Hemofagocytární lymfohistiocytóza

Hemofagocytární lymfohistiocytóza je skupina onemocnění vyvíjejících se z běžných makrofágů, charakterizovaná rychlým, fatálním průběhem; jejichž hlavními klinickými příznaky jsou horečka, masivní splenomegalie, bi- nebo pancytopenie, hypofibrinogenemie, hypertriglyceridemie, příznaky poškození CNS. Existují dvě skupiny lymfohistiocytózy - primární (familiární a sporadická) s autozomálně recesivním typem dědičnosti a sekundární, spojená s různými infekcemi, imunodeficiencemi, autoimunitními a dalšími onemocněními. Histiocytová společnost klasifikuje primární hemofagocytární lymfohistiocytózu jako skupinu histiocytóz z makrofágových buněk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Primární (familiární a sporadická) hemofagocytární lymfohistiocytóza se vyskytuje u různých etnických skupin a je rozšířená po celém světě. Výskyt primární hemofagocytární lymfohistiocytózy je podle J. Hentera přibližně 1,2 na 1 000 000 dětí mladších 15 let nebo 1 na 50 000 novorozenců. Tato čísla jsou srovnatelná s prevalencí fenylketonurie nebo galaktosemie u novorozenců.

Poměr nemocných chlapců a dívek trpících primární hemofagocytární lymfohistiocytózou je přibližně stejný. U 56–80 % dětí se onemocnění vyvine v prvním roce života a u některých z nich je diagnostikováno již při narození, u přibližně 20 % dětí se první klinické příznaky onemocnění objevují po 3 letech života. Existují údaje o debutu onemocnění v pozdějším věku: 6, 8, 12, 25 let. Je důležité poznamenat, že věk nemocných sourozenců se velmi často shoduje. Asi v polovině případů je pozitivní rodinná anamnéza – nemocní sourozenci nebo pokrevní sňatek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Příčiny hemofagocytární lymfohistiocytóza.

Symptomatický komplex lymfohistiocytózy byl poprvé popsán v roce 1952 JWFarquharem a AEClaireauxem. Autoři informovali o rychle progredujícím, fatálním onemocnění u dvou novorozených sourozenců. Klinický obraz obou pacientů, bez infekce, byl tvořen horečkou, zvracením, průjmem, zvýšenou excitabilitou a výraznou splenomegalií, laboratorní změny byly reprezentovány normochromní anémií, granulocytopenií a trombocytopenií. V obou případech onemocnění skončilo fatálně. Při pitvě byla zjištěna významná histiocytární proliferace v lymfatických uzlinách, játrech a ledvinách (kostní dřeň nebyla vyšetřena) s aktivní fagocytózou převážně erytrocytů, dále lymfocytů a granulocytů. Následně bylo podobné onemocnění diagnostikováno u čtvrtého dítěte z této rodiny. Autoři zařadili tento syndrom do skupiny histiocytóz nazývaných „familiární hemofagocytární retikulóza“ a zdůraznili jeho odlišnost od Letterer-Siweho choroby v několika aspektech: familiární povaha, absence kostních defektů a přítomnost hemofagocytózy v postižených tkáních. Dalšími fázemi studia klinických a diagnostických projevů lymfohistiocytózy u dětí byl přehled G. Janky publikovaný v roce 1983 (123 případů onemocnění) a vytvoření Mezinárodního registru hemofagocytární lymfohistiocytózy u dětí v roce 1996, který zpočátku zahrnoval 122 dětí. Podrobná studie onemocnění u velké skupiny pacientů umožnila formulovat diagnostická kritéria a navrhnout léčebný protokol pro tento syndrom. Genetická podstata hemofagocytární lymfohistiocytózy je dosud částečně rozluštěna, ale některé aspekty patogeneze nejsou dostatečně prozkoumány ani dnes.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze

Dědičná povaha primární hemofagocytární lymfohistiocytózy byla postulována již v raných studiích. Vysoká frekvence pokrevních sňatků v rodinách s hemofagocytární lymfohistiocytózou, vícečetné případy onemocnění v jedné generaci se zdravými rodiči, naznačovaly autozomálně recesivní povahu dědičnosti, ale teprve s rozvojem moderních metod genetické analýzy bylo možné částečně rozluštit genezi familiární hemofagocytární lymfohistiocytózy (FHLH).

První pokusy o lokalizaci genetického defektu byly provedeny na počátku 90. let 20. století na základě vazebné analýzy polymorfních markerů asociovaných s geny zapojenými do regulace aktivace T-lymfocytů a makrofágů. Data z těchto studií umožnila vyloučit ze seznamu kandidátů geny jako CTLA-4, interleukin (IL)-10 a CD80/86. V roce 1999 vazebná analýza stovek polymorfních markerů ve více než dvaceti rodinách s familiární hemofagocytární lymfohistiocytózou identifikovala dva významné lokusy: 9q21.3-22 a 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 byl mapován ve čtyřech pákistánských rodinách, ale u pacientů jiných etnik nebylo zjištěno žádné zapojení tohoto lokusu, což naznačuje možný „efekt zakladatele“; kandidátské geny umístěné v této oblasti nebyly dosud identifikovány.

Patogeneze lymfohistiocytózy

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomy hemofagocytární lymfohistiocytóza.

Počáteční příznaky lymfohistiocytózy jsou četné a nespecifické: horečka doprovázená příznaky gastrointestinální patologie nebo virové infekce, progresivní hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, nespecifická vyrážka, žloutenka, otoky, příznaky poškození CNS a vzácně hemoragický syndrom.

Následující příznaky jsou tedy prakticky povinné: prodloužená hektická horečka se spontánní regresí u některých pacientů, refrakterní na antibakteriální terapii; rychle se zvětšující slezina, často v kombinaci se zvětšenými játry. Všechny ostatní projevy jsou zjištěny mnohem méně často, v průměru u třetiny pacientů. Mezi ně patří: přechodná makulopapulózní vyrážka, rozšířená lymfatická patie střední závažnosti, bez konglomerátů a adheze lymfatických uzlin k sobě navzájem a k okolním tkáním; neurologické příznaky ve formě zvýšené dráždivosti, zvracení, křečí, známek intrakraniální hypertenze a opožděného psychomotorického vývoje.

Příznaky lymfohistiocytózy

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagocytární lymfohistiocytóza.

Nejdůležitějšími laboratorními charakteristikami lymfohistiocytózy jsou: změny v periferním krevním obraze, některých biochemických parametrech a mírná pleocytóza mozkomíšního moku lymfocytárně-monocytární povahy. Nejčastěji se detekuje anémie a trombocytopenie. Anémie je obvykle normocytární, s nedostatečnou retikulocytózou, způsobená intramedulární destrukcí červených krvinek a inhibičním účinkem TNF. Trombocytopenie je diagnosticky významnějším prvkem, který nám umožňuje posoudit stupeň aktivity syndromu a aktivitu léčby. Počet leukocytů se může lišit, ale nejčastěji se detekuje leukopenie s hladinou neutrofilů nižší než 1 tisíc na μl; v leukocytárním vzorci se často detekují atypické lymfocyty s hyperbazofilní cytoplazmou.

Periferní krevní cytopenie obvykle není spojena s hypocelularitou nebo dysplazií kostní dřeně. Naopak, kostní dřeň je bohatá na buněčné prvky, s výjimkou pozdních stádií onemocnění. Podle G. Janky 2/3 ze 65 pacientů nevykazují žádné změny v kostní dřeni nebo specifické změny bez narušení zrání a hypocelularity. Fenomén hemofagocytózy není u všech pacientů zjištěn a často pouze opakovaná vyšetření kostní dřeně a dalších postižených orgánů umožňují detekci hemofagocytárních buněk.

Diagnóza lymfohistiocytózy

[ 25 ], [ 26 ]

Léčba hemofagocytární lymfohistiocytóza.

Ve velké většině případů je onemocnění fatální. Jedna z prvních studií o hemofagocytární lymfohistiocytóze uvádí, že medián přežití od nástupu příznaků onemocnění byl přibližně 6–8 týdnů. Před zavedením moderních chemo- a imunosupresivních terapeutických protokolů a BMT/HSCT byl medián přežití 2–3 měsíce.

Podle údajů G. Janky, prezentovaných v literární rešerši v roce 1983, zemřelo 40 ze 101 pacientů během prvního měsíce nemoci, dalších 20 ve druhém měsíci nemoci, pouze 12 % pacientů žilo déle než šest měsíců, přežily pouze 3 děti.

Prvním skutečným terapeutickým úspěchem u hemofagocytární lymfohistiocytózy bylo použití epipodofylotoxinu VP16-213 (VP-16) u 2 dětí, které umožnilo dosáhnout kompletní remise (1980). Později se však u obou dětí rozvinula relaps s poškozením CNS, který skončil úmrtím 6 měsíců a 2 roky po diagnóze. Na základě skutečnosti, že VP-16 neproniká hematoencefalickou bariérou, provedli A. Fischer a kol. v roce 1985 kombinovanou léčbu čtyř dětí VP-16, steroidy v kombinaci s intrathekálním methotrexátem nebo kraniálním ozářením. Všechny čtyři děti byly v době publikace v remisi s dobou sledování 13-27 měsíců.

Léčba lymfohistiocytózy