Patogeneze lymfosystyocytózy

Dědičná povaha primární hemofagocytární lymfosystyocytózy byla postulována již v raných studiích. Vysoká frekvence inbreeding v rodinách s hemofagocytující lymfohistiocytóza, roztroušená Puig onemocnění vodného generace za normálních rodičů vyhlášky hřídel a autozomálně recesivní způsob dědičnosti, ale pouze s rozvojem moderních technik genetické analýzy byl částečně dekódovat geneze rodina hemofagocytující lymfohistiocytóza (SGLG).

První pokusy lokalizovat genetický defekt byl proveden na počátku 90. Let na základě vazebné analýze polymorfních markerů spojených s genů podílejících se na regulaci aktivace T-lymfocytů a makrofágů. Data z této práce se nechá vyloučit ze seznamu kandidátů, tyto geny jako STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. V roce 1999 jako výsledek analýzy stovek polymorfních markerů v spojky více než dvacet rodiny s familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza, byly identifikovány dva významné lokus: 9q21.3-22 a 10qHl-22. 9q21.3-22 lokus byl zmapován v analýze ze čtyř pákistánských rodin, ale ve studii s pacienty z jiných etnik, zapojení tohoto místa nebyl registrován, což naznačuje možný „zakladatele efekt“; kandidátské geny nacházející se v této oblasti dosud nebyly identifikovány. Tím nepřímo odhadnuté frekvenční 9q21.3-22 asociované hemofagocytující lymfohistiocytóza není více než 10% všech pacientů Locus 10q21-22 byla zjištěna v analýze 17 rodin různého etnického původu. Na základě počáteční analýzy, žádný z genů nacházejících se v této oblasti, se nezdálo jasným kandidátem pro významnou roli ve vývoji hemofagocytující lymfohistiocytóza však přímá analýza sekvence perforinu genu se nachází v 10q21, u pacientů s 10q21-22-spojené hemofagocytující lymfohistiocytóza rodiny odhalil nezmysly a missense mutace v druhém a třetím exonu genu. Patogenní roli perforinu mutace byla potvrzena nepřítomností exprese proteinu v cytotoxických buňkách pacientů s PRF1-HLH a prudkému poklesu jejich cytotoxické aktivity. Identifikované 20 různých mutací perforinu, z nichž většina jsou spojeny s klasickým fenotypu hemofagocytující lymfohistiocytóza, ale PRFl-hLH na rozvoj komunikace ve věku 22 a 25 let, což naznačuje, široké spektrum klinických projevů tohoto genetického defektu. Význam výběru této mutace je spojena se schopností vyloučit potenciální dárce související s nemocí na alogenní transplantace kostní dřeně (podobné tragické případy jsou popsány), s možností prenatální diagnostiky. Podle různých odhadů, perforin rychlost mutace u pacientů s hemofagocytující lymfohistiocytóza je asi 30%. V roce 2003, kromě mutací v genech 1 perforin (PRF1), které určují verzi hemofagocytující lymfohistiocytóza názvem FHL2. Feldmann J. A kol. Mutace byly popsány v Munc13-4 genu (UNC13D), 10 pacientů s perforin-lozitivnym FHL. Bylo zjištěno, že 17q25 místo zahrnuje Muncl3-4 protein, člen rodiny proteinů Munc13 a jeho nedostatek vede k narušení v exocytóze cytolytických granulí. Hemofagocytující lymfohistiocytóza, který sledstaiem tuto mutaci byl jmenován FHL3. A konečně, donedávna kromě těchto mutací, spojené se dvěma různými rodiny hemofagocytující lymfohistiocytóza - FHL2 a FHL3, zur Stadt et al. Popsal další, zodpovědný za další variantu nemoci - FHL4. Faktem je, že při analýze homozygotů ve velké rodiny blízce příbuzných kurdských identifikovaných pěti dětí s hemofagocytující lymfohistiocytóza. Dotčený lokus byl 6q24, který byl definován jako "nový FHL lokus". Podle screeningu kandidátních genů, vědci identifikovali homozygotní deleci v genu 5BR syntaxinu 11 (Syntaxin 11) (STX11), kde byli schopni ukázat, že protein syntaxin 11 byl přítomen v buňkách mononuklernoy podíl pacientů s homozygotní delecí 5BR. Kromě této rodiny byly homozygotní mutace STX11 nalezeny v pěti dalších těsně příbuzných turecko-kurdských rodinách. Na skutečnost, že v posledních letech v některých pacientů s hemofagocytující lymfohistiocytóza identifikovaných mutací v genech Munc13-4 a STH11, autoři se domnívají, že narušení endo- a zhzotsitoza, zahrnující příslušné proteiny jsou klíčové při vzniku a FHL3 FHU bázi.

Proto, vzhledem k řadu mutací a genů zapojených do patogeneze primární hemofagocytující lymfohistiocytóza, je třeba považovat za geneticky heterogenní onemocnění, kde je defekt různých genů, z nichž některé jsou identifikovány, může vést ke vzniku podobné klinické fenotypu. Klinické projevy FHL2 jsou nejheterogennější, protože závisí na povaze mutací perforinového genu. Jsou více homogenní FHL3, hMunc13-4 vyplývající z genových mutací a FHL4, což je důsledkem syntaxin-11 deficit. Možná, že dekódování molekulární mechanismy primární hemofagocytující lymfohistiocytóza pomoci pochopit roli genetických faktorů rozvoje syndromu sekundární hemofagocytující. V souvislosti s tím se podle našeho názoru hlavní, zvláště dědičnou hemofagocytující lymfohistiocytóza by měly být vnímány jako prototyp lymfocytární onemocnění.

Hlavním prvkem patogenezi hemofagocytující lymfohistiocytóza je řídicí porucha aktivace a proliferace T-buněk a tkáňových makrofágů. Fyziologický vývoj imunitní odpovědi na infekci, která je ve většině případů „spustí“ vývoj klinicky zjevné hemofagocytující lymfohistiocytóza omezuje aktivace imunitních buněk, jako jsou účinné eradikaci infekčního agens. Molekulární mechanismy negativní regulaci imunitní odpovědi je jen částečně zřejmé a zahrnují takové procesy, jako je aktivace indukované smrti efektorových buněk, klonální anergie, výrobky imunosupresivní mediátorů. Studie u pacientů s primární hemofagocytující lymfohistiocytóza ukazují významnou úlohu buněčné cytotoxicity v negativní regulaci imunitní odpovědi. Nekontrolovaná aktivace T-lymfocytů vede k nadprodukci cytokinů, zejména Th1 cytokinů INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, a nepřímo - k aktivaci monocytů, makrofágů a produkci prozánětlivých cytokinů IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymfocytární infiltrace orgánů a systémového účinku hypercytokinemie vést k poškození orgánů a charakteristické klinické projevy hemofagocytující lymfohistiocytóza. Hypercytokinemie vysvětleno hemofagocytující lymfohistiocytóza projevy, jako je horečka, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibice lipoproteinové lipázy) giperferritinemiya, edém, syndrom gemofagatsitoz. Hypocelularita kostní dřeně do jisté míry pravděpodobně souvisí také s působením cytokinů.

Neschopnost NK buněk. Vosa schestvd ive zffe ktorkye cytotoxické funkce je univerzální jev v primárním hemofagocytující lymfohistiocytóza a je spojena u některých pacientů s mutacemi v genu perforin - hlavní složkou cytotoxických granulí T- a NK-buněk. Když syndrom sekundární hemofagocytující mohou také ukazují pokles funkci NK buněk, ale tento nedostatek se projevuje není u všech pacientů, a téměř nikdy kompletní.

Hyperaktivace T-lymfocytů je povinným zjištěním primární hemofagocytární lymfosystyocytózy. Aktivační markery jsou zvýšení obsahu aktivovaných (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T lymfocytů v periferní krvi, vysoká hladina rozpustného receptoru pro IL-2 a množství cytokinů v séru.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],