Diagnostika lymfhistiocytózy

Z laboratorních charakteristik lymfhistiocytózy jsou nejvýznamnější: změny ve vzorci periferní krve, některé biochemické parametry a mírná pleocytóza lymfocytového monocytového roztoku. Nejčastěji zjištěná anémie a trombocytopenie. Anémie je obvykle normocytární, s nedostatečnou retikulocytózou v důsledku intramedulárního zničení červených krvinek a inhibičního účinku TNF. Trombocytopenie je diagnosticky významnějším prvkem, který umožňuje vyhodnotit stupeň aktivity syndromu a aktivitu léčby. Počet leukocytů může být různý, ale častěji se vyskytuje leukopenie s hladinou neutrofilů menší než 1 000 na μL Atypické lymfocyty s hyperbasofilní cytoplazmou se často nacházejí ve vzorci leukocytů.

Cytopenie periferní krve obvykle není spojena s hypocelularitou nebo dysplazií kostní dřeně. Naproti tomu kostní dřeň je bohatá na buněčné elementy, s výjimkou pozdních stadií onemocnění. Podle G. Janky, 2/3 ze 65 pacientů nevykazují žádné změny v kostní dřeni nebo existují specifické změny bez narušení zrání a hypocelulózy. Fenomén hemofagocytózy není u všech pacientů detekován a často pouze opakované studie kostní dřeně a jiných postižených orgánů mohou detekovat hemofagocytární buňky.

Změny v biochemickém složení krve jsou různorodější. Mezi nimi dominují ukazatele charakterizující poruchy metabolismu tuků a funkce jater. Tudíž metabolismus lipidů zjištěný u 90-100% pacientů je doložen hyperlipidemií v důsledku zvýšení hladin triglyceridů, zvýšení podílu prelipoproteinů s velmi nízkou hustotou typu IV nebo V a snížením lipoproteinů s vysokou hustotou je pravděpodobně způsobeno potlačením syntézy TMF lipoproteinové lipázy nezbytné pro provádění lipidové hydrolýzy triglyceridů. Zvýšené hladiny triglyceridů jsou spolehlivým měřítkem aktivity onemocnění.

Frekvence hyperransaminasémie (5-10násobek nadbytku normy) a hyperbilirubinemie (až 20 norem), zvyšující se s postupujícím onemocněním, je detekována u 30-90% dětí. Často se vyskytují takové společné změny charakteristické pro různé zánětlivé procesy, jako jsou zvýšené hladiny feritinu, laktátdehydrogenázy (LDH), hyponagrémie a hypoproteinémie / hypoalbuminemie.

Z ukazatelů hemostázového systému je diagnosticky signifikantní snížení hladiny fibrinogenu zjištěné v časných stadiích onemocnění u 74-83% dětí. Hypofibrinogenemie je pravděpodobně spojena se zvýšenou produkcí aktivátorů plaminogenu makrofágy. Současně nejsou obvykle zjištěny porušení parametrů koagulogramu, které umožňují podezření na DIC nebo nedostatek faktorů protrombinového komplexu. Hemoragický syndrom u hemofagocytární lymfhistiocytózy je způsoben trombocytopenií a hypofibrinogenemií.

Imunologické poruchy jsou reprezentovány poklesem aktivity buněčné cytotoxicity, primárně v důsledku snížení aktivity NK buněk, během remise může být jejich funkce částečně normalizována, ale je plně obnovena až po TKM. V aktivní fázi onemocnění se stanoví zvýšený počet aktivovaných lymfocytů (CD25 + HLA-DR +) a cytokinů (IFNy, TNF, rozpustné receptory IL-2, 1L-J, C-6).

Patologické změny

Morfologickým substrátem lymfohistiocytózy je difuzní lymfhistiocytární infiltrace s hemofagocytózou, zejména v kostní dřeni, slezině, lymfatických uzlinách, CNS, játrech, brzlíku.

Histiocyty nesou markery zralých obyčejných makrofágů a nemají cytologické znaky malignity a zvýšenou mitotickou aktivitu. Hemofagocytóza je hlavní, ale nespecifický, patologický morfologický symptom hemofagocytární lymfhistiocytózy. Histopatologické vyšetření je obtížné u 30-50% pacientů vzhledem k absenci hemofagocytózy v raných stadiích onemocnění nebo jeho vymizení pod vlivem terapie. Někteří autoři spojují stupeň lymfocytární infiltrace a přítomnost hemofagocytózy s růstem pacienta a trváním onemocnění.

Vzhledem k přítomnosti cytopenie a splenomegálie, které jsou povinnými známkami hemofagocytární lymfhistiocytózy, je kostní dřeň vyšetřována včas. Při počátečním vyšetření kostní dřeně se hemofagocytóza nachází pouze u 30-50% pacientů. Provádění trefinové biopsie s negativními výsledky punkce kostní dřeně je povinné, ale její diagnostické schopnosti jsou také omezené. V „pokročilých“ stadiích onemocnění je výrazně snížena celularita kostní dřeně, která může být omylem interpretována ve prospěch regeneračních krevních onemocnění nebo je považována za vedlejší účinek chemoterapie.

V lymfatických uzlinách se vzácně vyskytuje hemofagocytóza, s výjimkou pozdějších stadií onemocnění. Diagnostické schopnosti morfologické studie jater jsou spíše omezené: hemofagocytóza je zřídka detekována, proliferace Kupfferových buněk je mírná, ale celkový histologický obraz připomínající chronickou perzistující hepatitidu s jinými projevy onemocnění se může stát důležitým doplňujícím kritériem pro hemofagocytární lymfhistiocytózu. Hemofagocytární aktivita je téměř vždy detekována ve slezině, ale vzhledem k technickým potížím se biopsie sleziny provádí velmi vzácně.

S poměrně jasným a častým neurologickým symptomem je jeho morfologický základ obvykle reprezentován lymfhistiocytickou infiltrací meningů a mozkové substance. Sama o sobě nemá žádné zvláštní znaky. Hemofagocytóza není vždy výrazná, v závažných případech se vyskytují četná ložiska nekrózy mozkové substance bez výrazné vaskulární okluze.

V jiných orgánech je vzácně detekován obraz hemofagocytózy.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostika

Jak bylo ukázáno výše, je velmi obtížné objektivizovat údajnou diagnózu hemofagocytární lymfhistiocytózy. Obtížnost diagnózy je spojena s nedostatkem specifických klinických a laboratorních symptomů. Stanovení diagnózy vyžaduje pečlivé, komplexní posouzení všech anamnestických, klinických, laboratorních a morfologických údajů.

Vzhledem k absenci patognomonických příznaků nemoci navrhla Mezinárodní společnost pro studium histiocytických onemocnění následující diagnostická kritéria (1991).

Diagnostická kritéria pro hemofagocytární lymfhistiocytózu, 1991.

Klinická kritéria:

1. Horečka nad 7 dnů nad> 38,5 stupňů.
2. Splenomegaly 3 a více, vidíte z okraje pobřežního oblouku.

Laboratorní kritéria:

1. 1. Cytopenie periferní krve s lézí nejméně 2 klíček v nepřítomnosti hypocelulózy nebo myelodysplastických změn v kostní dřeni: (hemoglobin nižší než 90 g / l, krevní destičky menší než 100 x 10 ⁹ / l, neutrofily nižší než 1,0 x 10 ⁹ / l).
2. 2. Hypertriglebiremie a / nebo hypofibrinogenemie (triglyceridemia> 2,0 mmol / l; fibrinogen <1,5 g / l).

Histopatologická kritéria:

1. Hemofagocytóza v kostní dřeni, slezině nebo lymfatických uzlinách.
2. Žádné známky malignity.

Poznámka: Diagnóza familiární hemofagocytární lymfhistiocytózy je stanovena pouze v rodinné anamnéze nebo s příbuznými manželstvími.

Poznámky: Jako dodatečná kritéria lze použít přítomnost pleocytosy mononukleárního charakteru v mozkomíšním moku, histologický obraz v játrech podle typu chronické perzistující hepatitidy a snížené aktivity přírodních zabijáků. Jiné klinické a laboratorní příznaky, které spolu s ostatními příznaky mohou ukazovat na diagnózu hemofagocytující lymfohistiocytóza následujících: neurologické příznaky typu klíšťové meningoencefalitidy, lymfadenopatie, žloutenka, vyrážka, zvýšené jaterní enzymy, giperferritinemiya, hypoproteinemii, hyponatremie. Pokud nejsou nalezeny projevy hemofagocytózy, je nutné pokračovat v hledání morfologického potvrzení. Shromážděné zkušenosti ukazují, že pokud není punkce kostní dřeně a / nebo trepanobiolyza diagnostická, je nutné provést biopsii punkcí jiného orgánu (sleziny nebo lymfatické uzliny) a opakované testy kostní dřeně jsou oprávněné k potvrzení diagnózy.

Podle těchto diagnostických kritérií je nutné mít 5 kritérií pro stanovení diagnózy primární hemofagocytární lymfhistiocytózy: horečka, cytopenie (ve 2 ze 3 linií), splenomegalie, hypertriglyceridemie a / nebo hypofibrinogenémie a hemofagocytóza. Pro potvrzení familiární formy onemocnění je nutná pozitivní rodinná anamnéza nebo související manželství.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferenciální diagnostika

Rozsah onemocnění diferencovaných hemofagocytární lymfhistiocytózou je poměrně velký. Jedná se o virové infekce, bakteriální infekce, leishmaniózu; krevní onemocnění - hemolytická a aplastická anémie, myelodysplastický syndrom, kombinovaná imunodeficience. Hemofagocytární lymfhistiocytóza se může vyskytovat také pod rouškou závažných lézí CNS.

Při provádění diferenciální diagnostiky s histiocytózou jiných pasáží si zaslouží největší pozornost histiocytóza z Langerhansových buněk, ke které dochází u multisystémových lézí. Jak u hemofagocytární lymfhistiocytózy, tak u multisystémové varianty hemofagocytární lymfhistiocytózy jsou kojenci a děti v raném věku nemocní, ale v hemofagocytární lymfhistiocytóze neexistuje vždy rodinná historie. Z klinických rozdílů je nejcharakterističtější kostní léze v hemofagocytární lymfhistiocytóze, která se nikdy nevyskytuje v hemofagocytární lymfhistiocytóze a charakteristická vyrážka (podobná seborrhea), která se také nevyskytuje v lymfhistiocytóze. Poškození centrální nervové soustavy, které se nachází v 80% případů hemofagocytární lymfhistiocytózy, je extrémně vzácné u hemofagocytární lymfhistiocytózy. Jedním z nejvýznamnějších rozdílů v PGLG a GCR jsou morfologické a imunohistochemické charakteristiky. Při infiltraci hemofagocytární lymfhistiocytózy dochází k monoklonální proliferaci CL, nedochází k příměsi lymfocytů a histiocytů, ani k příznakům lymfoidní atrofie a hemofagocytózy. Buňky obsahují antigen CDla, protein S-100, granule Bnrbek.

[14], [15],