/den. Několik nedávných klinických studií ukázalo, že lamotrigin lze použít i v monoterapii. Malé klinické studie a klinické zkušenosti naznačují, že může být účinný nejen u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, ale také u absenčních, myoklonických, atonických a polymorfních záchvatů. Klinická studie také ukázala, že lamotrigin je účinný u Lennox-Gastautova syndromu. Ačkoli se lék primárně používá u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, někteří lékaři jej považují za užitečnou alternativu pro primárně generalizované záchvaty rezistentní na léčbu. Existují ojedinělé zprávy o použití léku u neepileptických poruch, včetně syndromů chronické bolesti, bipolární poruchy, poruch pohybu a neurodegenerativních onemocnění. Účinnost a bezpečnost lamotriginu u těchto stavů však nebyla formálně prokázána.

Lamotrigin je k dispozici ve formě tablet o síle 25, 100, 150 a 200 mg. V monoterapii je účinná dávka obvykle 300–500 mg/den. Při kombinaci s kyselinou valproovou, která může zdvojnásobit sérovou koncentraci léčiva, je třeba při volbě dávky dodržovat dolní hranici stanoveného rozmezí. Horní hranice dávkového rozmezí však dosud nebyla jasně definována. V některých případech se předepisuje v dávce 1 g/den nebo i vyšší. Ačkoli sérová hladina léčiva špatně koreluje s terapeutickým nebo toxickým účinkem, zkušenosti ukazují, že by měla být udržována v rozmezí 2 až 10 mcg/ml (podle jiných údajů – od 2 do 20 mcg/ml).

Léčba lamotriginem by měla být zahajována postupně, aby se předešlo kožním vyrážkám. Výrobce doporučuje pacientům starším 16 let zahájit léčbu dávkou 50 mg denně a po 2 týdnech dávku zvýšit na 100 mg/den. Tato dávka se také udržuje po dobu 2 týdnů, poté se zvyšuje o 100 mg každé 1–2 týdny na požadovanou úroveň. Kožní vyrážky se mohou objevit, pokud je titrace příliš rychlá. Při pomalejší titraci se léčba zahajuje dávkou 25 mg, která se užívá po dobu 1 týdne, a poté se dávka zvyšuje o 25 mg každý týden, dokud se nedosáhne 100–200 mg/den. Poté se přechází na tablety 100 mg a následně se dávka zvyšuje o 100 mg/den každé 2 týdny, dokud se nedosáhne požadovaného klinického účinku. Pokud pacient současně užívá kyselinu valproovou, pak se léčba lamotriginem zahajuje dávkou 25 mg obden, po 2 týdnech se přechází na denní příjem 25 mg a po dalších 2 týdnech se dávka dále zvyšuje o 25–50 mg každé 1–2 týdny, dokud se nedosáhne klinického účinku. Během období titrace dávky lamotriginu se obvykle pokračuje v užívání dalších antiepileptik ve stejné dávce a teprve poté, co dávka lamotriginu dosáhne spodní hranice účinného dávkového rozmezí (200–300 mg/den), se dávka upraví nebo se druhý lék vysadí. V monoterapii a v kombinaci s kyselinou valproovou lze lamotrigin předepisovat jednou denně. V kombinaci s fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem, felbamátem a dalšími léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy, se lamotrigin předepisuje dvakrát denně.

Hlavním nežádoucím účinkem lamotriginu je kožní vyrážka, která může mít formu jednoduché morbiliformní nebo makulopapulární vyrážky nebo rozsáhlejších a závažnějších lézí, jako je erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza. V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt kožních komplikací u dospělých 10 % (5 % ve skupině s placebem). Je třeba poznamenat, že tento výskyt je v souladu s výskytem pozorovaným v některých klinických studiích s karbamazepinem a fenytoinem. Nedávno bylo vydáno varování o možnosti závažných kožních komplikací u dětí, které mohou být citlivější na účinky lamotriginu. Může se jednat o Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzu. V několika malých klinických studiích byl výskyt závažných kožních komplikací až 1 ze 40 dětí a 1 z 200 v celé skupině. Proto by měli být pacienti a jejich příbuzní před předepsáním léku dětem mladším 16 let upozorněni na možnost kožních vyrážek a měli by získat jejich informovaný souhlas s užíváním léku. Riziko vzniku vyrážky se zvyšuje při užívání lamotriginu v kombinaci s kyselinou valproovou. U dospělých závisí pravděpodobnost vzniku vyrážky na rychlosti zvyšování dávky, někdy vymizí se snížením dávky a následnou pomalejší titrací dávky.

Hlavní na dávce závislé toxické účinky lamotriginu souvisejí s dysfunkcí CNS a zahrnují ataxii, poruchy akomodace, závratě, zmatenost a únavu. Občas jsou hlášeny i nevolnost a zvracení. Ve studiích hodnotících účinnost přidání lamotriginu k dříve užívaným antiepileptikům musel být lék vysazen u 10 % subjektů (u placeba to bylo 8 %). V monoterapeutických studiích v Evropě byl lék dobře snášen, jediným relativně častým významným nežádoucím účinkem byla kožní vyrážka. Hematologické a hepatotoxické komplikace lamotriginu jsou vzácné. Mezi další nežádoucí účinky, které jsou obvykle vzácné, patří delirium, bludy, choreoatetóza, změny libida a sexuálních funkcí a paradoxní zvýšení frekvence záchvatů. V toxikologických studiích způsoboval lamotrigin u psů srdeční arytmie, pravděpodobně v důsledku N-2-methyl konjugátu, který se u lidí netvoří. Ačkoli existují ojedinělé zprávy o srdečních arytmiích u lidí, výskyt této komplikace je nízký.

Lamotrigin je k dispozici ve formě tablet o síle 25, 100, 150 a 200 mg a žvýkacích tablet o síle 5 a 25 mg. Léčivo není k dispozici ve formě roztoku. Ačkoli lamotrigin není ve Spojených státech oficiálně schválen pro použití u osob mladších 16 let (s výjimkou případů Lennox-Gastautova syndromu), v jiných zemích se u této věkové skupiny používá. U dětí užívajících induktory jaterních enzymů bez kyseliny valproové by měla být léčba lamotriginem zahájena dávkou 2 mg/kg/den. Po dvou týdnech se dávka zvýší na 5 mg/kg/den a po dalších dvou týdnech se dávka zvyšuje o 2–3 mg/kg/den každé 1–2 týdny, dokud není dosaženo klinického účinku. Udržovací dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 5 až 15 mg/kg/den. Pro monoterapii se doporučuje užívat 0,5 mg/kg/den po dobu prvních dvou týdnů, poté 1 mg/kg/den po dobu dalších dvou týdnů, po kterých se dávka postupně zvyšuje na 2-10 mg/kg/den. Při kombinaci s kyselinou valproovou by měla být léčba lamotriginem u dětí zahájena dávkou 0,2 mg/kg/den (dva týdny), poté se dávka zvýší na 0,5 mg/kg/den, která se rovněž předepisuje na dva týdny, po kterých se dávka zvyšuje o 0,5-1 mg/kg/den každé 1-2 týdny, dokud není dosaženo klinického účinku. Udržovací dávka je obvykle od 1 do 15 mg/kg/den. Denní dávka se obvykle dělí na dvě dávky.

Topiramát

Topiramát – 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzen)-beta-0-fruktopyrazonsulfamát – má chemickou strukturu, která se výrazně liší od jiných antiepileptik. Byl vyvinut farmaceutickým výzkumným institutem RW Johnson ve spolupráci s pobočkou epilepsie Národních institutů zdraví (USA). Topiramát se používá k léčbě parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, ale má potenciál pro použití u širšího spektra záchvatů. V některých případech může být jeho použití omezeno kvůli možnosti nežádoucích účinků na kognitivní funkce.

Topiramát je účinný proti záchvatům vyvolaným maximálním elektrickým šokem u potkanů a v menší míře proti záchvatům vyvolaným pentylentetrazolem, bikukulinem nebo pikrotoxinem. Ačkoli topiramát inhibuje karboanhydrázu, tento účinek se nezdá být primárním mechanismem jeho antiepileptického účinku. Důležitější je jeho schopnost zvyšovat přísun chloridů zprostředkovaný receptorem GABA a blokovat glutamátové receptory podtypu AMPA v mozku.

Topiramát se po perorálním podání (s jídlem nebo bez jídla) dobře vstřebává. Maximálních sérových koncentrací je dosaženo 2–4 hodiny po podání. Přibližně 15 % léčiva se váže na sérové bílkoviny. Pouze malé množství topiramátu se metabolizuje v játrech, zatímco přibližně 80 % léčiva se vylučuje v nezměněné formě močí. Vzhledem k tomu, že poločas rozpadu je 18–24 hodin, musí se léčivo užívat dvakrát denně. Rozsah terapeutických koncentrací léčiva v krvi dosud nebyl stanoven. Fenytoin a karbamazepin zvyšují clearance léčiva, a tím snižují jeho sérovou koncentraci. Topiramát zase zvyšuje koncentraci fenytoinu a karbamazepinu přibližně o 20 %, ale snižuje hladinu estrogenů v krvi.

Topiramát byl studován především jako léčba parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů. Byly provedeny tři multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studie s topiramátem přidaným ke stávajícím antiepileptikům a s flexibilním dávkováním od 20 do 1000 mg/den. Jiné studie testovaly topiramát v dávkách až do 1600 mg/den. Výsledky ukazují, že účinnost léku se významně nezvyšuje při dávkách nad 400 mg/den, na rozdíl od gabapentinu a lamotriginu, které byly testovány v dávkách výrazně nižších, než jsou dávky považované v klinické praxi za optimální. Při dávkách nad 400 mg/den může topiramát způsobit závažné nežádoucí účinky, jako je zmatenost nebo zpoždění řeči, ale dále nezvyšuje účinnost. Z tohoto pravidla samozřejmě existují výjimky.

Malé klinické studie a ojedinělá klinická pozorování ukazují, že topiramát má široké spektrum antiepileptické aktivity a může být účinný při absenčních, atonických, myoklonických a tonických záchvatech. Účinnost léku u těchto typů epilepsie by však měla být prokázána v kontrolovaných klinických studiích. V posledních letech se ukázalo, že topiramát je účinný u dětí s infantilními spasmy a Lennox-Gastautovým syndromem, rezistentních na jiné antiepileptika.

Výrobce doporučuje zahájit léčbu topiramátem dávkou 50 mg dvakrát denně. Mnoho lékařů se však domnívá, že příliš rychlé zvyšování dávky může vést k poruchám kognitivních funkcí. Léčba se proto často zahajuje dávkou 25 mg/den, po které se denní dávka zvyšuje o 25 mg každé 1–2 týdny. U některých dospělých má lék terapeutický účinek při dávce 100 mg/den, ale nejčastěji je účinný při dávkách 200 až 400 mg/den. Denní dávka by měla být rozdělena do 2 dávek. Za těchto podmínek přibližně 40–50 % pacientů s záchvaty rezistentními na léčbu zaznamená více než 50% pokles frekvence záchvatů ve srovnání s výchozím stavem. Předpokládá se, že topiramát může být účinný i v monoterapii, ale klinické studie zkoumající tuto možnost dosud nebyly dokončeny.

Nežádoucí účinky topiramátu souvisí primárně s jeho působením na centrální nervový systém. Patří mezi ně zmatenost, ospalost, ataxie, závratě a bolest hlavy. Riziko nežádoucích účinků je vyšší při užívání více léků a při rychlé titraci dávky. Výskyt kognitivního poškození při užívání topiramátu dosahuje 30 %. Patří mezi ně zpomalení myšlení a řeči, ztráta paměti, zhoršené porozumění řeči, dezorientace a další příznaky. Tyto příznaky se mohou časem nebo se snížením dávky zmírnit.

V souvislosti s užíváním topiramátu byly hlášeny ojedinělé případy gastrointestinální dysfunkce, kožních vyrážek, urolitiázy a závažných psychiatrických komplikací. Topiramát nelze považovat za bezpečný během těhotenství. U laboratorních zvířat bylo prokázáno, že způsobuje některé malformace plodu.

Topiramát je dostupný v tabletách o síle 25, 100 a 200 mg. Léčivo se nevyrábí v roztoku.

Benzodiazepiny

Mezi benzodiazepiny nejčastěji používané k léčbě epileptických záchvatů patří diazepam, klonazepam, lorazepam a klorazepát. Výhodou těchto léků je jejich rychlý účinek, který nevyžaduje nárazové (šokové) dávky. Diazepam a lorazepam pro parenterální (intravenózní) podání jsou léky volby pro status epilepticus. Benzodiazepiny se obvykle nepoužívají k dlouhodobé antiepileptické léčbě, protože jejich účinnost po několika týdnech užívání klesá, což vyžaduje zvyšování dávky k udržení účinku. Dlouhodobé užívání benzodiazepinů je však někdy nutné u atonických, myoklonických nebo záchvatů rezistentních na jiné léčebné metody, pokud neexistují žádné alternativy. Posilovací podávání benzodiazepinů po dobu 1-2 dnů může být užitečné v obdobích prudkého zvýšení frekvence záchvatů. Tento přístup se používá také tehdy, když je známo, že po jednom záchvatu může rychle následovat druhý záchvat, nebo během menstruace. Obvykle používaným antiepileptikem je diazepam, 2-5 mg každé 4-6 hodiny. Klonazepam se obvykle podává perorálně v dávce 0,5–2 mg 3krát denně. Lorazepam lze podávat v dávce 0,5–1,0 mg, v případě potřeby opakovat, dokud nejsou záchvaty pod kontrolou. Denní dávka může dosáhnout až 4 mg/den.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin nedávno získal ve Spojených státech oficiální status léku pro léčbu parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů a svým profilem účinku je podobný fenytoinu, karbamazepinu a gabapentinu. Zdá se, že je neúčinný při absencích a myoklonických záchvatech. Na tiagabin reaguje přibližně 20–30 % pacientů rezistentních na jiné antiepileptiky. Lék je dobře snášen. Existují pouze ojedinělé zprávy o ospalosti, zhoršeném myšlení a závratích. Existují také zprávy o zvýšené frekvenci záchvatů v důsledku užívání tiagabinu a několika závažných psychiatrických komplikacích, ale není jasné, zda tyto jevy souvisejí s užíváním tiagabinu, nebo zda jsou vysvětleny závažností základního onemocnění. Krátký poločas rozpadu vyžaduje podávání léku 3–4krát denně. Léčba se zahajuje dávkou 4 mg/den. Poté se týdně zvyšuje o 4–8 mg, dokud není dosaženo účinku, maximálně však 56 mg/den.

Vigabatrin

Ačkoli se vigabatrin, strukturní analog GABA, v evropských zemích používá od roku 1989, schválení pro použití ve Spojených státech amerických úřadem FDA získalo až v roce 1997. Vigabatrin se zdá být nejúčinnější u parciálních a sekundárně generalizovaných záchvatů, ale běžně se používá i u několika dalších epileptických syndromů, například u dětí s infantilními spasmy, které nejsou kontrolovány jinými léky. Vigabatrin se nejčastěji používá jako doplňkový lék u pacientů s refrakterními parciálními záchvaty; je účinný u 40–50 % těchto pacientů. Celkově je lépe snášen než mnoho jiných antiepileptik.

Mezi nežádoucí účinky vigabatrinu patří závratě, nejistota při chůzi, ospalost a zhoršené myšlení a paměť, ačkoli tyto nežádoucí účinky jsou obecně méně závažné než u mnoha tradičnějších léků. U malé části pacientů se rozvine deprese a další závažné psychiatrické komplikace, které po vysazení léku ustoupí. U některých pacientů užívajících vigabatrin se vyskytují poruchy zorného pole, pravděpodobně způsobené poškozením zrakových nervů nebo sítnice, které mohou být nevratné. Registrace léku ve Spojených státech byla zpožděna kvůli toxikologickým údajům u zvířat, které ukazují, že lék způsobuje myelinový edém v mozku. Ačkoli to bylo pozorováno u vysokých dávek léku u potkanů a psů a pravděpodobně i u opic, u lidí nebyla pozorována žádná podobná komplikace. Účinek je reverzibilní a je detekovatelný pomocí magnetické rezonance a studií evokovaných potenciálů. Klinické zkušenosti s lékem se odhadují na více než 200 000 pacientoroků, ale nebyly hlášeny žádné případy poškození myelinu. Léčba začíná dávkou 500 mg 2krát denně, poté se v průběhu několika týdnů zvyšuje, dokud není dosaženo účinku. Ve většině případů je účinná dávka 2000–3000 mg/den (ve 2 dávkách).

Jiné léky k léčbě epilepsie

Několik dalších antiepileptik je v současné době v klinických studiích, včetně zonisamidu, remacemidu, UCB L059, losigamonu, pregabalinu, rufinamidu, ganaxalonu a stiripentolu. Je nepravděpodobné, že všechny tyto léky budou zavedeny do široké praxe, protože jakýkoli nový lék musí prokázat zjevné výhody v účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti, snadnosti použití a ceně oproti současně používaným lékům.

Ačkoli žádný z nově dostupných léků nenabízí oproti tradičnějším lékům významné výhody, pacienti s epilepsií mají nyní širší škálu možností farmakoterapie než před 5–10 lety. S rostoucími klinickými zkušenostmi s těmito léky budou vyvíjeny bezpečnější a účinnější léčebné režimy pro epilepsii.