Mukopolysacharidóza typu 3

Synonyma mukopolysacharidóza typu III (: Sanfilippo syndrom, selhání lysozomální aN-acetylglukosaminidasa - mukopolysacharidóza Sh A, acetyl-CoA a-glukosaminid-N-acetyltransferázy - mukopolysacharidóza III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatáza - mukopolysacharidóza III C, sulfamidazy - mukopolysacharidóza III D).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologie

Frekvence výskytu syndromu Sanfilippo v populaci je 1 na 70 000 živě narozených dětí.

[8], [9], [10]

Příčiny mukopolysacharidóza typu 3

Mucopolysacharidóza, typ III - geneticky heterogenní skupina onemocnění zděděných autosomálně recesivním typem. 

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Patogeneze

Tím mohou způsobit mutace onemocnění čtyři různé geny: lysozomální AN-acetylglukosaminidasa (mukopolysacharidóza III A), acetyl-CoA a-glukosaminid-N-acetyltransferázy (mukopolysacharidóza III B), lysozomální N-acetylglukosamin-6-sulfatázy (mukopolysacharidóza III C) sulfamidazy (mukopolysacharidóza III D). Všechny enzymy se podílejí na metabolismu heparansulfátu.

Heparan-N-sulfatasový gen-SGSH je umístěn na dlouhém ramene chromozomu 17-17q25.3. 75,3% současně známých mutací genu SGSH jsou bodové mutace. Časté mutace typické pro evropské populace - R74C (56% v Polsku a 21% v Německu) a R245H (56% v Nizozemsku) jsou popsány.

Frekvence mutace R74C je 47,5%, mutace R245H je 7,5%. Dvě další mutace, delll35G a N389S, společně tvoří 21,7% mutantních alel.

Gén aN-acetyl-glukosaminidázy, NAGLU, je umístěn na dlouhém ramene chromozomu 17-17q21. 69% mutací nalezených v genu NAGLU jsou missense a nesmyslné mutace, 26,3% jsou malé delece a inzerce. Geny acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferázy, HGSNAT, jsou umístěny na krátkém ramene chromozomu 8-8p11. Gen byl charakterizován teprve v roce 2006 a dosud nalezl jen několik mutací.

Gén N-acetyl-glukosamin-6-sulfatasy - GNS - se nachází na dlouhém ramene chromozomu 12-12ql4. Ve světě bylo registrováno 12 pacientů s mukopolysacharidózou IIID. V genu GNS existují 4 mutace.

Dojde-li všechny podtypy III porušení mukopolysacharidóza degradaci heparansulfátu, do struktury buněčných membrán, včetně membrán neuronů, což koreluje s těžkými neurodegenerativních procesů způsobených kortikální atrofií. Chronický průjem je vysvětlen účinkem na patologický proces autonomního nervového systému spolu s dysfunkcí střevní sliznice. Senzorinální ztráta sluchu je pravděpodobně způsobena třemi příčinami: častým otitem, deformacemi sluchových ossicles a anomáliemi vnitřního ucha. Ztuhlost kloubů - deformační metafýzy výsledků, kloubního pouzdra zahušťování sekundární k nanášení glykosaminoglykanů a fibrózu. Vnutrisindromalnye rozdíly v závažnosti onemocnění pouze v důsledku reziduální funkční aktivity mutantního enzymu: čím vyšší je, tím snazší tekoucí onemocnění.

[17], [18], [19], [20], [21], [22]

Symptomy mukopolysacharidóza typu 3

Klinický polymorfismus u syndromu Sanfilippo je méně výrazný než u jiných typů mukopolysacharidózy. Charakterizován pomalým vývojem onemocnění, závažnými neurologickými poruchami s těžkými příznaky z vnitřních orgánů a dalších systémů.

První příznaky onemocnění se obvykle objevují ve věku 2-6 let u dětí s předchozím normálním vývojem. Příznaky manifestu zahrnují regresi psychomotorického a řečového vývoje, psychiatrické poruchy ve formě vývoje syndromu hyperaktivity, autistického nebo agresivního chování, poruchy spánku; děti se stávají neopatrnými a nepozornými.

Dalšími častými příznaky jsou hirsutismus, tvrdé vlasy, mírná hepatosplenomegalie, valgusová deformita končetin, krátký krk. Tvorba hrubých obličejové rysy podle druhu gargoilizma a kosterní deformity vícenásobné Dysostosis slabě exprimován v Mucopolysaccharidózy III ve srovnání s jinými typy mukopolysacharidózy, vyznačující se tím hurler fenotypu. Růst zpravidla odpovídá věku a ztuhlost kloubů zřídka způsobuje porušení jejich funkcí. Většina pacientů často rozvíjí osteoporózu a osteomalacie. Sekundární kosterní poruchy představují vysoké riziko patologických zlomenin. Drsné psychoneurologické poruchy jsou nejčastěji pozorovány v období 6-10. Roku života, vedou k vážné sociální nedobrovolnosti. Progresivní neurosenzorická ztráta sluchu je neodmyslitelná u všech pacientů s těžkými a středně závažnými formami onemocnění. Záchvaty jsou pozorovány u téměř všech pacientů v průběhu progrese onemocnění.

Průběh onemocnění postupuje rychle, většina pacientů nepřežije do 20 let. Předpokládá se, že mukopolysacharidóza IIIA je nejčastějším a závažnějším typem tohoto syndromu.

Formuláře

Existují čtyři nosologické formy, které se liší ve stupni projevů klinických projevů a primární biochemické vady.

[23], [24], [25]

Diagnostika mukopolysacharidóza typu 3

Diagnóza mukopolysacharidózy III je potvrzena stanovením hladiny vylučování glukosamycinem v moči a měřením enzymatické aktivity. V případě mukopolysacharidózy III se zvyšuje celkové vylučování glykosaminoglykanů v moči a pozoruje se hyperexcrece heparansulfátu. Aktivita lyzozomálních enzymů odpovídající určitému podtypu mukopolysacharidózy III se měří v leukocytech nebo v kultuře kožních fibroblastů za použití umělého fluorogenního substrátu.

Prenatální diagnóza je možné pomocí měření aktivity enzymu klků biopsii choriových v 9-11 týdnu těhotenství a / nebo určení spektra glykosaminoglykanů v plodové vody při 20-22 týdnů těhotenství. Pro rodiny s známým genotypem je možné provést diagnostiku DNA v počátečních stádiích těhotenství.

[26], [27], [28], [29], [30]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí v rámci skupiny Mucopolysaccharidózy, a s jinými poruchami lyzozomálního: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidózy, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidózy.

Léčba mukopolysacharidóza typu 3

Dosud nebyly vyvinuty účinné terapie pro mukopolysacharidózu III. Symptomatická léčba je indikována.