Patogeneze systémového lupus erythematosus

Charakteristickým rysem patogeneze systémového lupus erythematosus - poruchy imunitního regulace, doprovázené ztrátou imunologické tolerance k vlastním antigenům a rozvoj autoimunitní odpovědi s širokým spektrem produktsirovaniem protilátek primárně na chromatinu (nucleosome) a jeho jednotlivé složky, s nativní DNA a histonů.

Základem autoimunitních poruch u systémového lupus erythematodes jsou dvě propojené procesy: polyklonální aktivace B-lymfocytů v časné fázi onemocnění a T-dependentní antigen-specifickou stimulaci syntézy protilátky. U pacientů se systémovým lupus erythematosusem je zaznamenán nárůst počtu B buněk, který koreluje s přítomností hypergamaglobulinemie; antigenní specifická proliferace nebo vrozený defekt jejich specifických podtypů, syntetizující orgánově specifické autoprotilátky; snížení počtu přirozených zabijáků a supresorových T buněk; zvýšení počtu populací CD4 ⁴ T buněk (pomocníků); porušení signálních funkcí imunitních buněk; hyperprodukce Th2-cytokinů (IL-4, IL-6, IL-10); zvýšený fetální mikrochimerismus.

Bylo zjištěno, že aktivace a diferenciace B-buněk reguluje stimulátor B-lymfocytů (b-lymphcyte stimulátor - BLyS). Má se za to, že interakce mezi receptorem a BLyS patřící do superrodiny (TNF), hraje důležitou roli v patogenezi systémový lupus erythematodes, jak bylo prokázáno v experimentu (u transgenních myší s nadměrnou expresí BLyS vyvinout lupus-like syndrom, který se podobá systémový lupus erythematodes u lidí).

Hlavním článkem v patogenezi systémového lupus erythematodes je geneticky stanovená nebo indukovaná defekce apoptózy (programovaná buněčná smrt). Přerušení clearance apoptotických buněk (často s jadernými antigeny vyjádřenými na jejich povrchu) a jejich fragmenty určuje akumulaci buněčných antigenů v krvi a cílových tkáních, což usnadňuje zahájení imunitní odpovědi.

Vývoj mnoha symptomů systémového lupus erythematodes je spojen s poškozením tkání způsobeným tvorbou protilátek a tvorbou imunitních komplexů.

Při poškození ledvin imunitní komplexy obsahují jaderné antigeny (včetně DNA), antinkleární protilátky (IgGl, IgG3) a AT na DNA. Tyto komplexy se tvoří ve vaskulárním loži nebo se vytvářejí in situ, kde se protilátky vážou na jaderné antigeny spojené s glomerulárními komponentami nebo nativní glomerulárními antigeny. Tvářecí ložiska v mesangiu nebo subendoteliální bazální membrány vrstvy, imunitní komplexy aktivují komplementový systém, což vede k vytváření chemotaktických faktorů a migrace leukocytů a mononukleárních buněk. Tyto buňky fagocytují imunitní komplexy a uvolňují mediátory (cytokiny a aktivátory koagulace krve), které podporují glomerulární zánět. Chronický zánětlivý proces může vést k rozvoji sklerózy a ke snížení renálních funkcí.

Při membránové nefropatii se v subepiteliální vrstvě vytvoří usazeniny a komplement je aktivován v oblasti oddělenou od cirkulujících buněk v krvi bazální membránou. Proteinurie u těchto pacientů se vyvíjí v důsledku poškození epiteliálních buněk spíše než aktivního zánětu.

Imunitní komplexy byly rovněž zjištěny při imunofluorescenční nebo elektronové mikroskopie v dermo-epidermální spojení s pokožkou, choroidální plexus, a další. Při vývoji vaskulitidy, trombocytopenie, leukopenie, anémie, organické poškození mozku, může hrát roli protilátek na různé antigeny na povrchu buněk (leukocyty, erytrocyty, trombocyty, neuronové buňky atd.).

Systémové imunitní zánět systémový lupus erythematodes mohou být také spojeny s tsitokinzavisimym (IL-1 a TNF-a) poškozením endotelu, aktivace leukocytů a komplementu, který má velký význam v postižených orgánech nejsou dostupné pro imunitní komplexy, např., CNS.

Poslední roky se vyznačují zvýšenou pozorností na jinou skupinu autoprotilátek - antifosfolipidové protilátky, stejně jako antineutrofilní cytoplazmatické protilátky. Ty jsou považovány za jeden z možných mechanismů poškození tkání spolu s protilátkami proti DNA. Reagují s různými cytoplazmatickými enzymy, především s proteinázou a myeloperoxidázou. Při interakci s ním dochází ke zvýšení degranulace neutrofilů, což vede k poškození endotelových buněk, k tvorbě oxidu dusnatého. Imunitní komplexy, kterým se tkáně, způsobí aktivaci systému komplementu, migraci neutrofilů, podporují uvolňování kininů, prostaglandinů a dalších látek poškozujících tkáň. Tyto procesy, pak vede k řadě poruch hemostázy, rozvoje diseminované intravaskulární koagulace, imunitní trombocytopenie, roztroušená syndrom microthrombogenesis, která je charakteristická pro systémový lupus erythematosus.

U pacientů se systémovým lupus erythematodes zvýšenou frekvenci spontánních apoptózu krevních lymfocytů v kombinaci se sníženou schopností opravách a vyšší úrovně pozadí defektů v DNA a DNA typ vady se mohou stát rezistentní vůči apoptóze signálu; s energetickou nejistotou (buňky vyprázdněné ATP) projde apoptóza do nekrózy. Je ukázáno, že inhibitor topoizomerázy (etoposid), indukované v nestimulovaných lidských lymfocytů dvouřetězcové zlomy DNA, lymfocyt apoptóza spouštěcí mechanismus.

Klinicky izolovaný převážně kožní diskoidní (omezený, diseminovaná) a systém (akutní, subakutní, zřídka - chronická) tvar, která postihují zejména vnitřní orgány a kožní změny nejsou vždy pozorována. Mezi nimi jsou možné přechodné formy.

[1], [2], [3],

Diskoidní lupus erythematodes

Hlavními symptomy zahrnují zarudnutí, folikulární hyperkeratóza a atrofie pleti. Preferovaný lokalizace - osoba, kde středy jeho tvar je často připomínající „butterfly“. Klinické druhy: odstředivá erytém, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboroická, verukózní, papilomatózní, diskhromicheskaya, pigment, hemoragické, nádor, tuberkuloidní. BM Pashkov a kol. (1970), které lze identifikovat tři formy lupus erythematodes na ústní sliznici: typický, městnavé exsudativní a erozivní-ulcerózní.

[4], [5], [6], [7]

Pathomorfologie diskoidního lupus erythematosus

Hlavní histologické rysy diskoidní lupus erythematodes je hyperkeratóza, atrofie Malpighian vrstva, hydropický degenerace buněk bazální vrstvy, edém s vazodilatací, někdy extravazace erytrocytů horní dermis a přítomnost fokálních, převážně lymfocytů, infiltrovat, které se nacházejí převážně v okolí kožních přívěsků. Je třeba poznamenat, že existence všech těchto funkcí není vždy možné, navíc získat některý z nich vede k výskytu klinických odrůd nějaké formy lupus.

V akutní fázi nemoci došlo k dramatickému otok škáry, dilatace krevních a lymfatických cév, které tvoří tzv lymfy jezero. Kapilární stěny oteklé, někdy mohou být identifikovány fibrin, červené krvinky mohou extravasates, někdy významné. Zánětlivé infiltráty a především lymfocytární charakteru s příměsí neutrofilních granulocytů, která se nachází jak perivaskulární a perifolikulární často proniknout epiteliální plášť vlasů. Pak následuje vakuolizace bazálních buněk, a mazových žláz, kolagenu a elastických vláken v obvykle zničeny pozemních infiltrátů. Změny epidermis sekundární povahy a v počátečních stádiích nejsou výrazné; existuje jen malá hyper- a parakeratóza. Hydropický změny vakuolizace bazální vrstvy buněk naopak výrazně exprimován a zda prognostický indikátor onemocnění i v počátečních fázích procesu.

V chronických stadiích diskoidu lupus erythematosus jsou změny výraznější a typické. Červená kůže klesá; infiltráty, udržování perpvaskulyarnoe a perifolikulární umístění, se skládají především z lymfocytů. Mezi nimiž jsou nalezeny plazmocyty. Vlasové folikuly jsou atrofické, v nich nejsou žádné vlasy, na jejich místě jsou nadržené masy. Stěny kapilár jsou zesíleny, homogenizovány. CHEC pozitivní. Kolagenová vlákna také v oblasti infiltrátů. Jako v akutní formě, jsou zničena plastová vlákna s kondenzačními jevy v subepidermálních oblastech. V epidermis - hyperkeratóza s přítomností rohovinové zástrčky do vybrání a ústí vlasových folikulů (folikulární hyperkeratóza), stejně jako otoky a vakuolizace buněk bazální vrstvy, které patognomické pro nemoc. Malpighian vrstva může být z různých tloušťkách, ale většinou se ředí vyhlazením epidermální výrůstky. Většina epidermálních buněk vypadá otokem s bledě zbarvenými jádry; zpravidla výrazně exprimovaná hyperkeratóza, s bradavicovými formami - papilomatózou. Často jsou dva typy koloidních nebo hyalinní těles (Bull Civatte je) kulaté nebo oválné, eosinofilní o průměru 10 mikronů. Tau prvního typu jsou tvořeny degenerativních změn epidermálních buněk se nachází v jeho misce bazální vrstvy nebo papila dermis druhého typu tele se vyskytují při výměně bazální membrány. Oba typy gelů hyalinní PAS-pozitivní diastazorezistentnye vzniku přímé imunofluorescence reakci, zahrnují IgG, IgM, IgA, komplement, a fibrinu.

Odrůdy diskoidní lupus erythematodes, závisí na závažnosti určitého znaku onemocnění. Tak, v erytematózní častější ohnisek hydropický degenerace bazální vrstvy buněk a kožní edém, krvácení dát hemoragickou ohnisek charakter, vzhled v horní dermis velkého množství melaninu v důsledku inkontinence to ovlivnilo bazální buňky epitelu způsobuje pigmentaci, atd.

Když je forma nádoru histologicky, hyperkeratóza se objevuje s ohniskovou parakeratózou a nadrženými zátkami v rozšířených ústích vlasových folikulů. Malpighianská vrstva je atrofická, v bazálních buňkách - vakuolární dystrofii. V dermis - výrazný edém a telangiektáze, husté lymfocytické infiltráty, nacházející se v hustotách dermis a podkožní tkáně. V tomto hustém infiltrátu existují vždy takzvané reaktivní centra připomínající struktury lymfatických uzlin, které se skládají z buněk s velkými, špatnými chromatinovými jádry. V těchto centrech mohou být obrovské buňky a čísla mitózy. Infiltrace s fenoménem epidermotropismu napadá folikulární struktury. Bazální membrána je zesílená, elastická síť je zředěna. Při přímé imunofluorescenci v bazální membránové zóně jsou stanoveny IgG, IgM. C3 a C1q složek komplementu.

Epidermální změny na diskoidní lupus erythematodes formy by differenpirovat od těch v lichen planus, zejména výraznou vakuolární dystrofie banální vrstvu pokožky a je tvořena subepidermální blistru. V těchto případech byste měli věnovat pozornost charakteristickými změnami epidermis v lišej plochý, epidermální výrůstky, v němž mají formu „pilovitý“. Změny v dermis může připomínat lymfocytů Mordechai Spiegler-Fendt a lymfocytární infiltrace Esnera-Kanofa. Nicméně, s lymfocytární infiltrace a limfotsitomy infiltrovat nemá tendenci umístěny kolem vlasové folikuly, kromě toho, u těchto onemocnění v infiltrátu častých nezralých buněk, zatímco limfotsitomy Mordechaj Spiegler-Fendt mezi lymfocytů mnoha histiocyty, někdy v infiltrátu nalezeno světlé center připomínající germenativnye center lymfatických folikuly. Když se lymfoidní infiltrace Esnera-Kanofa dermální infiltrát se liší od tak v časných stádiích lupus. V těchto případech je diferenciální diagnostiku imunofluorescenční mikroskopie používá k detekci imunoglobulinů a cirkulujících detekce testu Le-buněk.

[8], [9],

Rozptýlený lupus erythematodes

Rozptýlený lupus erythematosus je charakterizován mnohočetnými lézemi, podobnými těm v diskoidní formě. Častěji než v případě diskoidní formy jsou odhaleny známky postižení vnitřních orgánů, existuje vysoká pravděpodobnost vývoje systémového procesu.

Patomorfologie

Změny jsou mnohem výraznější než v diskoidní formě. Zvláště ostře odhaluje atrofii epidermis, vakuolární degeneraci buněk bazální vrstvy a edém dermis, což v některých případech vede k tvorbě subepidermálních štěrbin a dokonce puchýřů. Zánětlivý infiltrat má difúzní charakter, jeho složení je podobné jako v chronické diskoidní formě. Významnější fibrinoidní změny v kolagenových vláknech.

Histogeneze

Imunohistochemické studie lymfocytární infiltrace s diskoidní lupus erythematodes s monoklonálními protilátkami ukázaly, že většina pacientů je OKT6 pozitivní epidermální makrofágy a HLA-DP-pozitivních aktivovaných T-lymfocytů. V podstatě -populyatsii detekci CD4 + T lymfocytů, CD8 + buňky byly detekovány především v epidermis v oblasti poškozených bazálních keratinocytů. Ukazuje se na roli genetických faktorů v patogenezi diskoidního lupus erythematosus. Tak, V. Voigtlander a kol. (1984) zjistil, že v rodinných formách této choroby byl zjištěn nedostatek C4 jak u pacientů, tak u zdravých příbuzných.

Deep Lupus Erythematosus

Hluboký lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) je vzácný, nemá tendenci přecházet do systémové formy. Klinicky charakterizovaná přítomností jedné nebo několika hlubokých hustých klenutých útvarů, kůže, nad kterou se nemění, nebo stagnuje-kyanotická barva. Ohniska se nacházejí převážně v oblasti ramen, tváří, čela, hýždí, je zde dlouhá doba, kalcifikace možná. Po regresi zůstává hluboká atrofie pokožky. Obvykle současně detekují typické ložiska diskoidního lupus erythematosus. Rozvíjí se hlavně u dospělých, může se však vyskytnout i u dětí.

Patomorfologie

Epidermis obvykle bez změn, v papilární vrstvě dermis, malé perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. V některých oblastech jsou mastné laloky téměř úplně nekrotické, homogenizace a hyalinóza vláken stromálního kolagenu je zaznamenána. Dále se projevují ložisek mukoidní konverze a husté lymfocytární infiltráty ohniskové, mezi nimiž je velký počet plazmatických buněk, někdy - eozinofilní granulocyty. Identifikované oblasti sestávající z pozůstatků nekrotických buněk. Cévy jsou infiltrovány lymfocyty a histiocyty, jednotlivé arterioly s jevem fibrinoidní nekrózy. Metoda přímé imunofluorescence odhalila usazeniny komponent IgG a C3 komplementu v bazální membránové zóně epidermis a folikulárního epitelu.

[10], [11], [12], [13],

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes - těžké onemocnění postihující řízení různých vnitřních orgánů a systémů (lupus nefritis, polyserozitidy, artritida a další.). Polymorfní kožní změny: Typ odstředivé erytém rozhepodobnoy zrudnutí obličeje, erytematózní, kopřivka, eritemato, eritemato-skvamózní, mramorované, nodulární prvky. Vyrážka může podobat šarlatový, lupénka, seborrhea, toksikodermicheskie, často hemoragický složka jsou někdy vytvořený bublin, jak na exsudativní erythema multiforme. Kapilaritida na kůži rukou, zejména na špičkách prstů, je charakteristická. Zn leukopenie, hypergammaglobulinemia, trombocytopenie, porucha buněčné imunity, odhalit Le-buněk, antinukleární faktor. Děti, jejichž matky trpí systémový lupus erythematodes, v novorozeneckém období může být omezeno nebo konfluentní erytematózní skvrny na obličeji, vzácně i na jiných částech těla, obvykle vymizí do konce 1. Roku života a odcházející dyschromia nebo atrofickými kožních změn. S věkem mohou takové děti vyvinout systémový lupus erythematodes.

Patomorfologie

V počátečních stádiích procesu jsou změny v kůži nespecifické a mírné. Později v rozvinutějších center histologie připomíná, že při diskoidní lupus erythematodes, ale výraznější změny v kolagenu a mezibuněčné hmoty dermis. Atrofie epidermis, středně hyperkeratóza a vakuolární degenerace buněk bazální vrstvy, edém ostré horní části dermis často vidět extravasates erytrocyty perivaskulární lymfocytární infiltráty. V ostře edematózní a erytematózní ložisek jsou ukládání fibrinu v podobě homogenního eosinofilních hmot, které jsou umístěny v základní substance, a kolem kapilár (fibrinoid). Podobné hmoty mohou být umístěny hlouběji mezi opuštěnými a homogenizovanými kolagenovými vlákny. Je zaznamenána difuzní proliferace histiocytů a fibroblastů. Pro systémový lupus erythematodes je charakteristický otok mucoidu hlavní substance dermis, kolagenních vláken a cévních stěn. V kroku mukoidní bobtnající kolagenová vlákna zahustit, stává bazofilní zbarvení picrofucsin zbarvené žlutě, toluidinová modř - růžová (metachromasia). Následně je hlubší pojivové tkáně dezorganizaci - fibrinoidní otok, který je založen na destrukci kolagenu a mezibuněčného materiálu, doprovázené náhlým porušením vaskulární permeability. Upravené vlákno Azan malované v červené barvě, vzhledem k impregnaci plazmatické proteiny, někdy ve směsi s fibrinem, prudce argyrophilic a které vyjadřují PAS-reakce. Změny fibrinoidů se mohou objevit i ve stěnách nádob. Podobné změny jsou také přítomny v podkožní tukové vrstvy, která se vyvíjí ohniskovou mukoidní degenerace reaktivní s lymfocytární infiltrací. Trámců, které oddělují lobuly z tukové tkáně, zahuštěný edematózní, s jevy fibrinoidní ukončení. Změny v podkoží podobné těm z hlubokého lupus erythematodes, a jsou nazývány „lupus panniculitis“. Pagmonognomichnymi jsou změny v cévách kůže, které jsou podobné těm ve vnitřních orgánech. Někteří výzkumníci pozorovali v systémový lupus erythematodes proliferativní a destruktivní vaskulitidy s infiltrací cévní stěny lymfocyty, plazmatické buňky a histiocyty, některé z nich - fenoménu roztroušené sklerózy a pyknóza. V.V. Serov a kol. (1974) studovali ledvinové cévy elektronovým mikroskopem, a bylo zjištěno významné změny v glomerulární bazální membráně kapilár ( „membranózní transformace“) spojené s přítomností subendotheliálních ložisek imunitních komplexů. V některých případech je zaznamenán histologický obraz leukoclastické vaskulitidy. Obzvláště v urticaro-jako foci. Fenomén vyskytující se někdy atrofii systémového lupus erythematodes, jsou velmi podobné klinicky a histologicky s maligní papulosis Legos atrofie.

Bulózní vyrážky lupus velmi obtížné odlišit od různých bulózní dermatózy, zvláště lupus erythematodes po relativně klidná. Diferenciace z pemfitoidu může být založena pouze na imunohistochemických datech. Rovné immunoflyuorestsenpii metoda vykazují depozita IgG a doplňují C3 komponent, které jsou umístěny na lineárně dermoepidermalnoy membrány, a to v bazální membráně, ale ne lamina lucida. V imunoelektronické studii byly nalezeny ložiska IgA a IgG v blízkosti bazální membrány v oblasti fixace fibril, což je charakteristické pro systémový lupus erythematodes.

Histologicky je epidermis atrofická, hyperkeratóza s hrudníkem v ústech vlasových folikulů, vakuováni buněk bazální vrstvy. Derma je ostře otoková, zvláště v horní polovině s tvorbou v těchto místech puchýřů naplněných vlákny fibrinu. Podobné změny jsou pozorovány u atrofických vlasových folikulů.

Histogeneze

Jak již bylo zmíněno, lupus - autoimunitní onemocnění, v tomto případě se ukázalo, humorální a T-buněk (defekt T supresorových buněk) poruch. Antigeny mohou sloužit různým tkáňových a buněčných struktur .: kolagenu, DNA, RNA, nukleoproteiny, histony, kardiolipin, ribozomů, atd Většina diagnostický význam protilátek proti DNA. Bylo zjištěno, že stanovení protilátek proti denaturované DNA (ssDNA) - vysoce citlivá metoda, a proti nativní DNA (nDNA) - přesnější, ale méně citlivá metoda patognomické pro SLE. S méně frekvence a proměnlivost v závislosti na tvaru a činnosti procesu jsou identifikovány protilátky k malým jaderných a cytoplazmatických ribonukleoproteinů (Ro (SS-A), Sm, La (SS-B)). Tvorba imunitních komplexů jsou uloženy ve stěnách malých cév a bazální membrány epidermis, inhibici T-lymfocytů, a to především z důvodu T-supresorové aktivace B-buněk, společně s dalšími autoimunitními chorobami, včetně kůže (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), také podporovat rozvoj zánětu v kůži u tohoto onemocnění na imunitní bázi. Kromě toho, BS Andrews et al. (1986) zjistili, v lézích snížení počtu epidermálních makrofágů, snižuje expresi HLA-DR antigenu na povrchu epitelových buněk a prevalence u buněk, infiltraci T-pomocných buněk, zvýšení počtu mononukleárních makrofágů s občasným detekci B-buněk. Důvodem pro výskyt protilátek nebyla stanovena. Na roli genetické predispozice s možným autosomálně dominantní dědičnost naznačuje, rodinných případů, včetně rozvoje onemocnění u dvojčat, Asociace lupus erythematodes a jeho jednotlivých forem s určitými genetickými markery, jako je HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C 4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., dědičný nedostatek některých složek komplementu, zejména C2 a C4, detekce poruch imunity u zdravých příbuzných. Předpokládá se, roli chronické infekce, vznik vlastních antigenů pod vlivem ultrafialového záření a dalších nežádoucích účinků, léčiv (gidrolizina, prokainamid, izotiazid, penicilamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, antikoncepce, atd.), Přítomnost mutací v kmenových buněk lymfoidní řady geneticky predisponovaných jedinců. Význam poruch metabolismu nukleotidů. Je třeba poznamenat, při výskytu poruch neuroendokrinní dysfunkcí a zejména hyperestrogenia adrenokortikální hypofunkce. VK Podymov (1983) udává základní hodnoty nedostatečnost N-acetyltransferázy a inhibice liziloksilazy. Je možné, že to může být jedním z faktorů, které přispívají k rozvoji systémového lupus erythematodes, vyvolané léky. Styl subakutní kožní lupus erythematodes může proudit paraneoplastický syndrom.