Produkce žluči

Játra vylučují asi 500-600 ml žluče denně. Žluč izoosmotichna plazma a sestává převážně z vody, elektrolytů, soli žlučových kyselin, fosfolipidy (hlavně lecitin), cholesterol, bilirubin a další endogenní nebo exogenní složky, jako jsou například proteiny, které regulují funkci gastrointestinálního traktu, drog nebo jejich metabolity. Bilirubin je produkt rozkladu hemových složek při destrukci hemoglobinu. Tvorba žlučových solí, jinak nazývaných žlučové kyseliny, způsobuje sekreci dalších složek žluči, zejména sodíku a vody. Funkce žlučových solí zahrnují vylučování potenciálně toxických látek (např, bilirubin, metabolity léků) solubilizaci tuků a vitamínů rozpustných v tucích ve střevě, které usnadňují jejich absorpční a aktivační osmotické vyprázdnění.

Pro syntézu a sekreci žluče jsou nezbytné aktivní transportní mechanismy, stejně jako procesy, jako je endocytóza a pasivní difúze. Žluč je tvořen v tubulích mezi sousedními hepatocyty. Vylučování žlučových kyselin v tubulích je fází tvorby žluče, která omezuje její rychlost. Sekrece a absorpce se také vyskytují v žlučových cestách.

V játrech vstupuje žluč z intrahepatálního sběrného systému do proximálního nebo obecného jaterního kanálu. Přibližně 50% žluče vylučované mimo příjem potravy ze společného jaterního kanálu vstupuje do žlučníku cystickou cestou; Zbývajících 50% je zasláno přímo do společného žlučovodu, tvořeného fúzí společných jaterních a cystických kanálků. Mimo jídla pochází malá část žluče přímo z jater. Žlučník pohlcuje až 90% vody z žluče, soustředí ji a hromadí je.

Žluč vychází z žlučníku do společného žlučovodu. Společný žlučovod je připojen k pankreatického kanálku, tvořící Vaterské papily, který se otevírá do dvanáctníku. Před připojením pankreatického vývodu se společným žlučovodu zužuje průměr, aby <0,6 cm svěrače Oddi obklopuje a slinivky břišní a společné žlučové .; Navíc každý kanál má svůj vlastní svěrač. Žluč, zpravidla, neteče zpět do pankreatického kanálu. Tyto svěrače jsou velmi citlivé na holitsistokininu a jiné střevní hormony (např. Gastrin aktivující peptid), stejně jako změny v cholinergní tónu (například, když jsou vystaveny anticholinergika).

Ve standardní jídlo žlučníku začíná stahovat a relaxaci svěrače žlučových cest v důsledku působení hormonů vylučovaných střevem a stimulaci cholinergních, který podporuje asi 75% obsahu žlučníku do dvanáctníku. A naopak, když vstává půst, vzrůstá tón svěráků, což pomáhá vyplňovat žlučník. Žlučové soli jsou špatně absorbovány v pasivní difuzi v proximální části tenkého střeva; většina žlučových kyselin dosáhne distálního ileu, ve kterém je 90% aktivně absorbováno do portální žilní dráhy. Jakmile jsou v játrech, jsou žlučové kyseliny účinně extrahovány a rychle upraveny (například jsou vázány volné kyseliny) a vylučovány zpět do žluči. Žlučové soli se cirkulují podél enterohepatálního kruhu 10-12krát denně.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomie žlučových cest

Sůl žlučových kyselin, konjugovaný bilirubin, cholesterol, fosfolipidy, proteiny, elektrolyty a voda jsou vylučovány hepatocyty do žlučových kanálků. Zařízení biliární sekrece zahrnuje transportní proteiny tubulární membrány, intracelulární organely a struktury cytoskeletu. Husté kontakty mezi hepatocyty oddělují lumen tubulů od oběhového systému jater.

Trubicovitá membrána obsahuje transportní proteiny pro žlučových kyselin, bilirubinu, kationtů a aniontů. Microvilli zvětší svou plochu. Organelles představují Golgiho aparát a lysosomy. S váčky provádí přepravní proteiny (např., IgA) od sinusového do trubicovité membrány, syntetizovaný v dodacím buňka vozidel pro proteiny, cholesterol, fosfolipidy a případně žlučových kyselin z mikrosomů do kanalikulární membrány.

Cytoplazma hepatocytů kolem tubulů v cytoskeletových strukturách: mikrotubuly, mikrovlákna a střední vlákna.

Mikrotubuly jsou vytvořeny polymerací tubulinu a tvoří síť v buňkách, zejména v blízkosti bazolaterální membrány Golgiho aparátu a účastní zprostředkovaný receptorem vezikul dopravy, zda lipidů, sekrece, a za určitých podmínek - a žlučových kyselin. Tvorba mikrotubulů je inhibována kolchicinem.

Při konstrukci mikrovláken se jednalo o interakci polymerovaného (F) a volného (G) aktinu. Mikrofiely, které se soustřeďují kolem tubulární membrány, určují kontraktilitu a motilitu tubulů. Faloidin, který zvyšuje polymeraci aktinu a cytochalasin B, který jej oslabí, inhibuje pohyblivost tubulů a způsobuje cholestázu.

Mezi střední vlákna se skládá z cytokeratinu a tvoří síť mezi plazmatickými membránami, jádrem, intracelulárními organely a dalšími strukturami cytoskeletu. Roztržení mezilehlých vláken vede k narušení intracelulárních transportních procesů a vymazání lumenu tubulů.

Vody a elektrolytů vliv na složení tubulární sekrecí, pronikající těsných spojích mezi hepatocyty v důsledku osmotického gradientu mezi trubkovými lumen a Disse prostorů (paracelulární proud). Integrita těsných kontaktů závisí na přítomnosti proteinu ZO-1 s molekulovou hmotností 225 kDa na vnitřní ploše plazmatické membrány. Přerušení těsných kontaktů je doprovázeno pronikáním rozpuštěných větších molekul do tubulů, což vede ke ztrátě osmotického gradientu a vzniku cholestázy. V tomto případě může dojít k regurgitaci žilní žluče v sinusoidách.

Žlučové kanály proudí do kanálků, někdy nazývaných cholangioly nebo kanály Göringa. Ductual nacházejí hlavně v oblasti portálových a proudí do interlobulární žlučových cest, z nichž první následovaný žlučových větví jaterní tepny a žíly a portál se vyskytují jako součást portálu trojic. Interlobulární potrubí sloučení k formě septa potrubí tak dlouho, jak dva hlavní jaterní vytvořeného kanálu vycházející z pravé a levé jaterních laloků v bráně.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

vylučování žluči

Tvorba žluče nastává za účasti řady volatilních transportních procesů. Jeho sekrece je relativně nezávislá na perfúzním tlaku. Celkový žilní proud u lidí je přibližně 600 ml / den. Hepatocyty poskytují sekreci dvou frakcí žluče: závislé na žlučových kyselinách ("225 ml / den) a nezávislé na nich (" 225 ml / den). Zbývajících 150 ml / den se vylučuje buňkami žlučovodů.

Vylučování žlučových solí je nejdůležitějším faktorem při tvorbě žluče (frakce, která závisí na žlučových kyselinách). Voda se pohybuje po osmoticky aktivních solích žlučových kyselin. Změna osmotické aktivity může regulovat tok vody do žluči. Existuje jasná korelace mezi sekrecí žlučových solí a žlučovým proudem.

Existence zlomku žluči, nezávislá na žlučových kyselinách, je prokázána možností tvorby žluči, která neobsahuje žlučové soli. Proto je možné pokračovat v žilním proudu, a to navzdory absenci vylučování žlučových solí; vylučování vody je způsobeno jinými osmoticky účinnými rozpustnými látkami, jako je glutathion a hydrogenuhličitany.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Buněčné mechanismy sekrece žluči

Hepatocyt je polární sekreční epiteliální buňka, která má bazolaterální (sinusovou a boční) a apikální (tubulární) membránu.

Tvorba žlučníku zahrnuje zachycení žlučových kyselin a dalších organických a anorganických iontů, jejich transport přes bazolaterální (sinusovou) membránu, cytoplasmus a tubulární membránu. Tento proces je doprovázen osmotickou filtrací vody obsažené v hepatocytech a paracelulárním prostoru. Identifikace a charakterizace transportních proteinů sinusových a tubulárních membrán je složitá. Zvláště obtížné je studium sekrečního aparátu trubičkami, ale dosud vyvinuty a prokázal svou spolehlivost v mnoha studiích postupu pro přípravu dvojité hepatocytů v krátkotrvajícím kulturou .. Klonování transportní proteiny umožňuje charakterizovat funkci každého z nich samostatně.

Proces tvorby biliár závisí na přítomnosti určitých nosičových proteinů v bazolaterálních a tubulárních membránách. Hnací silou sekrece provádí Na ⁺, K ⁺ - ATPasy bazolaterální membrány, které poskytují chemickou gradient a potenciální rozdíl mezi hepatocytů a okolního prostoru. Na ⁺, K ⁺ - ATPasy tři intracelulární výměny sodného iontu pro dva extracelulární draselného iontu, a udržování koncentrace sodného gradientu (vysoký vně a nízkou vnitřní) a draslík (nízká venku, uvnitř vysoká). Výsledkem je, že se obsah buňky má záporný náboj (-35 mV) ve srovnání s extracelulárním prostoru, což usnadňuje zachycení kladně nabité ionty a záporně nabité ionty vylučování. Na ⁺, K ⁺ -ATPáza se nenachází v trubkové membráně. Fluidita membrán může ovlivnit aktivitu enzymu.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Zachyťte na povrchu sinusové membrány

Bazolaterální (sinusová) membrána má řadu dopravních systémů pro zachycování organických aniontů, jejichž substrátová specifičnost se částečně shoduje. Vlastnosti nosných proteinů byly předtím uvedeny na základě studie živočišných buněk. Nedávné klonování lidských transportních proteinů umožnilo lépe charakterizovat jejich funkci. Bílkovina dopravy pro organických aniontů (organický aniontový transportní protein - OATP) je natriynezavisimym, molekula nese celou řadu sloučenin, včetně bromsulfalein žlučových kyselin, a pravděpodobně bilirubinu. Předpokládá se, že transport bilirubinu do hepatocytů je prováděn i jinými nosiči. Záchvat žlučových kyselin konjugovaných s taurinem (nebo glycinem) se provádí proteinem sodného / žlučovodního kotransportujícího proteinu (NTCP).

Při přenosu iontů přes bazolaterální membránu se podílel protein, výměna Na ⁺ / H ⁺ a úprava pH uvnitř buňky. Tato funkce je také prováděna kotransportovým proteinem pro Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Na povrchu bazolaterální membrány je také zachytávání sulfátů, neesterifikovaných mastných kyselin, organických kationtů.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracelulární transport

Transport žlučových kyselin v hepatocytech se provádí pomocí cytosolických proteinů, mezi které patří hlavní roli Za-hydroxysteroid dehydrogenázy. Glutathion-S-transferáza a vazebné proteiny mastných kyselin mají menší význam. Při přenosu žlučových kyselin se jedná o endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Vesikulární transport je patrně zahrnut pouze při významném vstupu žlučových kyselin do buňky (při koncentracích vyšších než fyziologická).

Transport bílkovin a ligandu v kapalné fázi, jako je IgA a lipoproteiny s nízkou hustotou, se provádí vezikulární transcytózou. Doba přenosu z bazolaterální do tubulární membrány je přibližně 10 minut. Tento mechanismus je zodpovědný pouze za malou část celkového žilního proudu a závisí na stavu mikrotubulů.

Tubulární sekrece

Trubicovitá membrána je specializovaný hepatocytů plazmatické membrány část obsahuje transportní proteiny (zejména ATP-dependentní) odpovědné za přenos molekul ve žluči proti koncentračnímu gradientu. Trubicovitá membrána lokalizovaná a enzymy, jako je alkalická fosfatáza, GGT. Přenos glukuronidy a glutathion-S-konjugátů (např., Bilirubin diglukuronidu) se provádí za použití trubkové multispecifické transportní protein pro organických aniontů (sapalicular multispecifické organických aniontů transportních - cMOAT), transportu žlučových kyselin - tubulární transportní protein pro žlučové kyseliny (kanálkový žlučové kyseliny transportér - Matchmaker), jehož funkce je částečně řízena negativní intracelulární potenciál. Žluč proudu, nezávisle na žlučových kyselin, je stanoveno, zřejmě transport glu-tationa a tubulární sekreci bikarbonátu, případně se zapojením proteinu, výměny Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Důležitou roli při přepravě látek trubkovou membránou patří ke dvěma enzymům rodiny P-glykoproteinů; oba enzymy jsou ATP-dependentní. Rezistence vůči více léčivům protein 1 (rezistence vůči více léčivům protein 1 - MDR1) nese organické kationty, a také provádí odstraňování cytotoxických léků z nádorových buněk, což způsobuje jejich odolnost vůči chemoterapii (odtud název proteinu). Endogenní substrát MDR1 není znám. MDR3 toleruje fosfolipidy a působí jako flipáza pro fosfatidylcholin. Funkce MDR3 a jeho význam pro sekreci fosfolipidů na žlučové objasněno v pokusech na myších postrádajících mdr2-P-glykoprotein (lidský analog MDR3). V nepřítomnosti žlučových fosfolipidů žlučové kyseliny indukují poškození biliární epitel ductual periductular zánět a fibrózu.

Voda a anorganické ionty (zejména sodík) se vylučují do žilních kapilár podél osmotického gradientu difúzí přes negativně nabité semipermeabilní těsné kontakty.

Sekrece žluče je regulována mnoha hormony a sekundárními posly, včetně cAMP a proteinové kinázy C. Zvýšení intracelulární koncentrace vápníku inhibuje sekreci žluče. Průchod žluče podél tubulů je způsoben mikrofilmy, které zajišťují pohyblivost a kontrakci tubulů.

Dulární sekrece

Epiteliální buňky distálních kanálů produkovat obohacený hydrogenuhličitany tajný modifikační prostředek kanalikulární žluči (zvaný kanálková proudu, žluči). V procesu sekrece indukuje produkci cAMP, některé membránové transportní proteiny, včetně proteinů, výměna Cl ^- / HCO ₃ ^- a transmembránové vodivost regulátoru u cystické fibrózy - membrána kanál pro Cl ^-, nastavení cAMP. Duktární sekrece je stimulována secretinem.

Předpokládá se, že kyselina ursodeoxycholová aktivně vstřebává vodičových buňky vyměnit za hydrogenuhličitanu se recykluje v játrech a následně znovu vylučovány do žluče ( „holegepatichesky zkrat“). Možná to vysvětluje choleretický účinek kyseliny ursodeoxycholové doprovázené vysokou biliární sekrecí hydrogenuhličitanů v experimentální cirhóze.

Tlak v žlučových kanálech, při kterém dochází k sekreci žluče, normálně činí 15-25 cm vody. Art. Zvýšení tlaku až na 35 cm vody. Art. Vede k potlačení sekrece žluče, vzniku žloutenky. Vylučování bilirubin a žlučových kyselin lze zcela zastavit, zatímco žluč je bezbarvá (bílá žluče) a připomíná slizniční tekutinu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],