Mukopolysacharidóza typu 3

Mukopolysacharidóza typu III (synonyma: Sanfilippoův syndrom, lysozomální deficit α-acetylglukosaminidázy - mukopolysacharidóza III A, deficit acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferázy - mukopolysacharidóza III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatáza - mukopolysacharidóza III C, deficit sulfamidázy - mukopolysacharidóza III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Výskyt Sanfilippovho syndromu v populaci je 1 ze 70 000 živě narozených dětí.

[ 6 ], [ 7 ]

Příčiny mukopolysacharidóza typu 3

Mukopolysacharidóza typu III je geneticky heterogenní skupina onemocnění děděných autozomálně recesivně.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneze

Toto onemocnění je způsobeno mutacemi ve čtyřech různých genech: lysozomální α-acetylglukosaminidáza (mukopolysacharidóza III A), acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferáza (mukopolysacharidóza III B), lysozomální N-acetylglukosamin-6-sulfatáza (mukopolysacharidóza III C) a sulfamidáza (mukopolysacharidóza III D). Všechny enzymy se podílejí na metabolismu heparansulfátu.

Gen heparan-N-sulfatázy - SGSH - se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 - 17q25.3. 75,3 % v současnosti známých mutací v genu SGSH jsou bodové mutace. Byly popsány často se vyskytující mutace charakteristické pro evropské populace - R74C (56 % v Polsku a 21 % v Německu) a R245H (56 % v Nizozemsku).

Frekvence mutace R74C je 47,5 %, mutace R245H je 7,5 %. Další dvě popsané mutace, delll35G a N389S, dohromady tvoří 21,7 % mutantních alel.

Gen pro aN-acetyl-glukosaminidázu (NAGLU) se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 - 17q21. 69 % mutací nalezených v genu NAGLU jsou missense a nonsense mutace, 26,3 % jsou malé delece a inzerce. Gen pro acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferázu (HGSNAT) se nachází na krátkém raménku chromozomu 8 - 8p11.1. Gen byl charakterizován až v roce 2006 a dosud v něm bylo nalezeno pouze několik mutací.

Gen pro N-acetyl-glukosamin-6-sulfatázu - GNS - se nachází na dlouhém raménku chromozomu 12 - 12ql4. Ve světě je registrováno 12 pacientů s mukopolysacharidózou IIID. V genu GNS byly popsány čtyři mutace.

U všech podtypů mukopolysacharidózy III dochází k poruše degradace heparansulfátu, který je součástí struktury buněčných membrán, včetně neuronálních, což koreluje s těžkým neurodegenerativním procesem způsobeným kortikální atrofií. Chronický průjem je vysvětlován zapojením autonomního nervového systému do patologického procesu spolu s dysfunkcí střevní sliznice. Senzorineurální ztráta sluchu je pravděpodobně způsobena třemi příčinami: častými záněty středního ucha, deformací sluchových kůstek a anomáliemi vnitřního ucha. Ztuhlost kloubů je důsledkem deformace metafýz, ztluštění kloubního pouzdra je sekundární k ukládání glykosaminoglykanů a fibróze. Intrasyndromické rozdíly v závažnosti onemocnění jsou způsobeny výhradně zbytkovou funkční aktivitou mutantního enzymu: čím vyšší je, tím mírnější je onemocnění.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomy mukopolysacharidóza typu 3

Klinický polymorfismus u Sanfilippovho syndromu je méně výrazný než u jiných typů mukopolysacharidózy. Charakteristický je pomalý postup onemocnění, závažné neurologické poruchy s mírnými příznaky z vnitřních orgánů a dalších systémů.

První příznaky onemocnění se obvykle objevují mezi 2. a 6. rokem věku u dětí s dříve normálním vývojem. Mezi manifestní příznaky patří regrese psychomotorického a řečového vývoje, psychiatrické poruchy v podobě syndromu hyperaktivity, autistické nebo agresivní chování, poruchy spánku; děti se stávají neopatrnými a nepozornými.

Dalšími častými příznaky jsou hirsutismus, hrubé ochlupení, středně těžká hepatosplenomegalie, valgózní deformace končetin a krátký krk. Vývoj hrubých rysů obličeje, jako je gargoylism, a kosterních deformit, jako je mnohočetná dysostóza, je u mukopolysacharidózy III slabě vyjádřen ve srovnání s jinými typy mukopolysacharidózy charakterizovanými Hurlerovým fenotypem. Výška zpravidla odpovídá věku a ztuhlost kloubů zřídka způsobuje jejich dysfunkci. U většiny pacientů se často vyvine osteoporóza a osteomalacie. Sekundární kosterní poruchy - vysoké riziko patologických zlomenin. Závažné psychoneurologické poruchy jsou nejčastěji pozorovány v 6. až 10. roce života a vedou k výrazné sociální maladaptaci. Progresivní senzorineurální ztráta sluchu je vlastní všem pacientům s těžkými a středně těžkými formami onemocnění. Křeče jsou pozorovány téměř u všech pacientů s postupujícím onemocněním.

Onemocnění postupuje rychle a většina pacientů se nedožije věku 20 let. Mukopolysacharidóza IIIA je považována za nejčastější a nejzávažnější typ tohoto syndromu.

Formuláře

Existují čtyři nozologické formy, které se liší stupněm závažnosti klinických projevů a primárním biochemickým defektem.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika mukopolysacharidóza typu 3

Diagnóza mukopolysacharidózy III se potvrzuje stanovením hladiny vylučování glykosaminoglykanů močí a měřením aktivity enzymů. V případě mukopolysacharidózy III se zvyšuje celkové vylučování glykosaminoglykanů močí a pozoruje se hyperexkrece heparansulfátu. Aktivita lysozomálních enzymů odpovídajících určitému podtypu mukopolysacharidózy III se měří v leukocytech nebo kultuře kožních fibroblastů za použití umělého fluorogenního substrátu.

Prenatální diagnostika je možná měřením enzymatické aktivity v biopsii choriových klků v 9.–11. týdnu těhotenství a/nebo stanovením spektra glykosaminoglykanů v plodové vodě ve 20.–22. týdnu těhotenství. U rodin se známým genotypem lze DNA diagnostiku provést v raném těhotenství.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí jak v rámci skupiny mukopolysacharidóz, tak i s dalšími lysozomálními střádacími chorobami: mukolipidózy, galaktosialidóza, sialidóza, mannosidóza, fukosidóza, gangliosidóza GM1.

Léčba mukopolysacharidóza typu 3

Dosud nebyly vyvinuty účinné metody léčby mukopolysacharidózy III. Je indikována symptomatická léčba.