Diagnostika monogenních poruch

Monogenní defekty (stanovené jedním genem) jsou pozorovány častěji než chromozomální vady. Diagnóza onemocnění obvykle začíná analýzou klinických a biochemických údajů, rodokmenem proband (osoba, která poprvé objevila vadu), druh dědičnosti. Monogenní onemocnění mohou mít autozomálně dominantní, autosomální recesivní a X-spojený typ dědičnosti. Bylo zjištěno více než 4000 monogenních poruch.

Autozomálně dominantní poruchy. Dominantními nemocemi jsou dědičné nemoci, které se projevují v heterozygotním stavu, tj. V přítomnosti pouze jednoho anomálního genu (mutantní alely). Pro nemoci s autozomálně dominantním typem dědičnosti jsou charakteristické následující charakteristiky.

• Každý postižený jeden z rodičů (s výjimkou mutací, které vznikly de novo ).
• U postiženého, který je ženatý s zdravým manželem, průměrně polovina dětí je nemocná a druhá polovina je zdravá.
• U zdravých postižených dětí jsou vlastní děti a vnoučata zdravá.
• Muži a ženy jsou postiženi stejnou frekvencí.
• Nemoc se projevuje v každé generaci.

Autozomální recesivní poruchy se klinicky projevují pouze v homozygotním stavu, tj. Jestliže existuje mutace v obou alelech tohoto genetického lokusu. U nemocí s autozomálně recesivním typem dědičnosti jsou charakteristické následující charakteristiky.

• Narození nemocné dítě v fenotypově normálních rodičů znamená, že otec i matka jsou heterozygotní pro abnormální gen [čtvrtina z jejich dětí budou ohromeni (homozygotní pro abnormální gen), tři čtvrtiny - Zdraví (dvě čtvrtiny heterozygotů, homozygoti pro čtvrtinu normálního genu)].
• Když osoba vstoupí do manželství s recesivním onemocněním a člověkem s normálním genotypem, budou všechny své děti fenotypicky zdravé, ale heterozygotní pro patologický gen.
• Když se pacient a heterozygotní nosič ožení, polovina jejich dětí bude nemocná, napůl zdravá, ale heterozygotní pro patologický gen.
• Když se dvaja pacienti se stejným recesivním onemocněním ožení, všechny jejich děti budou nemocné.
• Muži a ženy jsou postiženi stejnou frekvencí.
• Heterozygotní jedinci jsou fenotypicky normální, ale jsou nositeli jedné kopie mutantního genu.

X-spojených poruch. Vzhledem k tomu, že defektní geny jsou umístěny na chromozomu X, jsou klinické projevy a závažnost onemocnění u mužů i žen odlišné. U žen existují dva chromozomy X, takže mohou být pro mutantní gen hetero- nebo homozygotní, a proto pravděpodobnost vzniku onemocnění závisí na jejich recesivitě / dominanci. U mužů je pouze jeden chromozom X, takže ve všech případech zdědili patologické génové onemocnění bez ohledu na recesivitu nebo dominanci defektního genu.

U dominantního dědictví spojeného s X jsou charakteristické následující charakteristiky.

• Ovlivněné muže přenášejí nemoc na všechny své dcery, ale ne na své syny.
• Heterozygotní ženy přenášejí onemocnění na polovinu svých dětí bez ohledu na jejich pohlaví.
• Homozygotní ženy přenášejí onemocnění na všechny své děti.

Pro X-spojený recesivní dědičnost jsou charakteristické následující vlastnosti.

• Téměř výhradně muži jsou nemocní.
• Tato mutace je vždy přenášena heterozygotní matkou, která je fenotypicky zdravá.
• Nemocný nikdy nepřenáší nemoc svým synům.
• Všechny dcery nemocného budou heterozygotní nositelé.
• Dívka dopravuje nemoc na polovinu svých synů, žádná z jejích dcer nebude nemocná, ale polovina z nich bude nosičem.

Pro diagnostiku monogenních dědičných onemocnění se používají metody přímé a nepřímé diagnostiky DNA. Použití přímých diagnostických metod je možné pouze u klonovaných genů se známou nukleotidovou sekvencí kódující DNA v plné délce. Při použití přímých metod (DNA sondy, PCR) je předmětem molekulární analýzy samotný gen, přesněji mutace tohoto genu, jehož identifikace představuje hlavní výzkumnou úlohu. Použití tohoto přístupu je obzvláště účinné v přítomnosti přesných informací o povaze, frekvenci a lokalizaci nejběžnějších (kmitočtově dominantních) mutací příslušných genů. Hlavní výhodou přímých metod je vysoká až 100% přesnost diagnostiky.

Existuje však obrovský počet monogenních dědičných onemocnění, u nichž nejsou zavedeny mutace nebo nebyly nalezeny hlavní (hlavní, nejčastější) mutace ve studovaných populacích. Navíc, téměř u všech monogenních onemocnění, kromě hlavních mutací, existuje mnoho malých (vzácných) mutací. Konečně existuje vždy možnost přítomnosti neznámých mutací u pacienta, což neumožňuje použití přímých metod. V takových případech se používají nepřímé (nepřímé) metody molekulární diagnostiky. Nepřímý přístup je založen na detekci polymorfních markerů spojených s genomem, pomocí kterých se provádí identifikace chromozomů nesoucích mutantní gen ve vysoce rizikových rodinách, tj. Rodičů pacienta a jeho nejbližší rodiny.

Většina nejběžnějších monogenních defektů se projevuje metabolickými poruchami. Proto byla vyvinuta následující klasifikace monogenních hereditárních metabolických onemocnění, která byla doporučena pro použití vědeckou skupinou WHO.

• Dědičná porucha metabolismu aminokyselin.
• Dědičná porucha metabolismu sacharidů.
• Dědičná porucha metabolismu lipidů.
• Dědičná porucha steroidní výměny.
• Dědičná porucha výměny purinů a pyrimidinů.
• Dědičná porucha výměny pojivové tkáně.
• Dědičná porucha výměny hemu a porfyrinů.
• Dědičná metabolická porucha v erytrocytech.
• Dědičná metabolická porucha.
• Dědičná porucha metabolismu bilirubinu.
• Dědičná porucha absorpce v zažívacím traktu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],