Mukopolysacharidóza, typ II: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Typ mukopolysacharidóza II (synonyma: lysosomální nedostatek enzymu iduronát-2-sulfatázy (Al-iduronosulfatsulfatazy), Gunter syndrom (Hunter)).

Typ mukopolysacharidóza II - zřetězeny s X-vázanou recesivní porucha v důsledku snížené aktivity lysozomální iduronát-2-sulfatázy, který se podílí na metabolismu glykosaminoglykanů. MPS II se vyznačuje progresivními psychoneurologickými poruchami, hepatosplenomegalií, kardiopulmonálními poruchami, deformacemi kostí. K dnešnímu dni byly popsány 2 případy onemocnění u dívek spojených s inaktivací druhého normálního chromozomu X.

Kód ICD-10

• E76 Poruchy glykosaminoglykanového metabolismu.
• E76.1 Mukopolysacharidóza typu II.

Epidemiologie

Mucopolysacharidóza II je panetnické onemocnění s průměrným výskytem ve světě až 1 ze 75 000 živě narozených novorozenců. Výskyt onemocnění v populaci se pohybuje od 1 z 165 000 (Austrálie) do 1 z 34 000 (Izrael) u živých novorozených chlapců.

Příčiny a patogeneze mukopolysacharidózy II

Vývoj II mukopolysacharidóza v důsledku mutací v strukturního genu lysozomální iduronát-2-sulfatázy - IDS, který se nachází na dlouhém rameni chromozomu X v lokusu Xq28. Více než 300 různých mutací genu IDS bylo nyní popsáno. Mutace 53,4% až bod (missense a nonsense mutace), 26,1% - malé delece a inzerce, 11,2% - velké delece a úpravy IDS gen% 9,3 - místo sestřihu mutace. Většina nalezených mutací je jedinečná. U ruských pacientů DNA analýza IDS genu ukázala, že hlavní delece a přeskupení genu IDS představují pouze 5,4% počtu nalezených mutací.

V literatuře jsou popsány poměrně časté mutace genu IDS vytvořené v oblasti dinukleotidů CpG (tzv. "Horké skvrny" mutageneze). Četnost těchto mutací je 15,2%. Podle souhrnných údajů různých laboratoří na světě je asi 5% případů Guntherovy nemoci způsobeno mutacemi, které vznikly de novo. Mutace v genu pro lysozomální iduronát-2-sulfatázy vede k narušení struktury a / nebo v závislosti na enzymu a akumulace v lysozomech glykosaminoglykanů - dermatan-sulfátu a heparansulfátu. Patogeneze syndromu Gunter je podobná patogenezi syndromu Hurler.

Symptomy mukopolysacharidózy II

Klinický fenotyp je extrémně heterogenní a spíše podmíněně rozdělen na těžké a lehké formy, což představuje ve skutečnosti kontinuu klinických fenotypů, které se liší závažností. U pacientů s těžkou formou mukopolysacharidózy II pozorovat podobný hurler syndrom klinické symptomy, ale syndrom není nalezen Gunther zákalu rohovky a progrese onemocnění je pomalejší. Obvykle se závažná forma syndromu Gunther manifestuje ve věku od 1 do 3 let. U takových pacientů do druhého roku života dochází ke změnám v obličejových rysech, jako je křehkost, retardace růstu, příznaky více kostní dysostózy a snížená inteligence. Často existují "mongoloidní skvrny" v lumbosakrální oblasti, hirsutismus, hrubnutí a zesílení kůže. Někteří pacienti si všimnout lokalizované změny na kůži ve formě struktury připomínající mořské oblázky slonoviny, obvykle umístěný v interskapulární oblasti, hrudní kosti, krku a symetricky posteriorní axilární linii. Takové změny kůže jsou specifické pro tento typ mukopolysacharidózy. Většina pacientů má gastroenterologické poruchy ve formě chronické průjmy. Mezi neurologickými poruchami byly často pozorovány příznaky progresivního komunikačního hydrocefalusu, spastické paraplegie jako důsledek komprese míchy a progresivní hluchota. Stejně jako u Hurlerova syndromu. Poznamenat hepatosplenomegálii, tuhost velkých a malých kloubů, kardiopulmonální poruchy. Smrtelný výsledek se obvykle vyskytuje ve druhé dekádě života z progresivních neurologických poruch.

Plicní forma je velmi podobná syndromu Scheye (MPS IS); protože je charakterizována normální inteligencí s pomalu postupující somatickou patologií a pomalým postupováním více kostní dysostózy. Onemocnění se projevuje ve věku 3-8 let nebo v případě benigních forem v 10-15 letech. Hlavními klinickými příznaky této formy onemocnění jsou obstrukční syndrom horních cest dýchacích, získané srdeční vady, ztráta sluchu, ztuhlost kloubů. Průměrná délka života se pohybuje ve velmi širokém rozsahu a závisí na závažnosti somatických nemocí: to může být normální (popsáno pacienta 87 let), ale může být podstatně snížena (druhý nebo třetí dekádě života). Nejčastější příčinou úmrtí je srdeční selhání nebo obstrukce dýchacích cest.

Diagnóza mukopolysacharidózy II

Laboratorní výzkum

Pro potvrzení Gunter chorobu prováděné za účelem stanovení úrovně vylučování glykosaminoglykanů v moči a měření aktivity lysozomového iduronát-2-sulfatázy. V případě mukopolysacharidózy II zvyšuje celkové urinární exkrece glykosaminoglykanů dochází síranem hyperexcretion dermatansulfát a heparansulfát. Aktivita iduronát-2-sulfatázy se měří v leukocytech nebo v kultuře kožních fibroblastů za použití umělého fluorogenního substrátu. Vzhledem k prevalenci unikátních mutací genu IDS je provádění DNA analýzy velmi dlouhým a komplexním diagnostickým postupem. Stanovení molekulové vad, které vedou k Guntherova choroby, je výzkum zájem přispívat k pochopení genotyp-fenotyp korelací při nemocech a případně vytvoření zvláštních kritérií výběru pro další účinné léčby. Pokud je to nutné, pro léčbu, definici přepravy nebo pokud je prenatální diagnóza plánována v zatížených rodinách, je možné provést individuální vyhledávání rodových mutací.

V případě mukopolysacharidózy II lze také použít metody nepřímé diagnostiky DNA založené na vyšetření lokusů chromozomu X v blízkosti genu IDS.

Prenatální diagnóza je možné měřením aktivity iduronát-2-sulfatázy v biopsii choriových klků na 9-11 týdnu těhotenství a / nebo určení spektra GAG v plodové vody při 20-22 týdnů těhotenství. U rodin se známým genotypem nebo informativním rozložením polymorfních markerů chromozomu X je možné provést diagnostiku DNA v počátečních stádiích těhotenství.

Funkční výzkum

Při MRI mozku u pacientů s mukopolysacharidózou II je pozorováno zvýšení intenzity signálu při projekci bílé hmoty, ventrikulomegalie, expanze perivaskulárních a subarachnoidních prostorů.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí v rámci skupiny Mucopolysaccharidózy, a s jinými poruchami lyzozomálního: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidózy, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidózy.

Léčba mukopolysacharidózy II

Symptomatická léčba je prováděna. Příprava idursulfasy (elapraza) je registrována v evropských zemích, USA pro léčbu mukopolysacharidózy typu II (Hunterova choroba). Léčba je indikována ke korekci mírné a středně závažné závažnosti onemocnění a extravěrových komplikací v těžké formě. Léčivo se podává jednou týdně, intravenózně, v dávce 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]