Léčba osteoartrózy: Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

První široce známá NSAID byla kyselina salicylová, nejprve syntetizována v roce 1874; brzy bylo zjištěno, že je účinná při revmatické horečce. V roce 1875 se salicylát sodný použil poprvé k léčbě revmatické horečky. V polovině osmdesátých let 19. Století. Salicylát sodný je široce používán jako lék pro léčení horečky různého původu (jako je malárie, tyfus), revmatické horečky, revmatoidní artritidy a dny. Mladý chemik Felix Hoffman, který pracoval v laboratoři firmy BAYER v Německu, přidá acetylovou skupinu na kyselinu salicylovou pro zlepšení organoleptických vlastností. Tak, před více než 100 lety, společnost «Bayer» nejprve povolený na farmaceutickém trhu léku Aspirin a do dnešního dne kyseliny acetylsalicylové zůstává jedním z nejprodávanějších léků na světě (více než 45 tis. Tun ročně).

Indometacin, který se objevil na farmaceutickém trhu v roce 1963, byl produktem mnoha let hledání nových protizánětlivých činidel. Brzy po indometacínu byly vytvořeny takové léky jako ibuprofen, naproxen a další.

Po více než století po syntéze kyseliny acetylsalicylové a 40 let od zavedení farmaceutického trhu indomethacinu skupiny nesteroidních antirevmatik i nadále předmětem zájmu a hodně diskuse, a to zejména pokud jde o opatření a vedlejších účinků mechanismů.

První publikace, který je uveden negativní vliv kyseliny acetylsalicylové na sliznice trávicího traktu, se objevil v roce 1938. V endoskopicky u pacientů užívajících aspirin bylo zjištěno, že eroze a chronických peptických vředů .. Něco později, další vedlejší účinky této drogy byly popsány. Úspěšné využití kyseliny acetylsalicylové u pacientů s artritidou přispěl k získávání finančních prostředků, není horší než její výkon, ale mnohem bezpečnější, zejména ve vztahu k trávicím traktu. Byly vyvinuty léky, jako je fenylbutazon, indomethacin a Fenamáty. Nicméně, všechny z nich mající stejnou kyselinu acetylsalicylovou, antipyretický, analgetický a protizánětlivý účinek, způsobené vedlejší účinky, které jsou typické pro to. Když se různé chemické skupiny léků mají stejné terapeutické vlastnosti a vyznačují se stejnou řadou vedlejších účinků, je zřejmé, že jejich aktivita je spojena s jedním a týmž biochemické dráze.

Několik desetiletí hledali farmakologové a biochemisté mechanismus pro činnost NSAID. Řešení problému vznikl v průběhu prostaglandinu výzkumu - skupina biologicky aktivních látek uvolňovaných ze všech tkáních kromě erytrocytů a vytvořených působením enzymu cyklooxygenázy (COX), k uvolnění z buněčné membrány kyseliny arachidonové. JR Vane a kolegové z Royal College of Surgeons si všimli, že uvolňování prostaglandinů z senzibilizovaných morčat plicních buněk je zabráněno kyseliny acetylsalicylové. Za použití supernatantu z homogenátu buněk poškozených plic morčete jako zdroj COX, JR Vane et al (1971) nalezli na dávce závislou inhibici tvorby prostaglandinů působením salicylové a kyseliny acetylsalicylové a indomethacin.

V dalších studiích s použitím různých NSAID bylo zjištěno, že nejen inhibují COX, ale jejich účinnost proti COX koreluje s protizánětlivou aktivitou. Útlak COX a tudíž potlačení tvorby prostaglandinů se začal považovat za jednotný mechanismus pro působení NSAID.

To znamená, že analgetický a protizánětlivý účinek NSAID je vzhledem k inhibici COX - klíčový enzym v metabolismu kyseliny arachidonové. Prvním krokem v zánětlivé kaskády je uvolnění polynenasycených mastných kyselin (včetně kyseliny arachidonové) spojených esterové vazby s glycerolem fosfolipidů buněčné membrány, působením fosfolipázy A ₂ nebo C. Volná kyselina arachidonová je substrát pro PHN synthetasy komplex skládající se z aktivních center a COX peroxidázy. COX konvertuje kyselinu arachidonovou na digitalizaci ₂, což se převádí na PHN ₂ působením peroxidázy. To znamená, že NSAID inhibují přeměnu kyseliny arachidonové na CBC ₂. Dále, kyselina arachidonová je substrátem pro 5- a 12-lipooxigenases katalyzujících jeho konverzi na biologicky aktivní leikotrieny a gidroksieikozatetraenoikovye kyseliny. PG mají prozánětlivé vlastnosti, zvyšují propustnost stěn nádoby a uvolnění bradykininu.

Akumulace PG koreluje s intenzitou zánětu a hyperalgezie. Je známo, že jakákoli periferní bolest je spojena se zvýšením citlivosti specializovaných neuronů - nociceptorů, což vytváří signál, který je rozpoznán jako bolest. Silným induktorem citlivosti na bolest je PG. Sami o sobě nejsou moderátory bolesti, jsou schopny zvýšit citlivost neabsorbérů pouze na různé podněty. Zdá se, že skleníkové plyny přepínají normální ("tiché") nociceptory do stavu, ve kterém jsou snadno vzrušeny jakýmkoli faktorem.

Zvláště zajímavý je objev dvou COX izoforem - COX-1 a COX-2, které hrají různé role v regulaci syntézy PG. Na možnost existence dvou forem COX, jako první mluvit po zveřejnění Masferrer JL et al (1990) výsledky studií účinku syntézu bakteriální polysacharid skleníkových lidskými monocyty in vitro. Autoři ukazují, že dexamethason blokoval zvýšení syntézy PG působením polysacharidu, ale neovlivňuje její bazální úroveň. Kromě toho byla produkce PG na tlumení dexamethasonem doprovázena syntézou nového COX. Dvě isoformy COX byly objeveny molekulárními biology, kteří studovali neoplastickou transformaci kuřat embryonálních buněk. Zjistili, že struktura indukovatelné formy COX se liší od konstitutivní formy a je kódována jinými geny.

Funkční aktivita COX-1 a COX-2

Funkce	ČOГ-1	ČOГ-2
Homeostatická / Fyziologická	Cytoprotekce Aktivace krevních destiček Funkce ledvin Diferenciace makrofágů	Reprodukce Funkce ledvin Přestavba kostní tkáně Funkce pankreatu Cévní tón Oprava tkání
Patologické	Zánět	Zánět Bolest Horečka Porušení proliferace

COX-1 - konstitutivní enzym, který je vždy přítomen v buňkách různých orgánů a regulovat syntézu PG, které poskytují běžné funkční aktivitu buněk. Úroveň aktivity COX-1 zůstává relativně konstantní, zatímco exprese COX-2 se zvýší na 80 krát se zánětem. Nicméně, existují důkazy, že COX-1 může také hrát roli při zánětu a COX-2 hraje složitější roli v regulaci fyziologických a patologických procesů v lidském těle. V posledních letech se zkoumá roli COX-2 ve vývoji nejen zánětu, ale i další patologické procesy, především maligní transformaci buněk.

Přestože obě izoformy COX mají stejnou molekulovou hmotnost (71 kD), pouze 60% jejich aminokyselin je homologních. Mají také různé lokalizaci v buňce: COX-1 je převážně v cytoplasmě nebo endoplazmatického retikula, zatímco COX-2 se nachází v perinukleární a endoplasmatického retikula.

COX-2 způsobuje syntézu PG, která způsobuje zánět, mitogenezi, proliferaci buněk a destrukci. Silný induktor COX-2, jsou IL-1, TNF, epidermální a Trom-botsitarny růstové faktory a další, to je. E. Ty biologicky aktivních faktorů, které se podílejí na zánětu.

Nedávno se objevily údaje o významné úloze COX-2 ve vývoji hyperalgesie. Podle obecných údajů je COG-2 mRNA schopná indukovat v míchu po vzniku periferního zánětu. Podle Ústavu revmatologie, při periferním zánětu v mozkomíšním moku zvýšenou úrovní emisí skleníkových plynů vysoce citlivé k inhibici COX-2. Nedávné studie ukázaly, že COX-2 je přirozeným (konstitutivním) enzymem, který se projevuje v míchu. Proto COX-2 indukuje všechny oblasti přenosu bolesti - lokální, spinální a centrální.

Výsledky nedávných studií "vymazávají" jasné rozlišení mezi COX-1 a COX-2 jako konstitutivní a indukovatelné, stejně jako fyziologické a patologické enzymy. Je zřejmé, že obě izoformy v některých tkáních mohou vyvolat zánět, zatímco u jiných může udržet normální funkci buněk.

Podle nejnovějších možnou existenci dalších izoforem - COX-3. Zkoumání účinků inhibitorů COX laboratorních krys s experimentálním zánět pohrudnice do 48 hodin po dráždivý injekci, vynálezci zjistili, že selektivní inhibitory COX-2 a neselektivních inhibitorů COX (např. Indomethacin) vykazují protizánětlivou aktivitu na začátku zánětlivé reakce, která se shoduje s expresí COX-2 protein. Nicméně, po 6 hodinách selektivními inhibitory COX-2 byla zastavena pracovat, zatímco neselektivní nadále účinku. V tomto okamžiku nebyla pozorována exprese proteinu COX-2. Nejpřekvapivější byl fakt, že po 48 hodinách, kdy je zánětlivý proces téměř zcela vyřešen, znovu objevil exprese COX-2. Tento COX-2 proteinu neindukuje syntézu prozánětlivých PGE- ₂ v žádném pokusu ex vivo na exogenní kyseliny arachidonové, ani in vivo. Naopak, v době, kdy produkty pozorované in vivo anti-PG (CHR ₂ a CHR ₂ ) a zástupce čeledi cyklopentenonu (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibice COX nových isoforma-selektivní a neselektivní inhibitory COX-2 v intervalu mezi 24 h a 48 h po podání podnětu za následek, že zánět není vyřešen (jako u neošetřených zvířat), a přetrvávají. Podle DA Willoughby et al (2000) popsali jev je třetí isoforma COX - COX-3, který, na rozdíl od prvních dvou způsobuje tvorbu zánětlivých prostanoidů.

Bylo prokázáno, že NSAID inhibují aktivitu obou izoforem COX, ale jejich protizánětlivá aktivita je spojena s depresí COX-2.

Po prostudování trojrozměrné struktury COX-1 a COX-2 se ukázalo, že izoformy se od sebe liší především v substrátu na strukturu zóny vázání - kyselinu arachidonovou. Aktivní plocha COX-2 větší než COX-1 a má sekundární vnitřní kapsu, která hraje důležitou roli, neboť tím, že farmakologické činidlo „ocas“, komplementární k kapsy mohou získat léčivo, které velikostí jsou příliš velké pro jádro COX-1, ale tvar odpovídá jádru COX-2.

Většina známých NSAID inhibují především COX-1 aktivitu, což vysvětluje výskyt komplikací, jako gastropatie, funkce ledvin, shlukování krevních destiček, encefalopatie, gepatotoksichnostidr.

NSAID vyvolané nežádoucí účinky se mohou objevit tam, kde produkovaný NG, nejvíce ze všech - v trávicím systému, ledvin, jater a krevního systému. U starších pacientů, některé změny (pokles produkce kyseliny chlorovodíkové v žaludku pohyblivosti žaludeční stěny a střev, a průtoku krve v její hmotnost slizničních buněk, snížení renální plazmový proud, glomerulární filtrace, tubulární funkce, snížení celkového objemu vody v těle, snižování hladiny albuminu v krevní plazma, snížení srdečního výdeje) přispívají k riziku vedlejších účinků NSAID. Současné podávání léků několik skupin (zejména glukokortikoidy), přítomnost průvodních onemocnění ( onemocnění kardiovaskulárního systému, ledvin, jater, bronchiální astma), také zvyšují riziko toxicity NSAID.

Studie ukazují výskyt symptomů zažívacího traktu 30% pacientů užívajících NSAID. U starších pacientů užívajících NSAID výskyt hospitalizace kvůli rozvoji žaludečních vředů je 4 krát vyšší než u osob stejného věku, kteří neberou NSA. Podle artritidy, revmatismu a Aging Medical Information System (Aramis), y 733 1000 pacientů s osteoartritidou užívat NSA do 1 roku, poznamenaných vážnými komplikacemi ze zažívacího traktu. US u pacientů s revmatoidní artritidou a osteoartritidou zaregistrovat 16.5 tisíc. Úmrtí způsobených NSAID, srovnatelné úmrtnost AIDS a významně vyšší než úmrtnost od Hodgkinova lymfomu, rakoviny děložního čípku, mnohočetný myelom, nebo bronchiálního astmatu. Podané meta-analýza 16 kontrolovaných studií zjistili, že relativní riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (ty, které vedou k hospitalizaci nebo úmrtí) ze strany zažívacího traktu u pacientů užívajících NSAID, byla v Z-krát vyšší než na ulici, nebere NSAID. Podle výsledků této meta-analýzy, rizikové faktory vzniku závažných nežádoucích příhod byly věk nad 60 let, onemocnění zažívacího ústrojí (gastritidu, žaludeční vřed) v historii, léčba kortikosteroidy; Nejvyšší riziko nežádoucích účinků ze strany trávicího systému je vyznačen v prvních třech měsících léčby.

Nežádoucí účinky NSAID

Nežádoucí účinky z trávicího traktu funkční poruchy patří, jícnu, striktury jícnu, gastritida, žaludeční slizniční eroze, vředy, perforace, gastrointestinální krvácení a smrt. Vedle dobře známých účinků NSAID na žaludeční sliznici a duodenálních vředů, existuje stále více důkazů vývoje vedlejších účinků na sliznici jak tenkého střeva a tlustého střeva. Popsaný enteropatie indukované NSAID, doprovázena tvorbou striktur v tenkého a tlustého střeva, vředy, perforace, klků atrofii sliznice. SE Gabriel a kol. (1991) popsali narušení permeability střevních stěn u pacientů užívajících NSAID.

Podle endoskopických studiích NSA může způsobit erozi a krvácení do submukózní vrstvy v kterékoliv části trávicího traktu, ale nejčastěji v žaludku a antra prepiloricheskom oddělení. Ve většině případů jsou erozivní a ulcerativní komplikace léčby NSAID asymptomatické.

Nedávno bylo v řadě studií zjištěno, že pouze inhibice COX-1 nemůže vysvětlit mechanismus vzniku vředů vyvolaných NSAID. Důležité přímé škodlivé účinky NSAID na žaludeční sliznici buněk k poškození mitochondrií a poruchou oxidativní fosforylace, což je v rozporu s energetické procesy v buňce. Je možné, že tvorba vředů vyžaduje přítomnost dvou faktorů - útlak COX-1 a narušení oxidativní fosforylace. Proto jsou pravděpodobně flurbiprofen a nabumeton - léky, které neporušují oxidativní fosforylaci, lépe tolerovány ve srovnání s jinými neselektivními NSAID.

Při dalším užívání nesteroidních protizánětlivých léků závisí vývoj nežádoucích účinků od dávkování a trvání léčby. Příjem nesteroidních protizánětlivých léků po dobu 3 měsíců způsobuje vedlejší účinky na trávícím traktu u 1-2% pacientů v průběhu roku - u 2-5%.

V současné době je diskutována možná role Helicobacter pylori při vývoji nežádoucích účinků vyvolaných NSAID z trávicího systému. Je známo, že 95% pacientů s peptickým duodenálního vředu infikovaného Helicobacter pylori, přičemž ve většině případů, NSAID vyvolané nežádoucí účinky vyvíjet v žaludeční sliznici, kde infekce je 60 až 80%. Kromě toho mechanismus poškození sliznice trávicího traktu Helicobacter pylori není spojen se syntézou PG. Existují však důkazy, že NSAID hrají roli při recidivě vředů, takže pacienti s anamnézou peptického vředu jsou vystaveni riziku vzniku vedlejších účinků při léčbě NSAID. V současné době není známo, zda eradikace Helicobacter / ry / ori snižuje riziko nežádoucích účinků z trávicí soustavy u pacientů užívajících NSAID.

NSAIDS mohou způsobit vedlejší účinky v ledvinách, včetně akutního selhání ledvin / prerenální azotémií, renální vazokonstrikce, alergická intersticiální nefritidy, nefrotického syndromu, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, sodíku a zadržování vody, a odolnost vůči léčbě diuretiky, hyponatremie. Epidemiologické studie však naznačují nízké riziko vzniku dysfunkce ledvin pod vlivem NSAID.

Rizikové faktory pro vznik nežádoucích účinků ledvin u pacientů užívajících NSAID.

• Přítomnost ledvinové patologie
• Diabetes mellitus
• Arteriální hypertenze
• Porucha srdečního selhání
• Cirhóza jater
• Snížení objemu cirkulující krve (diuretika, pocení)

Nefrotoxicita nesteroidních protizánětlivých léků je realizována dvěma mechanismy - útlum syntézy PG a idiosynkrázie NSAID. V podmínkách normální perfúze ledviny nevytvářejí skleníkové plyny, takže při užívání NSAID nejsou žádné vedlejší účinky. Snížená renální perfuze (s chronickým onemocněním ledvin a CHF, dehydratace, onemocnění jater, u starších lidí), doprovázena produkcí PGE ₂ a PP ₂. Tyto PG indukují lokální vazodilataci k udržení normálního glomerulárního prokrvení a také stimulují diurézu, natriurie a uvolňování reninu. Pokud takový pacient užívá NSAID, snížil renální průtok krve a glomerulární filtraci, zvýšil sekreci antidiuretického hormonu, chloridu sodného a retence vody, potlačil uvolňování reninu. Existuje stav giporeninemického hypoalldosteronismu, případně výskyt akutního selhání ledvin. Inhibice COX NSAID může také způsobit hyperkalémii, zvláště u pacientů s doprovodnými nemocemi, zejména diabetes, jakož i vyrovnávací účinky diuretikum a antihypertenzní terapií.

Alergická intersticiální nefritida je projevem výstřednosti k NSAID je doprovázen horečkou, vyrážkou a eozinofilie dochází po 1-2 týdnech po nachalaterapii NSAID a podstupuje opačný vývoj na jejich zrušení. Další projevy výstřednosti na NSAID patří lipoidní nefróza a papilární nekróza.

I přes skutečnost, že hepatotoxicita je vzácným projevem nesnášenlivosti NSAID, výskyt tohoto vedlejšího účinku se mění s použitím různých léků této skupiny. Tak, poškození jater při příjmu kyseliny acetylsalicylové je závislá na dávce léčiva a onemocnění - při systémovém lupus erythematodes a juvenilní revmatoidní artritida hepatotoxicita vyvíjí častěji než u jiných onemocnění. Hepatopatie způsobená užíváním kyseliny acetylsalicylové se často vyskytuje asymptomaticky, zřídka vede ke vzniku chronické jaterní insuficience a velmi zřídka k smrtelnému výsledku.

[1], [2], [3], [4]

Typy poškození jater způsobené NSAID

Hepatocelulární	Cholestatic	Smíšené
Kyselina acetylsalicylová Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Kromě toho existovaly údaje o poškození jater s nimesulidem.

Většina pacientů, kteří užívají léky této třídy, se odkazovat na skupinu starších lidí, kteří potřebují neustálé prevenci akutních kardiovaskulárních příhod. Na základě analýzy 181,441 historie WA Ray et al (2002) k závěru, že i přesto, že v kombinaci blokování COX-1 a COX-2, neselektivní NSAID nevykazují kardioprotektivní působení (na rozdíl od aspirinu v nízkých dávkách), tak, že mohou být předepsány společně s kyselinou acetylsalicylovou. Takže, ibuprofen blokuje inhibiční účinek nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové na uvolňování tromboxanu a agregaci krevních destiček, a pomalu působící diklofenak má zpoždění, a proto podobné účinky v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou lépe. Současně konstatoval, že koxiby a acetaminofenu nekonkurují kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách proti funkce disagregaci. Nicméně, kyselina acetylsalicylová může degradovat NSAID snášenlivost, jak je ukázáno ve studijním třídy. Tedy, při výběru NSAID přijímací pacient kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách, je třeba vzít v úvahu povahu jejich interakce.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva způsobují nežádoucí účinky na straně jater

Velmi zřídka	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Zřídka	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

V posledních letech se stala naléhavější interakce NSA a antihypertenziv, stejně jako použití NSAID u pacientů s arteriální hypertenze. Je známo, že ve spojení s potlačením COX-1, potřebné k udržení mnoho fyziologických funkcí, včetně průtoku krve ledvinami, NSAID může neutralizovat účinek mnoha antihypertenziv, především s inhibitory ACE a beta-adrenergních blokátorů. Kromě toho je účinek specifické inhibitory COX-2 v kardiovaskulárním systému jsou špatně rozumí. V randomizované srovnávací studii, užívání celekoxibu (200 mg / den) a rofecoxib (25 mg / den) ve více než 800 pacientů s osteoartritidou přijímání antihypertenziva pro esenciální hypertenze, A. Welton et al (2001) zjistili, že systolického krevního tlaku vzrostla u 17% pacientů léčených rofekoxib a celekoxib bere 11%, a diastolický krevní tlak - 2,3 a 1,5%, v daném pořadí. Po 6 týdnech léčby u pacientů léčených rofecoxib, systolický krevní tlak zvyšuje v průměru o 2,5 mm Hg. Art. Ve srovnání se základní linií, a ve skupině pacientů užívajících celekoxib dokonce snížil o 0,5 mm Hg. Art. Autoři dospěli k závěru o kompatibilitě koxbů a antihypertenziv, ale celecoxib snášenlivost byla lepší - méně rozvinuté syndrom otok a destabilizace krevního tlaku. Téměř polovina pacientů v obou skupinách léčiv připravených hypotenzivní diuretika číslo, ACE inhibitory, antagonisty vápníku, beta-blokátory v monoterapii, zbývající pacientů v každé skupině (48,5 a 44,9%, v uvedeném pořadí - celekoxibu a rofecoxib) a kombinační terapie více než jedna třetina (37,9 a 37,1%) v každé skupině, - kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách. To znamená, že výsledky této studie ukazují, slučitelnost specifické inhibitory COX-2 jiné rofekoxib a celekoxib s různými antihypertenziv, nebo jejich kombinací, stejně jako kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, v přítomnosti riziko trombózy.

Kromě zprostředkované PG mají NSAID další účinky, které nejsou spojeny s PG a COX. Mezi nimi - přímý dopad na různé procesy v buňkách a buněčných membránách. NSAID tedy inhibují aktivaci a chemotaxi neutrofilních granulocytů, redukují tvorbu volných kyslíkových radikálů v nich. Jako lipofilní látky jsou NSAID uloženy v lipidové dvojvrstvě buněčných membrán, a tím brání interakci mezi proteiny, inhibují přenos signálu. Některé NSAID in vitro inhibují vniknutí fagocytů do zóny zánětu.

Spolu s inhibicí syntézy PG, existuje důkaz o dalších mechanismů analgetického účinku NSAID. Patří mezi ně: centrální opioidnopodobnoe antinociceptivní akce: blokáda NMDA-petseptorov (zvýšená syntéza kinureninovoy kyselina), se mění konformace a podjednotky G-proteinu, inhibice bolesti aferentních signálů (neurokininů, kyselina glutamová), zvýšené hladiny 5-hydroxytryptaminu. Existence PG-nezávislého mechanismu nepřímých důkazů dat disociačních mezi protizánětlivé (COX-dependentní) a analgetikum (antinociceptivní) účinků NSAID.

Klasifikace NSAID

Řada NSAID ovlivňuje syntézu proteoglykanů chondrocyty in vitro. JT Dinger a M. Parker (1997) navrhli klasifikaci NSAID na základě jejich účinku in vitro na syntézu matricových složek chrupavky při osteoartritidě:

inhibitory:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

neutrální:

• pyroxycyklin,
• uzlíky,

stimulující:

• tenidap,
• aceklofenaku.

Nicméně extrapolace výsledků těchto studií lidskému tělu je sporná. GJ Carrol et al (1992) byla provedena měsíční společnou aspiraci tekutiny z kolena u 20 pacientů s osteoartritidou, kteří užívali piroxicam, a došlo k mírnému snížení koncentrace keratansulfátu. Navzdory skutečnosti, že získané výsledky mohou naznačovat pokles katabolismu proteoglykanů, jak zdůrazňují autoři, jsou možné další interpretace.

Salicyláty inhibují aktivitu fosfolipázy C v makrofágách. Některé NSAID in vitro inhibují produkci revmatoidních faktorů, inhibují adhezi neutrofilů na endotheliální buňky a snížení exprese L-selektinu, a tím inhibuje migraci granulocytů v zánětu oblasti.

Dalším důležitým než skleníkových plynů Biologický účinek NSAID je účinek na metabolismus oxidu dusnatého. Tak, NSAID inhibují NF-kV závislou transkripci, což vede k ucpání indukovatelné NO-syntázy. Poslední indukované prozánětlivých cytokinů, produkuje velká množství NO, což vede ke zvýšeným známky zánětu. - hyperémie, zvýšení vaskulární permeability, atd kyseliny acetylsalicylové v terapeutických dávkách, inhibuje expresi indukovatelné NO-syntázy a následné produkci NO.

V závislosti na povaze blokace COX se NSAID dělí na selektivní a neselektivní COX inhibitory. Selektivní inhibitory COX-2 mají menší spektrum vedlejších účinků a lepší snášenlivost. Relativní selektivita NSAID pro každý isomer definován jako poměr COX-2 / COX-1 a 1C se vypočítá z ukazatele ₅₀ léčiva pro obě izoformy, která vyjadřuje koncentraci léčiva, která inhibuje syntézu PG o 50%. Koeficient selektivity pod 1 znamená relativní selektivitu vůči COX-2, zatímco koeficient nad 1 je relativní selektivita vůči COX-1.

Klasifikace NSAID v závislosti na jejich schopnosti selektivně blokovat aktivitu COX-1 nebo COX-2

Selektivní inhibitory COX-1	Inhibitory COX-1 a COX-2	Selektivní inhibitory COX-2	Vysoce selektivní inhibitory COX-2
Kyselina acetylsalicylová v nízkých dávkách	Většina NSAID	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulid

K určení COX-selektivity NSAID se používají různé experimentální modely. Je třeba poznamenat, že přímé srovnávací studie NSAID selektivita získaná v různých laboratořích, není možné, protože 1C ukazatelů ₅₀ a poměr COX-2 / COX-1 je velmi rozmanitá i při použití stejné metodologie. Tato variabilita může záviset na typu buněk, použitých jako model, jako je enzymatický přípravek, v době inkubace s NSAID způsobu indukce obsah COX-2 proteinu v kultivačním médiu a další. Tak například, nabumeton vykazuje COX-2 selektivní vlastnosti v modelu za použití myších enzym mikrosomální membrány, ale COX-2 selektivitu nestačí ukázat na lidského enzymu v buněčných modelech nebo mikrozomálních membrán nebo buněk v lidské krvi ex vivo (Patrignani P. A kol., 1994).

Aby bylo možné správněji posoudit selektivitu NSAID, je nutné, aby výsledky byly potvrzeny na několika modelech. Nejvíce se objevily studie používající lidské krevní buňky. Přestože absolutní hodnota se může lišit, pořadí poměru COX-2 / COX-1 je obecně stejné, když se sloučeniny zkoumají několika způsoby.

Neselektivní inhibitory COX neztratili svou relevanci kvůli vysoké protizánětlivé účinnosti, výraznému analgetickému účinku, ale jejich použití je spojeno s větší pravděpodobností vývoje nežádoucích účinků.

Existuje několik desítek NSAID, které jsou podobné chemickým, farmakologickým vlastnostem a mechanismu účinku.

K dnešnímu dni neexistují jasné důkazy o nadřazenosti jednoho NSAID než jiného v účinnosti. Dokonce i v případě, že podle multicentrického studie jsou výhody léku v této skupině odhaleny, toto není často potvrzeno v rutinní klinické praxi. Je však reálné posoudit a porovnat toleranci NSAID. Bezpečnost je hlavním rysem, kterým se léky této skupiny liší.

V multicentrické studii The LINK Study bylo prokázáno, že při delším užívání indometacinu se ztráta kloubní chrupavky zvýšila dvakrát ve srovnání s placebem. Hepatotoxicita je častější při léčbě diklofenakem. Aseptická meningitida je vzácná, ale závažná nežádoucí reakce na užívání ibuprofenu a sulindacu. Cystitida je komplikace pozorovaná u kyseliny tiaprofenové; Alveolitida může být vyvolána naproxenem, indomethacin způsobuje ospalost. Změny ve vzorcích krve, stejně jako různé kožní vyrážky, se občas objevují při podávání všech NSAID. Soubor N. Bateman (1994), mezi neselektivních NSAID jsou bezpečné ibuprofen a diclofenac, a nejtoxičtější - piroxikam a azapropazon. Nicméně D. Henry a spoluautoři (1996) prokázali, že tolerance ibuprofenu ve vysokých dávkách se neliší od tolerance ibuprofenu a indometacinu. Ve stejné době, účinnost a bezpečnost z derivátů kyseliny propionové vytvořily základ pro uvolnění OTC formulací těchto léků (ibuprofen, ketoprofen a naproxen), které jsou široce používány pro zmírnění bolesti různých etiologií.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klasifikace NSAID podle chemické struktury

I. Deriváty kyselin
Arylkarboxylové kyseliny
A. Deriváty kyseliny salicylové (salicyláty)	B. Deriváty kyseliny antranilové (fenamáty)
Kyselina acetylsalicylová	Kyselina flufenamová
Diflunisal	Kyselina mefenamová
Trisalicylát	Kyselina meklofenamová
Benorilat	Kyselina niflumová
Salicylát sodný	Kyselina toxická
Arylalkanové kyseliny
A. Deriváty kyseliny aryloctové	B. Deriváty kyseliny heteroaryloctové
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Deriváty indolu / indoleoctové kyseliny	D. Deriváty kyseliny arylpropionové
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Kyselina tiaprofenová
	Pirprofen
Enolové kyseliny
A. Pyrazolonové deriváty pyrazolidindionů)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Nekyselinové deriváty
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizol	Tataramid
Tinoridin	Bufexamak
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Kombinované přípravky
Diklofenak + misoprostol
Fenylbutazon + dexamethason a další.

Vzhledem k závažným vedlejším účinkům trávicího systému způsobené NSAID jsou závislé na dávce léku, předepsat COX-neselektivní pacienta NSAID s osteoartritidou pro úlevu od bolesti by měla být nízká, tj. E. „Analgetikum“ dávka, která může být zvýšena na „protizánětlivé "Pokud se první ukázalo jako neúčinné. U pacientů s rizikem COX-neselektivních NSAID, dokonce i v nízkých dávkách by měl být podáván v kombinaci s gastroprotectives.

6-měsíční placebem kontrolované klinické studii sliznice (misoprostol komplikace vředů Výsledky posouzení bezpečnosti) přidání syntetický analogový skleníkových plynů misoprostolu (800 ug / den) na NSAID za následek nižší výskyt závažných nežádoucích účinků od trávicího systému na 40% ve srovnání s placebem. Ve stejné době, i přes velký počet pacientů vyšetřených (cca 9000 tis.), Redukce se misoprostol rizikem vedlejších účinků téměř dosáhly statistické významnosti (p = 0,049). Kromě toho, recepce misoprostol v kombinaci s jinými dávce závislých nežádoucích účinků, zejména průjmu. Misoprostol v dávce 400 mg / den, je lépe snášena než 800 mcg / den, ale podle fibrogastroskopii způsobuje méně žaludek účinek.

Jako alternativa, je vhodné použít antagonisty misoprostol H ₂ -receptorů (např, famotidin) blokátorů nebo inhibitorů protonové pumpy (např omeprazol). Obě skupiny léků prokázaly účinnost v léčbě a profylaxi NSAID indutsirovannyhyazv ve studiích s použitím fibrogastroskopii. Nicméně, v obvyklých terapeutických dávkách H ₂ -antagonisty byly méně účinné než misoprostol, omeprazol, vzhledem k tomu, že není horší výkon při léčbě vředů vyvolaných nesteroidními antiflogistiky, vyznačují lepší snášenlivost a vyznačuje nižší cenu relapsu.

Meloxikam je selektivní inhibitor COX-2. Bezpečnost meloxicamu in vivo a jeho účinnost u pacientů s osteoartritidou je zaznamenána v řadě publikací.

Hlavním úkolem multicentrické, prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované studii meloxicam Velkokapacitní International Study Safety Assessment (MELISSA) bylo prozkoumat toleranci meloxikamu (na Ukrajině je registrována a používal lék Movalis produkční společnost «Boehringer Ingelheim») ve velkém relativně non-randomizovaných skupin pacientů a doplnění údajů získaných jiné studie ve více omezených podmínek (Hawkey C. Et al., 1998). Jako referenční přípravek diclofenac byl vybrán - přípravek s relativně nízkou úroveň toxicity do zažívacího traktu. Podle studií Distel M. A kol (1996) a J. Hosie et al (1996), je dávka meloxikamu je 7,5 mg / den bylo doporučeno používat krátký kurz během exacerbace příznaků osteoartritidy. Do studie bylo zahrnuto 10,051 pacientů s osteoartritidou, kteří byli rozděleni do tří skupin v závislosti na zpracování přijatých (meloxicam - 7,5 mg / den, léková forma diklofenaku s modifikovaným uvolňováním účinné látky - 100 mg / den nebo placebo po dobu 28 dní) . Ve skupině léčené meloxikamem, hlášeny podstatně méně vedlejších účinků na zažívací systém, než u pacientů léčených diklofenakem (obr. 99). Meloxikam skupina 5, a ve skupině diklofenaku u 7 pacientů mělo vážné vedlejší účinky (ulcerogenní akční vředu perforace, gastrointestinální krvácení) (p> 0,05). Endoskopicky u 4 pacientů léčených diklofenakem, komplikace vředů jsou detekovány, zatímco ty, které nejsou uvedeny ve skupině meloxikamu. Ve skupině meloxicamu celkové délce hospitalizace z důvodu nežádoucích účinků byla 5 dnů, zatímco ve skupině diklofenaku - 121 dnů. Mezi odmítnout léčbu v souvislosti s 254 (5,48%) pacientů se meloxicam a 373 pacientů (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Vedlejší účinky zažívacího traktu byly příčinou selhání pacientů pokračovat v léčbě v 3,02% případů ve skupině meloxicamu a 6,14% diclofenac skupiny (p <0,001). Nicméně, významně větší počet pacientů léčených meloxikamem, odmítli další zpracování z důvodu jeho nedostatečné účinnosti (80 4635 ve skupině 49 meloxikamu a diklofenaku v 4688 skupině, p <0,01). Ve skupině pacientů užívajících diklofenak, také zaznamenala výrazné zlepšení na bolesti VAS než ve skupině meloxicamu. Výsledky tedy ukazují, že meloxikam významně lepší snášenlivost ve srovnání s jinými NSAID, včetně diklofenaku, které mohou být způsobeny COX-2 selektivitou, jakož i další faktory (např., Dávka).

Metaanalýza 10 randomizovaných srovnávacích studií účinnosti a / nebo toleranci meloxikamu v dávkách 7,5 mg / den a 15 mg / den a referenční NSAID (piroxikam - 20 mg / den, diklofenak - 100 mg / den, naproxen - 750 mg / den) ukázalo se, že první způsobil podstatně méně vedlejších účinků ve srovnání s referenčními NSAID (relativní poměr - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Zejména u pacientů léčených meloxikam, zřídka zmínil ulcerogenním akce, vředů perforace a krvácení do gastrointestinálního traktu (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), málokdy odmítli další léčbu v souvislosti s rozvojem nežádoucí účinky (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), a méně často stěžovali dyspepsie (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID, který je chemicky odlišný od jiných členů této třídy bez kyselých vlastností. Nimesulid je reprezentant relativně nové skupiny sulfonanilidových derivátů (Bennett A., 1996). Zajímavé je, že zpočátku byl nimesulid charakterizován jako slabý inhibitor COX, který byl nalezen v různých studiích in vitro. Předpokládalo se, že pro nimesulid je důležitější mechanismus "non-staglandinu". Podle JR Vane a RM Boning (1996) je selektivita nimesulidu stanovená in vitro za použití systému intaktních buněk 0,1.

Farmakokinetika důsledku nejen na jeho selektivitu pro COX-2, ale s funkcí své chemické struktury (v porovnání s jinými NSAID, nimesulid má slabé kyselé vlastnosti) a poločas rozpadu času (y nimesulid - 1.5-5 hodiny při piroxicamu - asi 2 dny).

Blokování enzymu fosfodiesterázy IV také způsobuje další pozitivní účinky nimesulidu:

• potlačení produkce volných kyslíkových radikálů,
• blokování metaloproteináz (stromelysin (proteoglykanáza) a kolagenázy)
• antihistaminika.

Četné studie ukazují vysokou účinnost a bezpečnost nimesulidu u pacientů s osteoartritidou. Ve dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem P. Blardi et al (1991) studovali účinnost nimesulidu u 40 pacientů s „osteoartritida různých lokalizacích“ nimesulidu a bylo zjištěno, výhodu snížení závažnosti bolesti kloubů a ranní ztuhlost. V jiné studii podobné konstrukce RL Dreiser et al (1991) zjistili, významnou výhodu nimesulidu ve srovnání s placebem v léčbě 60 pacientů s osteoartritidy kolene po dobu 2 týdnů, podle VAS bolesti a API Lequesneho, výskyt nežádoucích účinků ve skupině pacientů , kteří užívali lék, nepřekročili dávku ve skupině s placebem.

V tabulce. Shrneme výsledky kontrolovaných studiích porovnávající účinnost a bezpečnost nimesulidu s referenčních NSAID. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala od 3 týdnů do 6 měsíců, nimesulidu a referenční léčiva, v terapeutických dávkách, s výjimkou studie provedená V. Fossaluzza et al (1989), přičemž denní dávka naproxenu (500 mg) byl zjevně nedostatečné.

Celekoxib - první reprezentativní skupiny koxiby - specifické inhibitory COX-2. Droga splňuje všechna kritéria pro COX-2 specifických NSAID - inhibuje COX-2 in vitro a in vivo, vykazuje protizánětlivý a analgetický účinek u lidí, dávky potřebné pro inhibici syntézy PG v žaludku a zhoršený agregaci krevních destiček in vivo, mnohonásobně vyšší terapeutické. Pro inhibici COX-1 by měl celekoxib koncentraci 375 krát vyšší než pro potlačení COX-2.

Jeden z prvních velkých srovnávacích studií účinnosti celekoxibu (Ukrajina registrovaný lék Celebrex, který je společně podporovaný společností «Pfizen» a «Pharmacia Corp.») byla studie provedená L. Simon et al (1999), ve kterém 1149 pacientů s osteoartritidou byly rozděleny do několika skupin: celecoxib při 100, 200 a 400 mg 2 x denně (240.235 a 218 pacientů, v tomto pořadí), naproxen 500 mg 2 x denně (225 pacientů) a placebo (213 pacientů). Účinnost obou léčiv byla významně vyšší než placebo. Frekvence detekováno endoskopicky vředy sliznice membrán trávicím traktu skupině s placebem byl 4%, že nebyla odlišná od u celekoxibu (100 mg, 2 krát denně - 6%, 200 mg 2 x denně - 4% 400 mg 2 krát denně - 6%, p> 0,05), ve všech případech. Frekvence lézí zažívacího traktu u pacientů léčených naproxenem byla signifikantně vyšší - 26% (p <0,001 ve srovnání s placebem a všech dávkách celekoxibu).

CLASS ( z celecoxibu dlouhodobých studijního Arthritis Safety) - multicentrické (386 lokalit) kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované studii snášenlivosti celekoxibem u 8059 pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidy. Studie lék byl podáván v dávce 400 mg 2 nebo 4-krát denně, tj, v dávce 2 nebo 4-krát vyšší, než je povolený FDA pro pacienty s revmatoidní artritida a osteoartritida, zatímco referenční léčiva podávána v terapeutických dávkách: .. Ibuprofen dávce 800 mg třikrát denně, a diklofenak v dávce 75 mg 2 krát denně. Kromě toho, pro prevenci akutních kardiovaskulárních příhod nechá kyselina acetylsalicylová v dávce nižší než 325 mg / den. Tyto výsledky naznačují, že výskyt nežádoucích účinků z horního gastrointestinálního traktu pomocí celekoxib v dávce 2-4 krát větší než maximální terapeutické, po dobu 6 měsíců, méně než-li srovnání léky (ibuprofen a diclofenac) v standardních terapeutických dávek. Pacienti užívající NSAID byly významně častěji než celecoxibu v léčbě, pozorovat vývoj symptomatických vředů v horní části gastrointestinálního traktu a jeho komplikací (perforace, stenóza, krvácení) - ve skupině celecoxibu frekvence těchto nežádoucích účinků byl 2,08%, ve skupině srovnávacích léků - 3,54% (p = 0,02). V podrobnějším statistické analýzy neukázalo žádné významné rozdíly ve výskytu komplikací žaludečních a duodenálních vředů mezi studijních skupin (0,76 a 1,45%, v uvedeném pořadí, p = 0,09). Podle autorů, to bylo spojováno s přijímací části pacientů (> 20%) kyseliny acetylsalicylové - z tohoto výskytu populace pacientů komplikací peptických vředů v celecoxibu skupin a srovnávací látky byly v tomto pořadí 2,01 a 2,12% (p = 0,92) četnost symptomatických vředů a jejich komplikací - 4,7 a 6% (p = 0,49). Zároveň se u pacientů byla zjištěna nebere aspirin statisticky významné rozdíly mezi incidencí komplikací pepticheskihyazv celekoxibu skupiny (0,44%) a NSAID (1,27%, p = 0,04), a četnost symptomatických vředů a jejich komplikace (1,4 a 2,91%, v uvedeném pořadí, p = 0,02). Nicméně, výskyt nežádoucích účinků kardiovaskulární systém a NSAID celecoxibu skupin je stejná bez ohledu na kyselinu acetylsalicylovou. Tak, podle TŘÍDY studie celekoxibu v dávkách vyšších než terapeutické jeden, vyznačující se nižším výskytem symptomatická vředů horní části gastrointestinálního traktu, ve srovnání s NSAID ve standardních dávkách. Souběžná terapie kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách vedly ke zhoršení celecoxib snášenlivosti u pacientů s osteoartritidou a revmatoidní artritidy.

Vzhledem k tomu, že celekoxib neinhibuje destiček COX-1, a tím, na rozdíl od neselektivních NSAID žádný účinek na agregaci krevních destiček, v poslední době intenzivně diskutuje možné zvýšení četnosti kardiovaskulárních příhod, vzhledem k hyperkoagulaci (infarktmiokarda, mrtvice), bylo popsáno dříve u pacientů užívajících další specifický inhibitor COX-2 - rofecoxib. Nicméně, když analýza databáze, který zahrnoval více než 13 000 pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem, a výsledky CLASS studii u pacientů s OA a RA neodhalily žádné zvýšení četnosti těchto komplikací.

Účelem dalšího dvojitě slepé, placebem kontrolované, randomizované studie bylo porovnat účinnost a snášenlivost celecoxibu v dávce 200 mg / den a diklofenaku v dávce 150 mg / den u 600 pacientů s OA kolena. Dynamika primárních kritérií účinnosti (VASH a WOMAC) na pozadí léčby celekoxibem a diclofenacem po dobu 6 týdnů byla výraznější než u skupiny s placebem. Zároveň nebyl statisticky významný rozdíl v účinnosti mezi těmi, kteří užívali celebrex a diklofenak. U 51% pacientů byly pozorovány vedlejší účinky (ve skupině s placebem - u 50%, u skupiny s celekoxibem - u 50% a ve skupině s diklofenakem - u 54% případů).

Vzhled periferní edém, nadýmání a bolesti svalů byly častější ve skupině celecoxibu a diklofenaku, než ve skupině s placebem: Další nežádoucí účinky se objevily se stejnou frekvencí u pacientů léčených celekoxibem a placebem. U pacientů léčených diklofenakem, častěji než ve skupině s celekoxibem a placebem byl zaznamenán vedlejší účinky na trávicí systém (25, 19 a 18%, v tomto pořadí), mezi nimi - dyspepsie, průjem, bolesti břicha, nevolnost a zácpa. Kromě toho bylo ve skupině s diklofenakem pozorováno statisticky významné zvýšení hladiny jaterních transamináz, sérového kreatininu a snížení koncentrace hemoglobinu ve srovnání s placebem. Ve skupině s celecoxibem nebyly zjištěny žádné takové jevy. Je možno učinit závěr, že účinnost celecoxib 200 mg / den ve zmírnění symptomů osteoartrózy kolenního kloubu je ekvivalentní diklofenaku v dávce 150 mg / den, ale ten je lepší bezpečnost celecoxib a snášenlivosti.

Výsledky nedávné studie ukazují zapojení COX-2 v normálním vývoji ledvin v průběhu embryogeneze a udržování rovnováhy elektrolytů, vyžadují více hloubkovou studii o nefrologie a kardiovaskulárních vedlejších účinků celecoxibu. Kromě toho redukce dat z jiných specifických COX-2 inhibitor rofecoxib antihypertenzního účinku angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a na dávce závislé zvýšení krevního tlaku a rozvoj periferní otoky. Je proto zvlášť velký zájem, jsou údaje A. Whelton et al (2000), který analyzoval výsledky 50 klinických studií, které zahrnují více než 13.000 pacientů, z nichž asi 5000 přijaté celecoxib ne méně než 2 roky.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly periferní edémy (2,1%), arteriální hypertenze (0,8%), ale jejich vývoj nezávisel na dávce a trvání léčby. Obecně se frekvence periferního edému u pacientů užívajících celekoxib neodlišovala od frekvence periferního edému u pacientů léčených placebem a byla nižší než u neselektivních NSAID. Vývoj otoků nevedl ke zvýšení tělesné hmotnosti nebo ke zvýšení krevního tlaku, a to ani ve skupině jako celku, ani u pacientů s rizikovými faktory pro tuto komplikaci, jako jsou pacienti užívající diuretickou léčbu. Nebyly zaznamenány žádné negativní interakce s celecoxibem s beta-adrenergními blokátory, blokátory kalciového kanálu, ACE inhibitory a diuretiky. Všechny tyto údaje silně naznačují, že celecoxib má nejen příznivý profil bezpečnosti s ohledem na trávicího traktu, ale také dobře snášen u pacientů s vysokým rizikem NSAID indukované poškození ledvin a onemocnění kardiovaskulárního systému. To znamená, že vývoj nefrologická a kardiovaskulární nežádoucí účinky nejsou specifické třídy se rozumí vlastnost, inhibitorů COX-2 a, pravděpodobně v důsledku výstřednosti na rofecoxib nebo jeho metabolitů.

Předběžná analýza ukázala farmakoekonomické výhody celecoxib ve srovnání s neselektivními NSAID u pacientů s rizikem rozvoje závažných komplikací NSAID indukované v gastrointestinálním traktu na základě zabránění jejich cenu (použití misoprostol nebo omeprazolu). Například u pacientů s RA bez rizika vzniku NSAID-gastropatie je incidence těchto komplikací 0,4%. Za předpokladu, že celekoxib snižuje výskyt komplikací o 50%, bude prevence komplikací možné pozorovat pouze u 1 z každých 500 pacientů. Ve stejné době, u starších pacientů, s 5% riziko komplikací vyvolaných nesteroidními antiflogistiky, léčba celecoxib může zabránit rozvoji již v 1 z 40 pacientů. To bylo základem pro zahrnutí inhibitory COX-2 (a především celecoxib) v terapii OA v amerického standardu (ACR, 2000).

Cílem naší studie bylo optimalizovat kvalitu léčby na základě zařazení inhibitoru OA-COX-2 inhibitoru celekoxibu do léčivého komplexu a studovat jeho vliv na kvalitu života pacientů.

Bylo vyšetřeno 15 pacientů s OA ve věku 49-65 let, průměrná délka onemocnění byla 5,0 + 2,3 roky. Povinným kritériem pro zahrnutí do studie byla přítomnost kolenních kloubů. U 10 pacientů s OA byla diagnostikována II radiografická fáze, u 5 pacientů - III. Doba praní pro NSAID byla nejméně 7 dní před zahájením studie. Pacienti s OA dostávali celekoxib v dávce 200 mg / den po dobu 3 měsíců.

Pro stanovení účinnosti léčby u pacientů s osteoartritidou byly hodnoceny Lequesne Index, bolesti VAS, úspěch léčby podle pacienta a lékaře. U všech pacientů s osteoartritidou před a po průběhu terapie provádí ultrasonografie kolenní klouby na přístroji SONOLINE Omnia (Siemens) vedení snímače 7,5L70 (frekvenci 7,5 MHz) «» ortho režimu v podélných a příčných rovinách. Při ultrazvukovém provádí vrstvený posouzení kloubního pouzdra a jeho synoviální membrány a synoviální tekutině hyalinní chrupavky, kosti a epifýzy periartikulárních tkání.

Kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku SF-36.

U pacientů s OA na pozadí léčby celekoxibem se závažnost bolesti pomocí VAS snížila o 54%, Lekenův index o 51%. Pacienti hodnotili účinnost léčby celekoxibem jako velmi dobrou a dobrou (9 a 6 osob).

Podle analýzy škály SF-36 není vliv této nemoci na emoční stav, fyzické funkce a duševní zdraví pacientů příliš významný. Bylo zaznamenáno velké množství pozitivních odpovědí na léčbu.

Snášenlivost léčby je lékařem i pacienty hodnocena jako dobrá a velmi dobrá. U 1 pacienta měl nevolnost při teplotě 2 - bolesti v podbřišku a v pravém horním kvadrantu, na 1 - sníženou ostrost vidění (při pohledu z oftalmologem objektivních změn není odhaleno).

Všechny vedlejší účinky zmizely samy o sobě a nevyžadovaly zrušení nebo snížení dávky léku.

V 85% pacientů s osteoartritidou navrhovaného systému je plně schopen zastavit bolest terapie a synovitida poznamenali dříve (podle klinického vyšetření, ultrazvuk) není u žádného z pacientů.

Pod vlivem komplexní terapie se u pacientů významně zlepšila většina indikátorů kvality života a zejména denní aktivity a emoční stav.

Dalším zástupcem skupiny COXIB je rofecoxib. Účinnost rofekoxib u pacientů s osteoartritidou (v dávce 12,5 mg / den a 25 mg / den), revmatoidní artritida (25 mg / den) a bolesti syndrom v dolní části zad (25 mg / den) byla nainstalována řadu klinických studií. Podle dvojitě slepé, placebem kontrolované randomizované srovnávací studii vztahujících celekoxib v dávce 200 mg / den (63 pacientů s osteoartritidou kolene) a rofecoxib 25 mg / den (59 pacientů s osteoartritidou kolene), po 6 týdnech léčby, žádné statisticky významné rozdíly v pozitivní dynamiku klíčových charakteristikám u pacientů užívajících celekoxib a rofekoxib bylo zjištěno (p> 0,55), zatímco změny v indexy byly významně vyšší než ve skupině s placebem (p <0,05). Celkový počet nežádoucích účinků ve skupinách celecoxib a rofecoxib byl stejný, ale v prvních mnohem méně značených nežádoucích účinků zažívacího traktu, což naznačuje lepší snášenlivost ve srovnání s celekoxib rofekoxib ve zkoumaných dávkách.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]