Metabolismus léků v játrech

Fáze 1

Hlavní systém, který metabolizuje léky, je umístěn v mikrosomální frakci hepatocytů (v hladkém endoplazmatickém retikulu). Zahrnuje monooxygenasy se smíšenou funkcí, cytochrom C-reduktázu a cytochrom P450. Kofaktor je redukovaný NADPH v cytosolu. Léčiva jsou podrobena hydroxylaci nebo oxidaci, která zvyšuje jejich polarizaci. Alternativní reakcí fáze 1 je přeměna etanolu na acetaldehyd za použití alkoholdehydrogenáz, které jsou detekovány hlavně v cytosolu.

Indukce enzymů způsoben barbituráty, alkohol, anestetika, antikonvulziva a hypoglykemickou (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), fenylbutazon a meprobamát. Indukce enzymů může být příčinou zvýšení jater po zahájení léčby léky.

Fáze 2

Biotransformace, na kterou jsou léčiva nebo jejich metabolity vystavena, spočívá v jejich konjugaci s malými endogenními molekulami. Enzymy, které jí poskytují, nejsou specifické pro játra, ale nacházejí se ve vysokých koncentracích.

Aktivní přeprava

Tento systém je umístěn na žlučovém sloupu hepatocytů. Přeprava se provádí se spotřebou energie a závisí na stupni nasycení dopravovanou látkou.

Vylučování žlučou nebo močí. Produkty biotransformace léků mohou být vylučovány žlučou nebo močí; Metoda izolace je určena mnoha faktory, z nichž některé ještě nebyly studovány. Vysoce polární látky, stejně jako metabolity, které se po konjugaci staly polárnějšími, se vylučují žlučí v nezměněné podobě. Látky s molekulovou hmotností nad 200 kDa se také vylučují žlučí. Čím je molekulová hmotnost nižší, tím více se vylučuje močí.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Systém cytochromu P450

Systém hemoproteinu P450, umístěný v endoplazmatické síti hepatocytů, poskytuje metabolismus léků; současně se tvoří toxické metabolity. Bylo identifikováno nejméně 50 izoenzymů systému P450 a není pochyb o tom, že existuje ještě více z nich. Každý z těchto enzymů je kódován samostatným genem. U lidí je metabolismus léčiv poskytován cytochromy, které patří do tří rodin: P450-I, P450-II a P450-III. Každá molekula cytochromu P450 má jedinečné místo pro substrát, schopné vázat léky (ale ne všechny). Každý cytochrom je schopen metabolizovat několik léků. V tomto případě mohou genetické rozdíly v katalytické aktivitě enzymu způsobit vývoj idiosynkrysy na léku. Například abnormální exprese isoenzymu P450-I I-D6 vykazuje zhoršení metabolismu debrisoquinu (antiarytmického léčiva). Stejný enzymový systém je metabolizován většinou beta-blokátorů a antipsychotik. Porucha metabolismu debrisoquinu může být určena odhalením míst mutantních genů cytochromu P450-II-D6 polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). To nám umožňuje doufat, že v budoucnu bude možné předpovědět patologické reakce na drogy.

Izoenzym P450-II-E1 se podílí na tvorbě elektrofilních produktů metabolismu paracetamolu.

Isozym P450-III-A se podílí na metabolismu cyklosporinu, stejně jako dalších léků, zejména erythromycinu, steroidů a ketokonazolu. Polymorfismus isoenzymu P450-II-C ovlivňuje metabolismus mefenithinu, diazepamu a mnoha dalších léků.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indukce enzymů a interakce léků

Zvýšení obsahu enzymů systému cytochromu P450 v důsledku indukce vede ke zvýšení produkce toxických metabolitů. Bylo zjištěno, že exprese v transplantované jaterních enzymů P450 systému a jeho fenobarbital indukce v hepatocytech uchovávaných bez ohledu na jejich umístění v acinus nebo stav sinusoid.

Když dva aktivní léčiva soutěží o jedno vazné místo na enzym, metabolismus léku s nižší afinitou se zpomaluje a jeho trvání se zvětšuje.

Ethanol vyvolává syntézu P450-II-E1 a tím zvyšuje toxicitu paracetamolu. To také zvyšuje toxicitu paracetamolu izoniazidem, který také indukuje syntézu P450-II-E1.

Rifampicin a steroidy indukují cyklosporin metabolizující P450-III-A. To vysvětluje snížení hladiny cyklosporinu v krvi, když je užíváno v kombinaci s těmito léky. Pro vazebné místo izoenzym P450-III-soutěžit cyklosporin A, FK506, erytromycin a ketokonazol, avšak při přiřazování těchto léků cyklosporin úrovně v krvi se zvyšuje.

Omeprazol indukuje P450-IA. Tento isoenzyma hraje důležitou roli v biotransformaci prokarcinogenů, karcinogenů a mnoha léčivých látek. Možná užívání omeprazolu zvyšuje riziko vývoje nádorů.

V budoucnu bude možné identifikovat profily P450 a identifikovat osoby s vysokým rizikem nežádoucích účinků. Pro úpravu profilu P450 lze použít selektivní inhibitory nebo induktory.

Imunitní hepatotoxicita

Metabolit může být hapten pro proteiny buněk jater a způsobit jejich poškození imunity. Na tomto procesu se mohou podílet enzymy systému P450. Na membráně hepatocytů existuje několik isoenzymů P450, jejichž indukce může vést k tvorbě specifických protilátek a imunitnímu poškození hepatocytů.

U hepatitidy způsobené halothanem jsou v séru pacientů zjištěny protilátky proti mikrosomům jaterních proteinů, poškozené tímto léčivem.

Idiosynkráza k diuretikům a thienylové kyselině je doprovázena výskytem autoprotilátek interagujících s mikrosomy jater a ledvin (anti-LKM II). Antigen, ke kterému jsou tyto protilátky směrovány, patří do rodiny P450-II-C, která se podílí také na metabolizaci thienylové kyseliny.