Demence u Alzheimerovy choroby: Co se děje?

Makroskopické změny Alzheimerovy choroby zahrnují difuzní atrofii mozku se sníženým objemem konvolucí a rozšířením brázd. Při pathohistologickém vyšetření jsou u pacientů s Alzheimerovou chorobou diagnostikována senilní plaky, neurofibrillární glomerulie a pokles počtu neuronů. Podobné změny jsou možné i při normálním stárnutí mozku, ale u Alzheimerovy choroby jsou charakterizovány jejich kvantitativním projevem a lokalizací, které mají diagnostický význam.

[1], [2], [3], [4]

Cholinergní systémy

Alzheimerova nemoc v mozku narušuje fungování cholinergních systémů. Došlo k negativní korelaci mezi specifickou aktivitou posmrtné acetyltransferázy (enzym zodpovědný za syntézu acetylcholinu) a závažnosti demence, což se stanoví za použití speciálních váhy krátce před smrtí. Alzheimerova choroba označila selektivní smrt cholinergních neuronů. Jak u laboratorních zvířat, tak u lidí bylo zjištěno negativní působení anticholinergních činidel na výkon testů vyhodnocujících paměť. Současně použití prostředků, které zvyšují cholinergní aktivitu, vedlo ke zlepšení výkonů testů na laboratorních zvířatech a osobách se strukturálními změnami v mozku nebo vystavených anticholinergním lékům. Úloha oslabení aktivity cholinergních systémů v patogenezi Alzheimerovy choroby a potvrdit pozitivní výsledky klinických studií s inhibitory cholinesterázy - enzymu, které poskytují metabolické odbourávání acetylcholinu.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergní systémy

Neurochemické změny Alzheimerovy nemoci jsou složité. Změny v cholinergní aktivitě mohou být zesíleny dysfunkcí jiných neurotransmiterních systémů. Klonidin, který je agonistou presynaptických alfa-2-adrenergních receptorů, je schopen narušit funkci frontální kůry. Alfa-2-adrenergní antagonisté (např. Idazoxan) zvyšují uvolňování noradrenalinu blokováním presynaptických receptorů. Studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory cholinesterázy zvyšují schopnost učit se a blokáda presynaptických alfa-2-adrenergních receptorů může tento účinek zesílit. Bylo pozorováno zvýšení schopnosti učit se laboratorních zvířat, která byla podávána subthreshold dávka inhibitorů acetylcholinesterázy v kombinaci s antagonisty alfa2-adrenoreceptoru. V současné době probíhají klinické studie této kombinace léků.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mechanismy smrti neuronů

Vzrušující aminokyseliny

Excitační aminokyseliny (VAL) mohou hrát důležitou roli v patogenezi Alzheimerovy choroby. Bylo zjištěno, že apoptóza (programovaná buněčná smrt) může být výsledkem zvýšené aktivity glutamatergických mozkových systémů. Vysoké koncentrace glutamátu a aspartátu jsou detekovány v hipokampu, kortikoro-kortikálním a kortikálně striatálním projekci. Aktivace glutamátových receptorů vede k dlouhodobé potenciaci, která může být podkladem pro tvorbu stop paměti. Hyperstimulace těchto receptorů může způsobit neurotoxický účinek. Byly identifikovány tři typy ionotropních BAA receptorů: NMDA, AMPA a acetát. Receptory NMDA, které hrají důležitou roli v paměťových a učebních procesech, mohou být stimulovány glutamátem a aspartátem, zatímco samotný NMDA je chemickým analogem kyseliny glutamové. Účinky stimulace glutamátovými receptory NMDA jsou alosterické modulované receptorovými místy interagujícími s polyaminem a glycinem. Kalciový kanál spojený s receptorem NMDA je blokován ionty hořčíku potenciálně závislým způsobem. Antagonisté receptoru NMDA, které působí pouze po aktivaci receptorů, mají také vazebné místo uvnitř iontového kanálu. Laboratorní zvířata vykazují neuroprotektivní vlastnosti antagonistů NMDA a AMPA receptorů.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oxidační stres

Oxidace za vzniku volných radikálů může být zodpovědný, alespoň z části, poškození neuronů u Alzheimerovy choroby a jiných neurodegenerativních onemocnění. Předpokládá se, že toxický účinek B-amyloidu na Alzheimerovu nemoc je zprostředkován volnými radikály. „čističe“ volných radikálů a jiných léků, které inhibují oxidativní poškození neuronů (například imunosupresiv, které inhibují transkripční faktory, které se podílejí na neurodegenerativní proces) v budoucnu může hrát roli v léčbě Alzheimerovy choroby.

Vápník

Vápník je chemický mediátor, který hraje zásadní roli ve fungování neuronů. Navíc poškození neuronů může být způsobeno narušením homeostázy vápníku. Ve studiích provedených jak u laboratorních zvířat, tak i u lidí bylo prokázáno, že nimodipin (ale nikoliv další blokátory kalciových kanálů) je schopen zlepšit paměť a učení.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Zánět

O účasti zánětlivých mechanismů v patogenezi Alzheimerovy choroby epidemiologické údaje ukazují detekci zánětlivých faktorů v zónách neurodegenerace, jakož i údaje získané in vitro a u laboratorních zvířat. Bylo zjištěno, že Alzheimerova choroba je méně častý u pacientů užívajících dlouhodobě nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jakož i ošetřující o revmatoidní artritidy. Prospektivní studie v Baltimore (USA) zjistili nižší riziko vzniku Alzheimerovy choroby u lidí, kteří berou NSA po dobu delší než 2 roky, ve srovnání s kontrolní skupinou věkově uzavřeno, a čím déle se NSA, tím nižší riziko onemocnění. Kromě toho udiskordantnyh párů dvojčat s rizikem onemocnění NSA s Alzheimerovou chorobou snižuje riziko vzniku onemocnění a oddálit okamžik svého projevu.

Vzhledem k tomu, markery zánětu v oblastech neurodegenerace u Alzheimerovy choroby odhalila interleukiny IL-I a IL-6, aktivované mikroglie, Clq (časné komponenty komplementové kaskády), jakož i akutní fáze. Studie na tkáňových kulturách in vitro a na laboratorních zvířatech potvrzují, že zánětlivé faktory se mohou podílet na patogenezi astmatu. Například, transgenní myší model, bylo ukázáno, že zvýšená produkce IL-6 je spojeno s vývojem neurodegenerace, a toxicita P-amyloid zvyšuje Clq, která interaguje s touto a podporuje jejich agregaci. V různých buněčných kulturách IL-2 zvyšuje tvorbu amyloidového prekurzorového proteinu a zvyšuje toxický účinek P-amyloidu 1-42.

Metabolismus amyloidního proteinu

Podle amyloidní kaskády hypotézy navržené Selkoe, tvorby amyloidu - zahajovací fázi v patogenezi Alzheimerovy choroby. Neuritických plaků amyloidu obsahující přítomnou v Alzheimerově chorobě v těch oblastech mozku, které v paměťových procesů, hustota plaků je úměrná závažnosti kognitivní poruchy. Kromě toho jsou genetické mutace, které jsou základem Alzheimerovy choroby, spojeny se zvýšením produkce a ukládáním amyloidu. Navíc u pacientů s Downovým syndromem, které se dostanou do věku 50 let, Alzheimerovu chorobu v raném věku se nacházejí v amyloidových depozit v mozku - dlouho předtím, než vývoj druhé patologické změny charakteristické pro Alzheimerovu chorobu. In vitro beta amyloid poškozuje neurony, aktivuje mikroglie a zánětlivé procesy a blokáda tvorby P-amyloidu zabraňuje toxickým účinkům. U transgenních myší transplantovaných mutovaným genem lidského amyloidního prekurzorového proteinu vzniká mnoho patomorfologických příznaků Alzheimerovy choroby. Z farmakologického hlediska je počáteční fáze amyloidní kaskády potenciálním cílem pro terapeutický zásah v Alzheimerově nemoci.

Metabolismus tau proteinu

Neurofibrilární glomeruly jsou dalším charakteristickým patogistologickým markerem Alzheimerovy choroby, ale také se vyskytují u řady dalších neurodegenerativních onemocnění. Glomeruly se skládají z párových vláken vytvořených v důsledku patologické agregace tau proteinu. Většinou se nacházejí v axonech. Patologická fosforylace tau proteinu může narušit stabilitu mikrotubulového systému a podílet se na tvorbě glomerulů. Fosforylovaný tau protein je detekován v hipokampu, v parietálním a čelním kortexu, tedy v těch oblastech postižených Alzheimerovou chorobou. Prostředky, které ovlivňují metabolismus tau proteinu, mohou chránit neurony před destrukcí spojenou s tvorbou glomerulů.

Genetika a molekulární biologie

Vývoj některých případech Alzheimerovy choroby je spojena s mutacemi v genech kódujících presenilin 1, presenilin 2 a amyloidní prekurzorový protein. Jiné genotypy, například APOE-e4, jsou spojeny se zvýšeným rizikem Alzheimerovy nemoci. Existují tři alely apolipoproteinu E (ApoE genu), lokalizované na chromozómu 19.: ApoE-E2 a APOE-es a ApoE-E4. U starších osob umístěných v pečovatelských zařízeních je zjištěna zvýšená frekvence alergie APOE-e4. V některých studiích, přítomnost ApoE-e4 alely u pacientů s Alzheimerovou chorobou s pozdním nástupem bylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku onemocnění, časnější věk úmrtí a závažnější průběh nemoci, ale jiní výzkumníci, nebyly potvrzeny tyto nálezy.