Hunterův syndrom

Hunter syndrom je genetický defekt v intracelulárním katabolismu sacharidů (glykosaminoglykany), který je přenášen přes dětí mužského pohlaví X-vázaná recesivní dědičnost a způsobují kosterní abnormality, vnitřních orgánů a mentální retardace.

Tento syndrom se také nazývá mukopolysacharidóza typu II a označuje se jako akumulační onemocnění lysozomální. Podle ICD-10 je tato vrozená fermentopatie klasifikována jako metabolická porucha a má kód E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologie

Podle zahraničních odborníků je na celém světě jen asi dva tisíce žijících pacientů trpících Hunterovým syndromem. 500 z nich žije v USA, 70 v Koreji, 20 na Filipínách a 6 v Irsku. Jeden žijící pacient byl počítán v Chile, Pákistánu, Indii, Palestině, Saúdské Arábii, Íránu a Novém Zélandu.

Studie nemocnosti u britských mužů ukázala, že její úroveň je přibližně jeden případ na 130 000 chlapců, kteří se narodili naživu.

Podle jiných zdrojů je v evropských zemích zjištěn Hunterův syndrom u jednoho chlapce na každých 140-156 tisíc živě narozených mužských dětí.

U žen je sporadické případy této nemoci extrémně vzácné.

[5]

Příčiny hunterův syndrom

Genetika prokázala, že příčinou Hunterova syndromu jsou mutace genu IDS (umístěného na chromozómu X, lokus Xq28), který kóduje enzym I2S.

Mukopolysacharidy, také známý jako glykosaminoglykanů (GAG), jsou uhlohydrátové komponenty makromolekulární proteinový komplex, proteoglykany, vyplnění prostoru mezi buňkami a tvoří matrici. Matrice obklopuje buňky a ve skutečnosti je "kostrou" tkání. Ale stejně jako mnoho jiných biochemických složek těla dochází k metabolismu proteoglykanů. Zejména molekuly dvou druhů GAG - heparansulfát a dermatansulfát - přes I2S enzymu by měla být odstraněna sulfát, který se nachází v jejich složení v podobě sulfatovaného alfa-L-iduronové kyseliny.

Nedostatek tohoto enzymu v průběhu Hunter výsledky syndrom neúplné hydrolýze dermatan- a heparansulfát, a se hromadí v lysosomech buněk prakticky všechny tkáně (kůže, chrupavky, šlachy, meziobratlové ploténky, kosti, cévy a stěn al.). Toto porušení katabolismu glykosaminoglykanů zahrnuje patologické změny ve struktuře tkáně, a to v pořadí, způsobuje tvorbu anatomických vad a funkčních poruch různých systémů a orgánů.

[6], [7], [8], [9], [10]

Rizikové faktory

Zjevné rizikové faktory dědické mukopolysacharidóza typu II dítě samce: přítomnost vadného genu na chromozomu X matky, která je zdravá (to má druhý chromozom X kompenzuje genové mutace), ale je nositelem změněné genové IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogeneze

Zkoumání patogeneze Hunter syndromu, endokrinology nalezené u pacientů s tímto onemocněním nedostatkem třídy intracelulárních enzymů lysozomálních hydroláz - iduronatsulfatazy (I2S), zajišťuje proces štípání mukopolysacharidů.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Symptomy hunterův syndrom

Rychlost přechodu z počátečního stadia na klinicky závažnou formu se značně liší a symptomy Hunterova syndromu, tj. Jejich přítomnost a stupeň projevy, se v každém případě liší.

Toto vrozené onemocnění se vztahuje na progresivní patologické stavy, i když je diagnóza formulována jako oslabená nebo mírná forma. Je zřejmé, že forma manifestace mukopolysacharidózy typu II závisí na povaze genetických mutací a určuje jak věk manifestace onemocnění, tak závažnost patologie. Známky závažné formy Hunterova syndromu (typ A) jsou v průměru pozorovány ve věku dva a půl roku a velmi rychle se zesilují. U pacientů s oslabenou formou (typ B) se příznaky mohou objevit v pěti až osmi letech (v průměru 4,5 roku ve statistice) nebo dokonce v dospívání.

Je třeba mít na paměti, že první známky Hunterova syndromu v době narození dítěte se nezjavují, ale začínají se po prvním roce života projevovat. Symptomy těchto nešpecifických - častých infekcí horních cest dýchacích, zánětu uší, inguinální nebo pupeční kýly, takže je obtížné okamžitě diagnostikovat.

Vzhledem k tomu, že akumulace glykosaminoglykanů v buňkách různých tkání pokračuje, existují takové klinické příznaky Hunterova syndromu jako:

• zvětšení a hrubnutí tvářových znaků v důsledku více dysostóz (plné rty, velké kulaté tváře, široký nos se zploštělou nosní částí, zesílený jazyk);
• velká hlava (makrocefalie);
• zkrácení krční páteře;
• zvětšená velikost břicha;
• slabý hlas (kvůli rozšíření hlasových kabelů);
• dýchání;
• apnoe (zastavení dýchání ve snu);
• nesprávná tvorba chrupu (velké mezizubní vzdálenosti, zhuštěné dásně);
• zahušťování a snížení elasticity kůže;
• papulární kožní léze ze slonoviny ve formě síťové struktury mezi lopatkami na zádech, po stranách hrudníku, na rukou a nohou (tyto znaky jsou prakticky patognomické pro Hunterův syndrom);
• progresivní porucha sluchu;
• zvětšení jater a sleziny (hepatosplenomegalie);
• zpomalení růstu (zvláště zřetelné pole tří let);
• což vede k omezení ataxie pohyblivosti kloubů (kontrakce flexie v důsledku deformací multiplexu a nuancí v struktuře chrupavky a šlach);
• mentální retardace;
• duševní poruchy ve formě deficitu pozornosti, agrese a úzkosti, poruchy spánku, kompulzivní poruchy atd.

[22], [23]

Komplikace a důsledky

Důsledky a komplikace další akumulace GAG v lysosomálních buňkách ovlivňují:

• funkce srdce (v důsledku zhuštění ventilů a myokardu, vznikou kardiomyopatie a chlopňovité anomálie);
• respirační trakt (vznik obstrukce v důsledku akumulace heparanu a dermatan sulfátu v tracheálních tkáních);
• sluch (celková hluchota);
• muskuloskeletální systém (spinální deformace, dysplázie pánevních nebo femorálních kostí, kosti na zápěstí, časná osteoartritida, problémy s pohybem);
• intelekt a kognitivní funkce (s nevratným regresem duševního vývoje);
• CNS a psychika (behaviorální problémy).

U Hunterova syndromu typu B může být jeden orgán patologicky pozměněn a intelektuální schopnosti jsou téměř neovlivněny. Nejčastěji porušovaná může být zvládnutí slovních dovedností a učení se číst. Průměrný věk smrtelného výsledku mírného onemocnění je 20-22 let, ale existuje očekávaná délka života přibližně 40 let nebo více.

Těžká forma syndromu vede k dřívějším úmrtím (12-15 let) - v důsledku kardiorespiračních komplikací.

[24], [25], [26]

Diagnostika hunterův syndrom

K dnešnímu dni diagnóza syndromu Hunter zahrnuje:

• Vyšetření a detekce viditelných příznaků onemocnění;
• analýzy: moč na hladině glykosaminoglykanů a krve na aktivitu enzymu I2S;
• kožní biopsie na přítomnost iduronátové sulfatázy ve fibroblastech a stanovení její funkční užitečnosti.

Genetická analýza (prenatální diagnóza) se provádí v případech rodinnou anamnézou syndromu, což amniocentéza a prozkoumat I2S enzymatickou aktivitu v plodové vodě. Existují také metody pro stanovení aktivity tohoto enzymu v pupečníkové krve nebo fetální choriových klků tkáně (o Kordocentéza a biopsií).

Instrumentální diagnostika se provádí:

• Rentgenové vyšetření všech kostí (určení anomálií osifikace a kostních deformací);
• Ultrazvuk břišní dutiny;
• spirometrie;
• EKG (pro detekci srdečních onemocnění);
• EEG, CT a MRI mozku (k detekci změn mozku).

[27], [28], [29]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza je určen pro rozlišení Hunter syndrom z jiných druhů (mukopolisaharidozaov hurler se syndromy, Sheye, Hurler et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), roztroušená nedostatek sulfatázy (mukosulfatidozom) atd.

Léčba hunterův syndrom

Vzhledem k přirozené povaze patologie se léčba Hunterova syndromu zaměřuje na paliativní terapii - s cílem snížit účinky zhoršení mnoha funkcí těla. To znamená, že podpůrná a symptomatická léčba se často zaměřuje na kardiovaskulární komplikace a problémy s respiračním traktem. Například chirurgická léčba ve formě mandlí a adenoidů může otevřít dýchací cesty dítěte a pomoci zmírnit respirační komplikace. Nicméně onemocnění postupuje a tkáně se nestanou normální, takže se mohou problémy vrátit.

Po dlouhou dobu je nejúčinnějším postupem transplantace transplantace kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk - jako nového zdroje chybějícího enzymu I2S. Transplantace kostní dřeně může v počátečních stádiích onemocnění zlepšit nebo zastavit progresi některých fyzických symptomů, avšak s progresivní kognitivní dysfunkcí je tato metoda zbytečná. Proto jsou takové operace s Hunterovým syndromem vzácné.

Nyní je důraz kladen na enzymatickou substituční terapii, tj. Na prodloužené (a v tomto případě i celoživotní) aplikaci exogenního enzymu I2S. Hlavním lékem pro tento syndrom je přípravek Elapraza (ELAPRASE), který obsahuje podobný endogenní rekombinantní lyzosomální enzym na idursulfáze. Tento lék byl v roce 2006 klinicky testován a schválen FDA.

Pacienti z dětství a dospívání Elaprazu by měl být jednou denně injekčně podán do žíly - v dávce 0,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Možné nežádoucí účinky se projevují kožní reakce, bolesti hlavy a závratě, třes, návaly horka do hlavy, nepravidelný krevní tlak, poruchy srdečního rytmu, dušnost, bronchiální křeče, bolesti kloubů a břišní oblasti měkkých tkání otoky a další.

Důležitou součástí léčby Hunter syndromu je léčba, rehabilitace: a vhodně zvolí sada fyzikální terapie pomáhá zachovat pohyblivost kloubů v časných stádiích onemocnění, a elektroforéza, magnetické terapie může pomoci snížit intenzitu bolesti kloubů. Symptomatické léky a vitamíny jsou také předepsány pro podporu fungování kardiovaskulárního systému, plic, jater, střev apod.

Prevence

Prevence vrozených syndromů, které zahrnují mukopolysacharidózu, je možná pouze prostřednictvím prenatální diagnostiky, stejně jako genetické vyšetření budoucích rodičů při plánování těhotenství a poradenství rodin, kde už je nemocné dítě.

U některých dětí s Hunterovým syndromem může být včasná diagnostika prevence nebo zpoždění ve vývoji závažných patologických následků, ačkoli ani substituční terapie enzymem nemůže vyléčit genetickou vadu.

[30], [31], [32], [33]

Předpověď

Přestože léčba může zvýšit očekávanou délku života dětí s touto patologií a zlepšit její kvalitu, pacienti se závažným Hunterovým syndromem zemřou před 15 lety. A při absenci mentálních symptomů mohou tito pacienti s těžkým postižením žít dvakrát déle.