Alexane

Alexan je lék antineoplastického charakteru, který má cytotoxickou aktivitu ovlivňující různé buněčné formy ve stadiu S-stadia.

Léčivo obsahuje ve svém prostředku prvek, jako je cytarabin; Podílí se na intracelulárních metabolických procesech, ve kterých tvoří terapeuticky aktivní derivát cytarabin-5-trifosfátu (také nazývaný ara-CTP).

Složka cytarabinu je podskupinou antimetabolitů, které jsou antagonisty pyrimidinu.

Indikace Alexane

Používá se k dosažení remise a dále ji podporuje u lidí s nemymfoblastickou leukémií v aktivní fázi.

Kromě toho je předepisován pro leukémii jiné formy, včetně myeloblastického typu leukémie v chronické fázi (během blastové krize), stejně jako aktivní fáze lymfocytového leukemického charakteru.

Je možné použít pro léčbu a prevenci meningitidy leukemického charakteru (je nutné intratekálně vstřikovat látku) - provádí se monoterapie nebo se aplikují kombinovaná schémata.

Je nutné vzít v úvahu, že remise dosažená po podání cytarabinu je krátká, pokud nejsou prováděny podpůrné postupy.

Ve velkých porcích je lék předepisován pro leukémii, na pozadí čehož je vysoká pravděpodobnost komplikací, recidivy leukémie v aktivní fázi a refrakterní leukémie.

Může být podáván v kombinaci pro děti s NHL.

Cytarabin se používá při léčbě různých forem nádorů; Pozitivní reakce byla pozorována u některých pacientů se solidními tumory.

[1]

Formulář vydání

Terapeutická složka se uvolňuje ve formě injekční a infuzní tekutiny - uvnitř skleněných lahví (jejich kapacita pro 20 mg / ml je 5 ml a pro 50 mg / ml - 10, 20 nebo 40 ml). Krabička obsahuje 1 lahvičku.

Farmakodynamika

Účinek léčiva má fázově specifickou formu - jeho provedení se provádí výhradně ve fázi S buněčného cyklu. Princip aktivity ara-CTP léčiva není plně definován; teoreticky se cytotoxický účinek vyvíjí, když je účinek DNA polymerázy zpomalen. Současně může být cytotoxická aktivita spojena s inkorporací cytarabinu do molekul DNA a RNA.

Během testování léčivo vykazovalo cytotoxický účinek na specifický rozsah kultur chovných buněk u savců.

[2]

Farmakokinetika

Po požití nevykazuje cytarabin aktivitu (protože vykazuje nízký stupeň absorpce a vysokou rychlost metabolismu). V případě kontinuální intravenózní injekce uvnitř plazmy se tvoří téměř konstantní indikátory léčiva. Po intramuskulární nebo subkutánní injekci jsou hodnoty Cmax cytarabinu stanoveny po 20–60 minutách; v tomto případě jsou po použití i / m a s / c indikátory látky nižší než indikátory zaznamenané po i / v injekci.

Pacienti mají znatelnou osobní variabilitu hodnot cytarabinu při použití stejných dávek (některé testy nám umožňují dospět k závěru, že takovéto fluktuace mohou být prognostickým faktorem terapeutické účinnosti - při vyšších hodnotách plazmy je pravděpodobnost hematologické remise vyšší).

Po IV injekci lék neprochází dobře BBB, což je důvod, proč by měl být použit intratekálně, pokud je používán u lidí s neuroleukémií.

Pod vlivem nukleotidázy je aktivní prvek transformován do aktivního druhu uvnitř zdravé kostní dřeně, stejně jako do vysokých leukemických buněk. Účinný derivát dále podléhá metabolickým procesům s tvorbou neaktivních složek (hlavně v játrech a méně v krvi s tkáními). Poměr deoxycytidin kinázy s cytidin deaminasou (účastnící se metabolismu cytarabinu) je velmi důležitý, protože pomáhá identifikovat buněčnou citlivost vůči lékům.

Přibližně 13% látky je syntetizováno syrovátkovým proteinem (v rozmezí 0,005-1 mg / l).

V případě vysokorychlostní infuze se léčivo vylučuje ve dvou fázích s poločasem, který je první 10 minut a pak 1 až 3 hodiny. Přibližně 80% podané dávky léku se vylučuje během 24 hodin ledvinami (zejména ve formě derivátů).

Termín eliminační poločas léku z tkání centrálního nervového systému je 3 až 3,5 hodiny.

[3], [4], [5], [6], [7]

Dávkování a aplikace

Léčba se provádí v nemocnici pod dohledem onkologa, který již dříve léčil podobné nemoci. Lék se používá v monoterapii nebo v kombinačních režimech.

Před zahájením léčby se testují srdce a játra a navíc kvantitativní krevní test. Před předepsáním léku je nutné korelovat přínosy a pravděpodobnost rizik. Během léčebného cyklu se provádí kvantitativní krevní test denně a současně se doporučuje zaznamenávat sérové hodnoty kyseliny močové (v případě hyperurikémie se provádějí nezbytná podpůrná opatření).

Při užívání léků je třeba pečlivě zvolit rozpouštědla (zejména pro intratekální injekce). Se zavedením vysokých dávek nelze použít rozpouštědla obsahující konzervační látky. Je nutné aplikovat NaCl nebo 5% glukózu.

V případě infuze při vysoké rychlosti pacienti poměrně dobře snášejí vysoké dávky Alexanu ve srovnání s nízkými rychlostmi infuze (to je způsobeno rychlými metabolickými procesy a krátkou expozicí v případě rychlé infuze). Z klinického hlediska nebyly nalezeny výhody rychlého použití přes pomalé.

Možná použití metody / in (infuze nebo injekce), ale také intratekální nebo s / c podání. Je-li n / k injekce část rovná 0.02-0.1 g / m ^2, s ohledem na náznaky.

Velikost dávek při různých porušeních.

Remise v případě leukémie.

Pro dosažení remise v tomto případě musíte použít přerušovanou nebo dlouhodobou léčbu.

V případě prodlouženého cyklu se používá bolusová metoda - 2 mg / kg denně (10denní průběh). Pokud výsledek (a toxický účinek) chybí, může být dávka zvýšena na 4 mg / kg denně - dokud nedojde k remisi nebo k příznakům toxicity.

Pro infuze se používá 0,5-1,0 mg / kg léků denně (doba trvání infuze je maximálně 24 hodin). Po 10 dnech může být dávka zvýšena na 2 mg / kg; tato léčba pokračuje, dokud nedojde k remisi nebo toxickým projevům.

V případě diskontinuálního cyklu se podává 3 až 5 mg / kg léčiva denně metodou IV (5 dnů). Po tom, oni dělají 2-9-denní přestávku a provádět nový cyklus. U takového schématu se léčba provádí před dosažením remise nebo vývoje toxicity.

Kostní dřeň se začíná zotavovat asi o 7-64 den (v průměru se to děje do 28. Dne). Množství léčiva se může zvýšit, pokud neexistuje žádný terapeutický účinek a toxicita. Trvání a frekvence cyklů se vypočítá v závislosti na klinickém obrazu a hodnotách funkční aktivity kostní dřeně.

Po obdržení remise musíte provést udržovací procedury - 1-2 v / v nebo v / m injekci týdně v 1-násobných dávkách 1 mg / kg.

NHL terapie.

Dospělí používají řadu schémat se zavedením několika různých chemoterapeutických činidel.

U dětí se také používá kombinovaná metoda, která zohledňuje histologický typ a fázi nádoru. Porce může zvednout pouze ošetřující lékař.

Použijte velké porce.

V případě potřeby použití vysokých dávek, často podává intravenózní infuzí 2-3 g / m ²  (trvání - 1-3 hodin) ve 12 hodinových intervalech. Cyklus je 4-6 dnů.

Intratekální podání léčiva.

Tímto způsobem se léčivo používá v monoterapii nebo v kombinaci s hydrokortisonem a metotrexátem. Část je vybrána s ohledem na typ onemocnění (je třeba vzít v úvahu, že v případě fokální destrukce centrálního nervového systému v důsledku leukémie může být intratekální podání léku neúčinné, což je důvod, proč se v takových situacích doporučuje radiační terapie).

V případě intratekálním podání typové řady měření se zpravidla pohybuje v rozmezí 5-75 nosič údajů mg / m ²  (průměr 30 mg / m ² ). Je nutné aplikovat Alexana 1 krát za 4 dny, dokud není dosaženo normální úrovně CSF. Části jsou vybrány na základě účinku předchozí léčby, závažnosti symptomů a snášenlivosti léčiv.

Když se výkon zvýší, musíte pokračovat v terapii. Pokud je potřeba ředění léčiva pro intratekální injekce, může být aplikován pouze fyziologický roztok NaCl, který neobsahuje konzervační látky.

Zvláštní kategorie léčby.

V případě problémů s sekreční aktivitou ledvin nebo s prací jater je nutné používat léky s maximální opatrností. U těchto pacientů s vysokodávkovou léčbou se očekává vyšší pravděpodobnost toxicity.

Osoby starší 65 let musí pečlivě sledovat svou funkci krve, protože je narušena jejich tolerance vůči lékům. V případě potřeby jim budou poskytnuta podpůrná opatření a terapie u velkých kusů je povolena pouze po vyhodnocení všech možných rizik.

[14], [15], [16]

Používejte Alexane během těhotenství

Pokud by měl být Alexan používán v prvním trimestru, je třeba vzít v úvahu rizika fetálních komplikací a vyhodnotit proveditelnost léčby a udržet současné těhotenství.

Pravděpodobnost negativního vlivu na plod existuje ve 2. A 3. Trimestru, ale ve specifikovaných obdobích je méně intenzivní než v 1. Trimestru.

Existují informace o narození zdravých dětí u pacientů, kteří užívali lék během těhotenství, ale tito novorozenci potřebují neustálý lékařský dohled.

Ženy i muži v léčbě, stejně jako šest měsíců po jejím ukončení, musí používat vysoce účinné antikoncepce.

Při použití cytarabinu (zejména v kombinaci s činidly alkylační povahy) existuje možnost potlačení pohlavních žláz a výskytu amenorey a azoospermie.

Testování léčiva u těhotných žen nebylo provedeno, ale u jednotlivých zvířat je cytarabin teratogenní.

Během testování bylo pozorováno narození zdravých dětí, které byly sledovány před 7. Výročí (většina z nich neměla žádné nemoci, ale jedno z dětí zemřelo v důsledku gastroenteritidy po 80 dnech od okamžiku narození a navíc někteří další onemocnění).

Teoreticky se při systémovém použití léčiva v prvním trimestru mohou v distálních zónách končetin objevit defekty s jejich deformací a navíc dochází k deformaci uší. Současně s tím může podávání cytarabinu těhotným ženám způsobit anémii, trombocyto-, pancyto- nebo leukopenii a také eosinofilii, hyperpyrexii, sepse, změny hodnot EBV, zvýšení IgM a úmrtí novorozence v neonatální fázi.

Neexistují žádné informace o ukazatelích léků v mateřském mléce. S potřebou používat Alexan, musíte přestat kojení v době léčby.

[8], [9], [10], [11], [12]

Kontraindikace

Přípravek Alexan by neměl být používán u lidí, kteří nedávno užívali myelosupresiva k léčbě (s výjimkou situací, kdy je podání léku nezbytné pro záchranu života).

Hlavní kontraindikace:

• trombocyto- nebo leukopenie, stejně jako anémie, s nerakovinnou etiologií (aplázie kostní dřeně), s výjimkou situací, kdy jsou léčiva podávána podle přísných indikací;
• přecitlivělost spojená s cytarabinem;
• infekce v aktivní fázi a akutní.

V takových situacích je nutná opatrnost při používání léků:

• porucha funkce jater nebo ledvin (protože zvyšuje pravděpodobnost neurotoxicity);
• vysoké rychlosti blastových buněk nebo velký novotvar (v důsledku vysoké pravděpodobnosti hyperurikémie);
• přítomnost vředů (je nutné neustále sledovat průběh onemocnění, aby bylo možné včas zjistit vývoj krvácení).

Není dovoleno podávat živé vakcíny pacientovi léčenému Alexanem. Je také zakázáno řídit vozidlo během léčby.

[13]

Vedlejší efekty Alexane

Závažnost negativních znaků a toxicita spojená s cytarabinem závisí na velikosti porce. U pacientů s léčbou drogami je často potlačena hematopoetická funkce a negativní projevy spojené s prací gastrointestinálního traktu.

Zavedení terapeutických dávek může vyvolat pihy, pankreatitidu, lokální symptomy a epidermální vyrážky. Při komplexní léčbě byl pozorován výskyt kolitidy (s detekcí latentní krve) a peritonitidy.

Kromě toho můžete očekávat výskyt těchto nežádoucích účinků:

• infekční nebo invazivní infekce: pneumonie, sepse nebo flegmon v oblasti injekce, s různou lokalizací léze, vyvolané aktivitou virů, bakterií, saprofytů a parazitů s houbami (infekce jsou spojeny se oslabením imunitního systému během léčby a mohou mít jak slabou intenzitu, tak potenciálně smrtelné nebezpečí );
• poruchy krve: trombocyto-, granulocyto-, leuko- nebo retikulocytopenie a kromě anémie, krvácení a megaloblastózy;
• CAS poruchy: perikarditida, arytmie, bolest v oblasti hrudní kosti a kardiomyopatie;
• Léze CNS: neuritida, závratě nebo bolesti hlavy. Použití velkých porcí může vést k cerebelární a mozkové dysfunkci, ve které dochází ke zmatku, polyneuropatii, nystagmu a křečím. Po intratekální aplikaci se může objevit quadri- nebo paraplegie, stejně jako leukoencefalopatie nekrotizující povahy. Pravděpodobnost neurotoxicity je vyšší s intratekálním použitím a navíc s kombinací neurotoxických režimů a velkých částí cytarabinu;
• problémy s vizuální funkcí: hemoragický typ konjunktivitidy (dochází k pálení a bolesti v oblasti očí, fotofobii, ztrátě zraku a slzení) a keratitidě. Při intratekálním podání může dojít ke ztrátě zraku. K prevenci konjunktivitidy hemoragické povahy používejte lokální kortikosteroidy;
• respirační poruchy: RDS (náhlý), pneumonie, plicní edém, dušnost, bolest v krku a intersticiální typ pneumonitidy;
• gastrointestinální léze: ztráta chuti k jídlu, vředy v ústech nebo jícnu, zánět, který postihuje sliznice, stomatitida, nevolnost, průjem, anorektální vředy, zvracení, bolest v dolní části břicha a dysfagie. Současně může dojít k nekrotizující kolitidě, ezofagitidě, perforaci gastrointestinálního traktu, cystické intestinální pneumóze, peritonitidě a zvracení při podávání léčivé tekutiny;
• poruchy močového procesu: retence nebo poškození moči a navíc selhání ledvin;
• podkožní vrstva a epidermis: erytém, vředy, bulózní dermatitida, kopřivka, vaskulitida, pálení a bolest v oblasti nohou s dlaněmi, alopecie, hyperpigmentace a exokrinní typ neutrofilní hydradenitidy;
• problémy s hepatobiliárním systémem: dysfunkce jater, zvýšené jaterní enzymy a žloutenka;
• další symptomy: rhabdomyolýza, hyperurikémie, artralgie, hypertermie, bolest v hrudní kosti nebo svalech, jakož i tromboflebitida v oblasti injekce;
• alergické projevy: angioedém nebo anafylaxe.

Mezi vedlejší účinky léčiv patří také snížení polymorfonukleárních granulocytů a destiček. V případě významného poklesu v nich musí být léčba přerušena nebo zcela zastavena.

U mužů může Alexan vyvolat nevyléčitelnou neplodnost, proto je před zahájením léčby nutné kryokonzervace spermatu.

Vývoj syndromu cytarabinu.

Když dojde k takovému porušení, bolest, ovlivňující svaly a kosti, slabost, hypertermie, zánět spojivek a vyrážka makulopapulární povahy. K rozvoji syndromu může dojít po 6-12 hodinách od okamžiku injekce. Eliminace syndromu se často provádí pomocí kortikosteroidů. Se zlepšením stavu léčba pokračuje s použitím kombinace léků a GCS a v případě, že výsledek není dosažen, je léčba zcela zrušena.

Zvláštní projevy se zavedením velkých porcí drog:

• krevní léze: rozvoj pancytopenie (také závažný);
• porušení gastrointestinálního traktu: absces jater, perforace střev, nekróza, doprovázená střevní blokádou, peritonitida, onemocnění jater s hyperbilirubinemií a trombóza jaterních žil;
• poruchy zrakové aktivity: toxické účinky na rohovku;
• problémy s kardiovaskulárními funkcemi: kardiomyopatie po smrti;
• systémové příznaky: nystagmus, ataxie, třes, poruchy koncentrace, dysartrie a kóma.

Předávkovat

V případě předávkování léky je aktivita kostní dřeně potlačena, což způsobuje těžké krvácení, neurotoxické léze a teoreticky fatální infekce.

Intravenózní infuze 12 (trvání 60 minut) při 12-ti hodinových intervalech v 1-násobné část 4,5 g / m ² způsobil nevyléčitelné a fatální CNS.

V případě intoxikace by měla být léčba zrušena a podpůrné postupy (mezi nimi transfúze celé krve nebo hmoty krevních destiček, a tím i realizace antibiotické terapie).

V případě neúmyslného předávkování během intratekálního použití se provádí drenáž CSF, následovaná výměnou isotonického NaCl.

Hemodialýza může snížit hodnoty sérového cytarabinu, ale nejsou k dispozici žádné informace o účinnosti dialýzy během otravy cytarabinem.

Cytarabin nemá antidotum.

[17]

Interakce s jinými léky

Cytarabin je schopen zvýšit cytotoxickou a imunosupresivní aktivitu myelosupresorů a onkolytických léčiv a kromě této radiační terapie kombinovanými postupy. Komplexní léčba může vyžadovat změny v dávkování léků.

Léčivo významně oslabuje účinnost elementu 5-fluorcytosinu. Kombinovat tyto léky nemůže.

Alexan vede ke změně rovnovážných plazmatických hodnot digoxinu, ale neovlivňuje jeho hladinu. Při použití cytarabinu se doporučuje přejít na digitoxin.

Testy in vitro snižují účinky gentamicinu během infekcí Klebsiella pneumonia. V případě takových lézí a nutnosti použití cytarabinu je nutné zvážit možnost změny léčby antibiotiky.

Lék snižuje účinky flucytosinu.

Lék oslabuje imunitní reakci, která se může teoreticky vyvinout v případě očkování živými vakcínami. Během používání cytarabinu se mohou podávat pouze inaktivované vakcíny, ale je třeba mít na paměti, že jejich účinnost je snížena.

Nelze kombinovat lék s jinými roztoky (s výjimkou infuzních látek, které jsou nabízeny jako rozpouštědla).

Fyzikální inkompatibilita je pozorována u takových látek, jako je oxacilin, naftsilin, inzulín s 5-fluorouracilem, heparin, methylprednisolon sodný a metotrexát s benzylpenicilinem.

[18], [19], [20], [21]

Podmínky skladování

Alexan musí být uchováván při teplotách nepřesahujících 25 ° C.

Skladovatelnost

Alexan může být používán během dvouletého období od data výroby léku.

V případě použití rozpouštědla (5% glukózy nebo isotonického NaCl) je stabilita léčiva udržována po dobu 4 dnů (při rychlosti 2–8 ° C) nebo 24 hodin (při hodnotách 10–25 ° C).

Kapalina si udržuje mikrobiologickou čistotu do 24 hodin (teplota 2-8 ° C) nebo 12 hodin (teplota 10-25 ° C).

Aplikace pro děti

Pokud jde o bezpečnost zavedení léku v pediatrii, přesné informace nejsou k dispozici. Existují informace o výskytu myelocytického charakteru u dětí s leukémií, kterým byly podávány léky v kombinaci, opožděné vzestupné paralýzy v progresivní formě, což mělo za následek smrt.

Analogy

Analogy léků jsou léky Tsitarabin a Cytosar s cytestadinem.

[22], [23], [24], [25]