Patogeneze bronchiálního astmatu

V souladu s moderními myšlenkami morfologické základ bronchiální astma je chronický zánět bronchiální stěny se zvýšeným počtem aktivovaných eosinofilů, žírných buněk, T-lymfocyty v bronchiální sliznici, ztluštění bazální membrány a následný vývoj subepiteliální fibrózy. V důsledku těchto zánětlivých změn vzniká bronchiální hyperreaktivita a bronchiální obstrukční syndrom.

Vývoj alergického (atopického, imunologické) astmatu způsobeného typu I alergické reakce (okamžitá alergická reakce), v souladu s Gell a Coombs, který zahrnoval IgE a IgG,. Tento proces je podporován nedostatkem T-supresorové funkce lymfocytů.

V patogenezi alergického bronchiálního astmatu se rozlišují čtyři fáze: imunologický, pathochemický, patofyziologický a podmíněný reflex.

V imunologické fázi pod vlivem alergenu B-lymfocyty vylučují specifické protilátky, které převážně patří do třídy IgE (reaktivní protilátky). Je to následující.

Přijaté v alergenu dýchacích cest je zachycen makrofágy, zpracovává (štěpí na fragmenty), glykoproteiny navázané na třídy II hlavního histokompatibilního komplexu (HLA) a přepravované na buněčném povrchu makrofágů. Popsané události obdržely název zpracování. Dále jsou komplexní "antigeny + molekuly HLA třídy II" prezentovány (prezentovány) T-lymfocytům-pomocníkům (alergický-specifický). Poté je aktivována subpopulace T-pomocníků (Th2), která produkuje řadu cytokinů zapojených do provádění alergické reakce typu I:

• Interleukiny 4, 5, 6 stimulují proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů, přepínají syntézu imunoglobulinů v B-lymfocytech na IgE a IgG4;
• interleukin-5 a GM-SF (faktor stimulující makrofágy granulocytů) - aktivuje eosinofily.

Aktivace subpopulace Th2 a izolace těchto cytokinů vede k aktivaci a syntéze IgE a IgG4 B lymfocytů, aktivace a diferenciace žírných buněk a eozinofilů.

Výsledný IgE a IgG4 jsou připevněny na povrchu cílových buněk, alergie I (žírných buněk a bazofilů) a řádu II (eosinofilů, neutrofilů, makrofágů, trombocytech) buněčnými Fc-receptory. Většina mastocytů a bazofilů je v submukózní vrstvě. Při stimulaci alergenem se jejich počet zvyšuje o faktor 10.

Spolu s aktivací Th2 je inhibována subpopulace T-lymfocytů-pomocníků Th. Jak je známo, hlavní funkcí Th je vývoj zpožděné hypersenzitivity (alergická reakce typu IV podle Gell a Coombs). Thl-lymfocyty vylučují gama-interferon, který inhibuje syntézu reaktantů (IgE) v B lymfocytech.

Imunochemické (pathochemical) fáze se vyznačuje tím, že při opětovném vstupu do alergen v těle pacienta, že interaguje s protilátkou-reagin (zejména IgE) na povrchu cílových buněk, alergie. Když k tomu dojde, degranulace žírných buněk a bazofilů, aktivace eosinofilů vscheleniem s velkým počtem mediátorů alergie a zánětu, což způsobuje rozvoj patofyziologické fázi patogeneze.

Patofyziologické krok bronchiální astma je charakterizováno bronchokonstrikce, slizniční edém a infiltrace bronchiální stěny buněčných elementů, zánětu, hypersekrece hlenu. Všechny tyto projevy patofyziologických stupňů vzhledem k působení mediátorů alergie a záněty, které se uvolňují z žírných buněk, bazofilů, eozinofilů, destiček, neutrofilů, lymfocytů.

Během patofyziologického stadia se rozlišují dvě fáze: časné a pozdní.

Časná fáze nebo časná astmatická reakce je charakterizována vývojem bronchospasmu, vyjádřeným expirační dyspnoe. Tato fáze začíná za 1-2 minuty, dosahuje maxima během 15-20 minut a trvá přibližně 2 hodiny. Hlavní buňky, které se podílejí na vývoji časné astmatické reakce, jsou žírné buňky a bazofily. V procesu degranulace těchto buněk se uvolňuje velké množství biologicky aktivních látek - mediátory alergie a zánětu.

Žírné buňky uvolňují histamin, leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin E různé proteolytické enzymy. Kromě těchto mediátorů z žírných buněk je přiděleno interleukiny 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofilní a eosinofilní chemotaktické faktory trombotsitoakgiviruyuschy faktor, granulocytů a makrofágů stimulující faktor kolonie a nádorový nekrotický faktor.

Degranulace bazofilů je doprovázeno vscheleniem histamin, leukotrienu LTD4 eozino- a neutrofilní chemotaktické faktory, faktor aktivující destičky, leukotrien B, (způsobuje chemotaxi neutrofilů), heparin, kallikrein (štěpí kininogen produkovat bradykinin).

Hnací ozubené kolo časné astmatické reakce je bronchospasmus, což je způsobeno vlivem mediátorů histaminu, pomalu reagující látka anafylaxe zahrnující leukotrieny C4, D4, E4 prostaglandinu D „bradykinin, faktor aktivace destiček.

Pozdní astmatická odpověď se vyvíjí po asi 4-6 hodin, maximálně jeho projevů se objevuje během 6-8 h, přičemž reakční doba 8-12 h. Hlavní patofyziologické projevy pozdní astmatické reakce jsou záněty, bronchiální sliznice edém, hypersekrece hlenu. Při vývoji pozdní astmatické reakce se podílejí žírné buňky, eosinofily, neutrofily, makrofágy, krevní destičky, T-buňky, které se hromadí v bronchiálního stromu ovlivněna vylučovaný mastocyty mediátorů a cytokinů. Mediátory vylučované těchto buněk přispívat k rozvoji zánětlivých změn v bronchiální, chronickém zánětu a ke vzniku následných exacerbací nevratných změn morfologických.

Klíčová buňka ve vývoji pozdní astmatické reakce je eosinofil. Produkuje velké množství biologicky aktivních látek:

• hlavní protein - aktivuje žírné buňky, poškozuje epitel bronchů;
• kationtový protein - aktivuje žírné buňky, poškozuje epitel bronchů;
• eozinofilní protein X - má neurotoxický účinek, inhibuje kultivaci lymfocytů;
• krevní destičky aktivující faktor - způsobuje bronchospasmus a krevních cév, bronchiální sliznice edém, hypersekreci hlenu, zvyšuje agregaci krevních destiček a uvolňování serotoninu indukuje jim aktivuje neutrofily a žírné buňky, podporuje mikrocirkulace poruchy;
• leukotrien C4 - způsobuje křeče průdušek a cév, zvyšuje vaskulární propustnost;
• prostaglandin D2 a F2a - způsobují bronchospazmus, zvýšenou vaskulární propustnost a agregaci krevních destiček;
• prostaglandin E2 - způsobuje vazodilataci, hypersekreci hlenu, potlačuje zánětlivé buňky;
• thromboxan A2 - způsobuje křeče průdušek a cév, zvyšuje agregaci trombocytů;
• chemotaktický faktor - způsobuje chemosenzibilitu eozinofilů;
• cytokiny - faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (aktivuje zánětlivé buňky, podporuje diferenciaci granulocytů); interleukin-3 (aktivuje zánětlivé buňky a diferenciaci granulocytů); interleukin-8 (aktivuje chemotaxi a degranulaci phanulocytů);
• proteolytické enzymy (arylsulfatasa, beta-glukuronidáza - způsobují hydrolýzu glykosaminoglykanů a kyseliny glukuronové, kolagenasa - způsobuje hydrolýzu kolagenu);
• peroxidáza - aktivuje žírné buňky.

Biologicky aktivní látky, uvolňované eozinofily přispět k rozvoji bronchospasmu, výrazná zánět v něm, k poškození bronchiální epitelu, poruchou mikrocirkulace, hypersekrece hlenu a vývoje bronchiální hyperreaktivity.

Velkou roli ve vývoji časné a pozdní astmatické reakce hrát alveolární a bronchiální makrofágy. Po aktivaci výsledek kontaktní alergeny a Fc-receptory makrofágů, což vede k produkci mediátorů - faktor aktivující destičky, leukotrienu B4 (malé množství C4 a D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy kyselina - produkt lipoxygenázy oxidace kyseliny arachidonové) lysosomální enzymy, neutrální proteázy, betaglyukuronidazy, PGD2.

V posledních letech se zjistilo, že v mechanismu přilákat eosinofilů a jiných zánětlivých buněk do průdušek hraje důležitou roli adhezi buněk k endotelu. Proces adheze je spojena s výskytem endoteliálních buněk adhezních molekul (E-selektinu a ICAM-1), intracelulární a eosinofilů a dalších zánětlivých buněk - sladěné receptory pro adhezních molekul. Exprese adhezních molekul na endotelu potencuje účinek cytokinů - tumor nekrotizujícího faktoru (TFN-alfa) a interleukinu-4, které jsou vyráběny podle žírných buněk.

Nyní je známo, že samotný epitel bronchů hraje velkou roli při vývoji zánětu v bronchu a bronchospasmu. V bronchiálním epitelu se vylučují zánětlivé cytokiny, které podporují přítok zánětlivých buněk do průdušek a aktivují T-lymfocyty a monocyty, které se podílejí na vývoji imunitního zánětu. Navíc bronchiální epitel (stejně jako endotel) produkuje endothelium, které má broncho- a vazokonstrikční účinek. Vedle toho vytváří bronchiální epitel oxid dusíku (NO), který má bronchodilatační účinek a funkčně vyvažuje účinek četných bronchospastických faktorů. Pravděpodobně se tedy množství NO výrazně zvyšuje ve vzduchu vydechovaném pacientem s bronchiálním astmatem, který slouží jako biologický marker této nemoci.

Ve vývoji alergického bronchiálního astmatu hraje vedoucí úlohu hyperprodukce třídy IgE protilátek (IgE-dependentní bronchiální astma). Nicméně podle údajů VI Pytkiyho a AA Goryachkiny (1987) u 35% pacientů s bronchiálním astmatem dochází k nárůstu produkce nejen IgE, ale také IgG. (IgE-IgG4-dependentní bronchiální astma). Je charakterizován nástupem nemoci v pozdějším věku (více než 40 let), prodlouženými záchvaty a méně účinnou léčbou.

Méně běžné v patogenezi alergického astmatu hraje hlavní roli Stip alergické reakce (imunitní komplex typ). To vytváří protilátky, které patří v první řadě na imunoglobuliny třídy G a M. Dále vytvořený komplex antigen-protilátka, patofyziologické účinku, který je realizován prostřednictvím aktivace komplementu, uvolňování lysosomálních enzymů a mediátorů prageoliticheskih z makrofágů, neutrofilů, krevních destiček, aktivaci kinin a koagulační systémy. Důsledkem těchto procesů je vznik bronchospasmu a otoky a zánět průdušek.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Úloha oxidu dusíku ve vývoji patofyziologického stadia bronchiálního astmatu

Oxid dusnatý (NO) je endotelialyshm relaxačního faktoru a aktivací guanylátcyklázy a cGMP způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév, a proto se jejich rozšíření. Oxid dusnatý je tvořen z aminokyseliny argininu pod vlivem enzymu NO-synthetase (NOS). Existují dvě isoformy NO syntázy - konstitutivní (cNOS) a indukovatelné (iNOS). Konstitutivní NOS (cNOS) je v cytoplazmě, závisí na vápníku a calmodulinu a podporuje krátké období uvolňování malého množství NO.

Inducibilní NOS (iNOS) je závislá na vápníku a calmodulinu, přispívá k syntéze velkého množství NO po dlouhou dobu. Vzniká v zánětlivých buňkách v reakci na působení endotoxinů a cytokinů.

Nyní je známo, že NO-syntázy je přítomen v neuronech, endotelové buňky, hepatocyty, Kupfferovy buňky, fibroblasty, buňky hladkého svalstva, neutrofilech, makrofázích.

V plicích se NO syntetizuje pod vlivem cNOS v endotelových buňkách plicní arterie a žíly v neuronech neadrenergního necholinergního nervového systému.

Pod vlivem iNOS se NO syntetizuje makrofágy, neutrofily, žírné buňky, endotelové a hladké svalové buňky, bronchiální epiteliální buňky.

NO v bronchopulmonálním systému hraje následující pozitivní roli:

• přispívá k vazodilataci v malém kruhu krevního oběhu, a proto zvýšení produkce NO působí proti rozvoji plicní hypertenze u chronické obstrukční plicní nemoci;
• zvýšení tvorby NO podporuje bronchodilataci a zlepšení funkce ciliated epitelů průdušek; NO se považuje za neurotransmiter bronchodilatačních nervů, který působí proti vlivu bronchokonstrikčních nervů;
• podílí se na ničení mikroorganismů a nádorových buněk;
• snižuje aktivitu zánětlivých buněk, inhibuje agregaci krevních destiček, zlepšuje mikrocirkulaci.

Spolu s tímto, NO může hrát negativní roli v bronchopulmonálním systému.

INOS je vyjádřena v dýchacích cestách v reakci na zánětlivé cytokiny, endotoxinů, oxidanty, plicní dráždivé látky (ozon, cigaretový kouř atd). Oxid produkovaný vlivem iNOS dusíku interaguje s produktem částečného snížení kyslíku nahromaděného v zánětlivém ohnisku - superoxidu. Jako výsledek této interakce, mediátor peroxydusitanu, který způsobuje poškození buněk, proteiny, lipidy, buněčné membrány, vaskulárních epitelu škody, zvyšuje agregaci krevních destiček, stimulaci zánětlivý proces v bronchopulmonální systému.

Při bronchiálním astmatu vzrůstá iNOS aktivita, zvyšuje se obsah NO v bronchiálním epitelu a zvyšuje se koncentrace NO ve vydechovaném vzduchu. Intenzivní syntéza NO pod vlivem iNOS může hrát roli při tvorbě bronchiální obstrukce u pacientů se středně těžkými a těžkými formami bronchiálního astmatu.

Zvýšený obsah oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu je biologickým markerem bronchiálního astmatu.

Patogeneze infekčně-závislého bronchiálního astmatu

Ve zprávě "Bronchiální astma. Globální strategie. Léčba a prevence "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), ruský shoda na astma (1995), Ruská národní program" astmatu u dětí „(1997), respirační infekce jsou považovány za faktory, které přispívají nebo exacerbace průběhu bronchiálního astmatu. Vedle toho je největším specialistou v oboru bronchiálního astmatu prof. GB Fedoseev navrhuje přidělit samostatný klinické a patogenetické varianty onemocnění - infekční závislé na astma. To je oprávněné, především z praktického hlediska, protože to je často dost nejen na první klinické manifestace nebo zhoršení průduškového astmatu spojené s vlivem infekce, ale také výrazné zlepšení pacientů dochází po vystavení infekčního agens.

V patogenezi infekčně-dependentní varianty bronchiálního astmatu jsou zahrnuty následující mechanismy:

1. přecitlivělost oddáleného typu, hlavní úlohu, která patří k vývoji T-lymfocytů. Při opakovaném kontaktu s infekční alergenu gapersensibilziruyutsya a vedou k izolaci mediátorů opožděnou: faktory chemotaxe neutrofilů, eosinofilů, lymfotoxin, agregace destiček Faktor. Mediátory zpožděným účinkem způsobuje v cílových buňkách (žírné buňky, basofily, makrofágy) uvolnění prostaglandinu (PGD2, F2a, leukotrieny (LTC4, LTD4, LTK4) a kol., A tím vyvíjí bronchokonstrikci. Kromě toho, na celém průdušky vytvořena zánětlivého infiltrátu obsahující neygrofily, lymfocyty, eosinofily, to infiltrant je zdrojem mediátorů okamžitého typu (leukotrieny, gastamin) způsobují bronchiální křeč a zánětem. Vzhledem k eozinofily granule jsou přiděleny jako proteiny, poškozujícím přímo řasinkami epitel průdušek, takže je obtížné evakuovat hlen;
2. alergická reakce bezprostředního typu s tvorbou IgE reakčního činidla (podobného atonickému astmatu). Vyvíjí se jen zřídka, v počátečních stádiích infekce závislé bronchiálního astmatu, zejména na neysserialnoy hub a astmatu, jakož i respirační syncytiální virus infekce, pneumokokové a Hib bakteriálních infekcí;
3. neimunologické reakce - toxicita poškození nadledvin a snížení funkce glukokortikoidů, dysfunkce ciliárního epitelu a pokles aktivity beta2-adrenergního receptoru;
4. aktivace komplementu na alternativní a klasické cestě s uvolněním složek C3 a C5, které určují izolaci jiných mediátorů žírnými buňkami (s pneumokokovou infekcí);
5. Uvolňování histaminu a dalších alergie a záněty mediátorů z žírných buněk a bazofilů ovlivněna peptidoglykanu endotoxiny a mnoho bakterií, jakož i lektinu zprostředkované mechanismus;
6. syntéza histaminu hemofilní tyčinkou pomocí histidin-dekarboxylázy;
7. poškození epitelu průdušek se ztrátou sekrece bronchorelaxačních faktorů a produkcí prozánětlivých mediátorů: interleukin-8, faktor nekrózy nádorů atd.

Patogeneze variant glukokortikoidů bronchiálního astmatu

Glukokortikoidní nedostatečnost může být jednou z příčin vzniku nebo exacerbace bronchiálního astmatu. Glukokortikoidní hormony mají následující účinek na bronchiální stav:

• zvyšuje počet a senzitivitu beta-adrenergních receptorů na adrenalin a v důsledku toho zvyšuje svůj bronchodilatační účinek;
• inhibuje degranulaci žírných buněk a bazofilů a uvolňování histaminu, leukotrienů a dalších mediátorů alergie a zánětu;
• jsou fyziologické antagonisty bronchokonstrikčního látky inhibují endothelinu-1 v produktu mají prozánětlivý a bronchokonstrikční účinek, ale také způsobit vývoj subepiteliální fibrózy;
• redukuje syntézu receptorů, kterými se provádí bronchospastické působení látky P;
• aktivovat produkci neutrální endopeptidázy, která ničí bradykinin a endotelin-1;
• inhibují expresi adhezivních molekul (ICAM-1, E-selektin);
• snížená produkce prozánětlivých cytokinů (interleukin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, a faktor nekrotizující nádory) a aktivuje syntézu cytokinů, které mají protizánětlivý účinek (interleukin 10);
• inhibovat tvorbu metabolitů kyseliny arachidonové - bronchokonstrikčních prostaglandinů;
• obnovit poškozenou bronchiální epitel strukturu a inhibují sekreci bronchiálního epitelu zánětlivé cytokiny interleukin-8 a růstových faktorů (krevní destičky, inzulín, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

V souvislosti s přítomností výše uvedených vlastností glukokortikoidy inhibují vznik zánětu v průduškách, snižují jejich hyperreaktivitu, mají antialergické a antiastmatické účinky. Naopak, nedostatek glukokortikoidů může v některých případech podléhat vývoji bronchiálního astmatu.

Pro vznik glukokortikoidní nedostatečnosti při bronchiálním astmatu jsou známy následující mechanismy:

• porušení syntézy kortizolu ve svazku kůry nadledvinek pod vlivem prodloužené intoxikace, hypoxie;
• Poměr porušení mezi hlavními glukokortikoidy (snížení syntézy kortizolu a zvýšení kortikosteron mít méně výrazný ve srovnání s kortizolu protizánětlivé vlastnosti);
• zvýšené vazebné schopnosti kortizolu na plazmatický transcortin a snížení volné biologicky aktivní frakce;
• snížení průdušek množství nebo citlivosti membránových receptorů na kortizol, což přirozeně snižuje účinek glukokortikoidů na průdušky (stav rezistence na kortizol);
• senzibilizace hormonů hypotalamus-hypofyzárně-nadledvový systém s produkcí IgE protilátek proti ACTH a kortizolu;
• zvýšení práh citlivosti hypotalamu a hypofýzy buňkách vystavených kontrolu (na principu zpětné vazby) hladin kortizolu v krvi, která je podle VI Mills (1996), v počátečních stádiích onemocnění vede ke stimulaci syntézy glukokortikoidů kůře nadledvin, zatímco bronchiální postupoval astma - vyčerpání rezervní kapacity glukokortikoidů funkcí;
• potlačení funkce glukokortikoidů nadledvinek v důsledku prodloužené léčby pacientů s glukokortikoidními léky.

Glukokortikoidy nedostatek podporuje zánět průdušek, jejich hyperaktivity a bronchospasmu, což vede k corticodependent formace (corticodependent bronchiální astma). Rozlišujte kortikálně citlivý a kortiko-rezistentní kortikálně závislý bronchiální astma.

V kortiko-citlivém bronchiálním astmatu jsou pro dosažení remise a jeho udržování vyžadovány malé dávky systémových nebo inhalačních glukokortikoidů. U bronchiálního astmatu rezistentního na corticore je remise dosažena velkými dávkami systémových glukokortikoidů. U kortikosteroidů je třeba vzít v úvahu, že po sedmidenním léčebném režimu s prednisolonem v dávce FEV 20 mg / den se u původního přípravku zvyšuje o méně než 15%.

Patogeneze diszovariální formy bronchiálního astmatu

Nyní je dobře známo, že mnoho žen zažívá prudké zhoršení v průběhu bronchiálního astmatu (úzkostné záchvaty se obnovují a zhoršují) před menstruací nebo v průběhu menstruace, někdy v posledních dnech menstruace. Účinek progesteronu a estrogenů na bronchiální tonus a stav bronchiální průchodnosti je stanoven:

• progesteron stimuluje beta2-adrenergní receptory průdušek a syntézu prostaglandinu E, který určuje bronchodilatační účinek;
• estrogeny inhibují aktivitu acetylcholinesterázy, zvyšují hladinu acetylcholinu, která stimuluje acetylcholinové receptory průdušek a způsobuje bronchospazmus;
• estrogeny stimulují aktivitu poháněných buněk, bronchiální sliznici a způsobují jejich hypertrofii, což vede k hyperprodukci hlenu a zhoršení průchodnosti průdušek;
• estrogeny zvyšují uvolňování histaminu a dalších biologických látek z eosinofilů a bazofilů, což způsobuje výskyt bronchospasmu;
• estrogeny zvyšují syntézu PgF2a, která má bronchokonstrikční účinek;
• estrogeny zvyšují propojení s transcortinovou plazmou kortizolu a progesteronu, což vede k poklesu volné frakce těchto hormonů v krvi a následně ke snížení jejich bronchodilatačního účinku;
• Estrogeny snižují aktivitu beta-adrenergních receptorů v průduškách.

Estrogeny tedy podporují bronchokonstrikci, progesteron-bronchodilataci.

Při disovariální patogenetické variantě bronchiálního astmatu je pozorováno snížení hladiny progesteronu v II. Fázi menstruačního cyklu a zvýšení estrogenu. Tyto hormonální změny vedou k rozvoji bronchiální hyperaktivity a bronchospasmu.

Patogeneze výrazné adrenergní nerovnováhy

Adrenergní nerovnováha - porušení poměru mezi beta a alfa-adrenergních receptorů průdušky s převahou alfa-adrenergních receptorů, který způsobuje zúžení průdušek. Patogeneze adrenergní nerovnováha má hodnotu alfa blokády adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti a zvyšuje se alfa adrenergických receptorů. Vývoj adrenergní nerovnováha může být způsobena vrozený nedostatek beta2-adrenoceptoru systému a adenylát cyklázy-3‘, 5'-cAMP, a jejich porušení vlivem virové infekce, alergické senzibilizace, hypoxemie, změny acidobazické rovnováhy (acidóza), nadměrného používání simpatomimegikov.

Patogeneze neuropsychické varianty bronchiálního astmatu

Na neuropsychologického patogenní varianta astmatu může mluvit, když jsou neuropsychologické faktory příčinou onemocnění a významně přispívají k jeho zhoršení a chronicity. Psychoemotické stresy ovlivňují tón průdušek prostřednictvím autonomního nervového systému (úloha autonomního nervového systému při regulaci bronchiálního tónu). Pod vlivem psychoemotionálního stresu se zvyšuje citlivost průdušek na histamin a acetylcholin. Dále, emoční stres způsobuje hyperventilaci, stimulaci bronchiální dráždivých receptorů náhlý hluboký dech, kašel, smích, pláč, což vede k bronchiální křeč reflex.

AY Lototsky (1996) identifikuje 4 typy neuro-psychologické mechanismus patogeneze astmatu: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, zkrat.

Když isteropodobnom možnosti pro rozvoj průduškového astmatu útoku je jistý způsob, jak přilákat pozornost ostatních a zbavit řady požadavků, podmínek, okolností, které pacient najde nepříjemné pro sebe a zatěžující.

S neurasthenopodobnom volbou vznikl vnitřní konflikt kvůli nekonzistenci schopností pacienta jako osoby a zvýšeným požadavkům na sebe (tj. Jakýsi nedosažitelný ideál). V takovém případě se záchvat bronchiálního astmatu stává důvodem pro jeho selhání.

Psychasthenní varianta je charakterizována skutečností, že se objevuje záchvat bronchiálního astmatu, pokud je to nutné k přijetí vážného, odpovědného rozhodnutí. Pacienti jsou současně úzkostní, neschopní rozhodovat samostatně. Vývoj astmatického záchvatu v této situaci, jako by to bylo, zmírňuje pacienta z extrémně těžké a odpovědné situace pro něj.

Shunt verze je typická pro děti a umožňuje jim vyhnout se konfrontaci s konflikty v rodině. V případě hádky mezi rodiči vede vývoj dítěte k astmatickému záchvatu vedoucí rodiče k objasnění vztahu, neboť přemění svou pozornost na dětskou nemoci, která zároveň obdrží maximální pozornost a zájem o sebe.

Patogeneze holtergické varianty

Cholinergní varianta astma - tato forma onemocnění, ke kterému dochází v důsledku zvýšené vagální tón na pozadí poruch cholinergní neurotransmiter metabolismu - acetylcholinu. Tato patogenní varianta se vyskytuje asi u 10% pacientů. V krvi u pacientů s zvýšení hladiny acetylcholinu a snížil acetylcholinesterázu - enzym, který inaktivuje acetylcholin; je to doprovázeno nerovnováhou autonomního nervového systému s převahou vagální tónu. Je třeba poznamenat, že vysoká úroveň acetylcholinu v krvi je pozorována u všech pacientů s bronchiálním astmatem exacerbací, však u pacientů s cholinergním možností atsetilholinemiya onemocnění mnohem výraznější, a vegetativní a biochemické stavu (včetně hladiny acetylcholinu v krvi), je normální, i v remisi ,

U cholinergního varianta jsou také pozorovány následující důležité patogenetické faktory:

• zvýšení citlivosti efektorových receptorů vagového nervu a cholinergních receptorů na mediátory zánětu a alergií s vývojem bronchiální hyperaktivity;
• excitace M1-cholinergních receptorů, která zlepšuje šíření impulzu podél reflexního oblouku vagusového nervu;
• snížení rychlosti inaktivace acetylcholinu, jeho akumulace v krvi a tkáních a nadměrná exprese parasympatické části autonomního nervového systému;
• snížení aktivity M2-cholinergních receptorů (normálně inhibují uvolňování acetylcholinu z větví vagusového nervu), což přispívá k bronchokonstrikci;
• zvýšení počtu cholinergních nervů v průduškách;
• zvýšená aktivita cholinergních receptorů v žírných buňkách, sliznicích a serózních buňkách bronchiálních žláz, která je doprovázena výraznou hypersenzitivitou - hypersekrecí bronchiálního hlenu.

Patogeneze "aspirinového" bronchiálního astmatu

„Aspirin“ astma - A klinicko-patogenní varianta astma způsobené intolerancí na kyselinu acetylsalicylovou (aspirin) a jinými NSAID. Incidence aspiračního astmatu u pacientů s bronchiálním astmatem se pohybuje od 9,7 do 30%.

Podkladové „aspirin“ Astma je porušením metabolismu arachidonové kyseliny působením kyseliny acetylsalicylové a dalších nesteroidních protizánětlivých léčiv. Po podání arachidonové kyseliny membránových buněk kvůli aktivaci 5-lipoxygenázy dráhy vytvořené leukotrieny, které způsobují bronchospasmus. Současně inhiboval cyklooxygenázu metabolismu kyseliny arachidonové, která snižuje tvorbu PGE (rozšiřuje průdušky) a zvýšení - PGF2 (zužuje průdušky). "Aspirin" astma příčinou aspirin, nesteroidní protizánětlivá léčiva (indometacin, Brufen, Voltaren a kol.), Baralginum, jiné léky, jako je aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), stejně jako produkty, které obsahují kyselinu salicylovou (okurky, citrusů, rajčata, různé bobule) nebo žluté barvy (tartrazin).

Tam je také významná role trombocytů ve vývoji "aspiračního astmatu." U pacientů s astmatem "aspirinem" dochází ke zvýšené aktivitě krevních destiček, která se zhoršuje v přítomnosti kyseliny acetylsalicylové.

Aktivace krevních destiček je doprovázena zvýšenou agregací, zvýšením sekrece serotoninu a thromboxanu z nich. Obě tyto látky způsobují rozvoj bronchospasmu. Pod vlivem nadměrné sekrece serotoninu bronchiálních žláz a zvýšení edému bronchiální sliznice, což přispívá k rozvoji bronchiální obstrukce.

Primárně změněná bronchiální reaktivita

Primární modifikované bronchiální reaktivitu - s klinicko-patogenní varianta astma, který se netýká výše uvedená provedení a je charakterizován vznikem záchvatů dušnosti při cvičení, inhalace studeného vzduchu, změny počasí, drsné zápachu.

Typicky, bronchiální astma záchvat, dochází v případě, studený vzduch je inhalační dráždivé a ostré zapáchající látky, vzhledem k excitační extrémně reaktivní dráždivých receptorů. Stále větší význam má mezhepitelialnyh intervaly, který usnadňuje průchod různých chemických podnětů ze vzduchu, což způsobuje degranulaci žírných buněk, jehož výstup histamin, leukotrieny a další bronchospasticky látky ve vývoji bronchiální hyperreaktivity.

Patogeneze fyzické námahy astmatu

Astma fyzická námaha - klinicko-patologický varianta astma, charakterizované výskytem astmatických záchvatů ovlivněn submaximální cvičení; zatímco nejsou žádné známky alergií, infekcí nebo poruch endokrinního a nervového systému. VI Pytsky a spoluautoři. (1999) ukazují, že přesnější hovořit ne o astmatu fyzickou námahou a „post-cvičení bronchospasmus“, protože tato verze Bron-hoobstruktsii vzácně vyskytuje v izolaci a je zpravidla, nikoliv v průběhu a po cvičení.

Hlavní patogenetické faktory fyzické námahy astmatu jsou:

• hyperventilace během cvičení; v důsledku hyperventilace dochází k respirační ztrátě tepla a tekutin, ochlazuje se bronchiální sliznice, vzniká hyperosmolarita bronchiálních sekrecí; dochází také k mechanickému podráždění průdušek;
• podráždění receptorů vaguského nervu a zvýšení jeho tónu, rozvoj bronchokonstrikce;
• degranulace žírných buněk a bazofilů s uvolněním mediátorů (histamin, leukotrieny, chemotaktické faktory a další), které způsobují spazmus a zánět průdušek.

Kromě těchto mechanismů bronhokonstrikgornymi také funkce bronchodilatační mechanismus - aktivací sympatického nervového systému a vschelenie adrenalinu. Podle S.Godfrey (1984), cvičení má dvě protilehlé opatření zaměřená na hladké svaly průdušek: bronchodilataci výsledkem aktivace sympatického nervového systému a hypercatecholaminemia a bronchokonstrikci výsledné uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Během cvičení převažují sympatické bronchodilatační účinky. Nicméně, bronchodilatační účinek krátkého trvání - 1-5 minut a ihned po ukončení zatížení do popředí působením mediátorů a vyvíjí bronchospasmus. Přibližně po 15-20 minutách jsou mediátoři inaktivováni.

S uvolňováním mediátorů drasticky redukují žírné buňky jejich schopnost dále izolovat - začíná refrakternost žírných buněk. Poločas zotavení žírných buněk do syntézy poloviny počtu mediátorů v nich je asi 45 minut a úplné zmizení refraktornosti nastane 3-4 hodiny později.

Patogeneze autoimunní varianty bronchiálního astmatu

Autoimunitní bronchiální astma je forma nemoci, která se vyvine jako důsledek senzibilizace vůči antigenům bronchopulmonálního systému. Tato varianta je zpravidla etapou další progrese a zhoršení průběhu alergického a infekčně-závislého bronchiálního astmatu. Patogenetické mechanismy těchto forem jsou spojeny autoimunitními reakcemi. V autoimunitních astmatu detekovány protilátky (antinukleární, protivolegochnye bronchiální hladké svaloviny, beta-adrenoreceptory bronchiální sval). Tvorba imunitních komplexů (autoantigen autoanitelo +) aktivace komplementu vede k poškození bronchiální imunokomplex (typ III alergické reakce na buněčné a Coombs) a beta-adrenergní blokády.

Je také možný vývoj typu IV alergických reakcí - interakce alergen (self-antigen) a senzitizovaných T lymfocytů sekretiruyuschihlimfokiny s vývojem v konečném důsledku zánětu a bronchokonstrikce.

Mechanismy bronchospasmu

Svalová síla průdušek je reprezentována hladkými svalovými vlákny. V myofibrilátech jsou přítomny proteiny, aktin a myosin; kdy vzájemně interagují a tvoří komplex aktinu + myosinu, bronchiální myofibrily - bronchospazmus - jsou sníženy. Tvorba komplexu aktin + myosin je možná pouze za přítomnosti iontů vápníku. Ve svalových buňkách, je takzvaný „vápník čerpadlo“, kterou je možné pohybovat ionty Ca ⁺⁺ z myofibril v sarkoplazmatického retikula, což má za následek expanze (relaxace) průdušky. Práce "kalciového čerpadla" je regulována koncentrací dvou intracelulárních nukleotidů působících antagonisticky:

• cyklický adenosin monofosfát (cAMP), který stimuluje zpětnému proudění Ca ⁺⁺ z myofibrilárního a sarkoplazmatického retikula v souvislosti s ní, čímž se inhibuje aktivita kalmodulin nemůže být vytvořen komplex + aktin, myosin, a uvolňuje bronchiální;
• cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) kotoryyingibiruet práce „vápník čerpadlem“ a návrat Ca ⁺⁺ z sarkoplazmatického retikula do svalových vláken, čímž se zvyšuje účinnost dodávky kalmodulin Ca ⁺⁺ k aktinu a myosin, actin + komplexu vytvořeného myozin, dochází průduška kontrakce.

Tón bronchiálního svalstva tedy závisí na stavu cAMP a cGMP. Tento poměr je regulován neurotransmitery (neurotransmitery) autonomní nervový systém aktivita receptorů na membráně bronchiálních hladkých svalových buněk a enzymů adenylátcyklázy a guanylátcyklázy, který stimuluje tvorbu resp cAMP a cGMP.

Úloha autonomního nervového systému v regulaci bronchiálního tonusu a vývoj bronchospasmu

Při regulaci bronchiálního tonusu a vývoje bronchospasmu hrají důležitou roli následující části autonomního nervového systému:

• cholinergní (parasympatický) nervový systém;
• adrenergický (sympatický) nervový systém;
• neadrenergní necholinergní nervový systém (NANH).

Úloha cholinergního (parasympatického) nervového systému

Pohyblivý nerv hraje velkou roli ve vývoji bronchospasmu. Na území zakončení nervu vagus uvolní neurotransmiter acetylcholin, který spolupracuje s příslušným cholinergním (muskarinové receptory), čímž se aktivuje guanylátcyklázu, a dochází k kontrakci hladkého svalstva, zúžení průdušek (rozvoj mechanismu popsaného výše). Bronchokonstrikce způsobená vagusovým nervem má největší význam pro velké průdušky.

Úloha adrenergního (sympatického) nervového systému

Je známo, že v osobě nejsou sympatické nervové vlákna určeny v hladkých svalů průdušek, jejich vlákna jsou detekována v cévách a žlázách průdušek. Neurotransmiter adrenergní (sympatické) nervy je norepinefrin, který se tvoří v adrenergních synapzích. Adrenergní nervy ne přímo řídí hladké svalstvo průdušek. Má se za to, že významnou roli v regulaci bronchiální tón hru v krevním oběhu katecholaminy - agonistů (noradrenalinu a adrenalinu vyrobené nadledvinek).

Vyvíjejí vliv na průduchy prostřednictvím alfa a beta adrenoreceptorů.

Aktivace alfa-adrenergních receptorů má následující účinky:

• snížení hladkých svalů průdušek;
• snížení hyperemie a edému bronchiální sliznice;
• snížení krevních cév.

Aktivace beta2-adrenergních receptorů vede k:

• relaxace hladkých svalů průdušek (zvýšením aktivity adenylátcyklázy a zvýšením produkce cAMP, jak je uvedeno výše);
• zvýšená mukociliární clearance;
• rozšíření cév.

Spolu s významem adrenergních mediátorů v bronchiální dilatace je rozhodující vlastnost adrenergního nervového systému pro inhibici presynaptické uvolňování acetylcholinu, a tím zabránit vagální (cholinergní) snížení průdušky.

Role neadrenergního neuhinergního nervového systému

Průdušek spolu s cholinergním (parasympatické) a adrenergního (sympatického nervového systému) je non-adrenergní non-cholinergní nervový systém (NANC), která je součástí autonomního nervového systému. NANC nervová vlákna-jsou součástí vagus a uvolňují řadu neurotransmiterů, které ovlivňují prostřednictvím aktivace receptorů na bronchiální tón svaly.

Bronchiální receptory	Účinky na hladké svaly průdušek
Receptory pro protahování (vzrušení s hlubokým dechem)	Bronchodilatace
Receptory podráždění (zejména u velkých průdušek)	Bronchokonstrikce
Cholinergní receptory	Bronchokonstrikce
Beta2-adrenergní receptory	Bronchodilatace
Alfa-adrenergní receptory	Bronchokonstrikce
H1-histaminových receptorů	Bronchokonstrikce
VIP receptory	Bronchodilatace
Peptid-histidin-methioninové receptory	Bronchodilatace
Neuropeptid P receptory	Bronchokonstrikce
Receptory neurokininu A	Bronchokonstrikce
Receptory neurokininu B	Bronchokonstrikce
Receptory pro peptidy podobné kalcitoninu	Bronchokonstrikce
Leukotrienové receptory	Bronchokonstrikce
Receptory PgD2 a PgF2a	Bronchokonstrikce
PgE receptory	Bronchodilatace
FAT receptory (receptory pro trombocyty aktivující faktor)	Bronchokonstrikce
Serotonergní receptory	Bronchokonstrikce
Adenosinové receptory prvního typu	Bronchokonstrikce
Adenosinové receptory druhého typu	Bronchodilatace

Tabulka ukazuje, že nejdůležitějším bronchodilatačním mediátorem systému NANH je vasoakchiální intestinální polypeptid (VIP). Bronchodilatační efekt VIP se dosahuje zvýšením hladiny cAMP. Murray (1997) a Gross (1993) zhoršují regulaci na úrovni systému NANH nejdůležitější ve vývoji syndromu bronchiální obstrukce.