Metastatický karcinom prostaty: léčba

Podle definice se lokálně pokročilý a metastatický karcinom prostaty nepodává radikální léčbě. V minulosti byla většina pacientů zastoupena touto formou onemocnění. Nicméně, s příchodem PSA screeningové éry, situace se změnila k lepšímu. Nicméně, i přes to, je na světě spousta mužů, kteří jsou diagnostikováni s onemocněním v pozdním stadiu.

Lokálně pokročilá rakovina prostaty zahrnuje rozšíření mimo kapsli bez přítomnosti vzdálených metastáz a metastáz v regionálních mízních uzlinách. Metastazující karcinom prostaty znamená metastázy v lymfatických uzlinách, kostní metastázy nebo metastázy v měkkých tkáních

Hlavním způsobem léčby pacientů s lokálně pokročilými a metastatickými formami rakoviny prostaty je hormonální léčba.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonální léčba rakoviny prostaty

Účinnost hormonální léčby (operační kastrace a podávání estrogenu) u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty byla poprvé ukázána v roce 1941.

Od této chvíle je hormonální terapie jednou z hlavních metod léčby pacientů s pokročilými formami rakoviny prostaty. V současnosti není použití hormonální léčby omezeno na skupinu pacientů s metastatickou formou onemocnění, používá se jako monoterapie nebo jako součást multimodální léčby a diskutuje se o nemetastatickém onemocnění prostaty

Molekulární základ hormonální kontroly prostaty

Růst, funkční aktivita a proliferace prostatických buněk jsou možné s adekvátní androgenní stimulací. Hlavní androgen, cirkulující v krvi, testosteron. Nemají onkogenní vlastnosti, je nezbytné pro růst nádorových buněk.

Hlavním zdrojem androgens v mužském varlata, asi 5-10% androgenů syntetizují nadledviny. Více než polovina testosteronu je v krvi vázána pohlavním hormonem, asi 40% s albuminem. Funkčně aktivní. Nesouvisející forma testosteronu je pouze 3%.

Po pasivní difuse přes buněčnou membránu se testosteron podrobí konverzii na dihydrotestosteron pod působením enzymu 5-a-reduktázy. Navzdory skutečnosti, že fyziologické účinky testosteronu a dihydrotestosteronu jsou podobné, má tento lék třináctinásobně vyšší aktivitu. Biologický účinek obou látek se uskutečňuje vazbou na androgenní receptory umístěné v cytoplazmě buněk. Později komplex komplexu ligand-receptor se přesune do jádra buňky, kde se připojuje k specifickým promotorovým zónám genů.

Vylučování testosteronu je pod regulačním vlivem osy hypothalamus-hypofýza-gonáda. LHRH vylučovaný hypotalamem stimuluje sekreci LH a FSH v přední části hypofýzy. Účinek LH je zaměřen na stimulaci uvolňování testosteronu intersticiálními Leydigovými buňkami ve varlatech.

Negativní zpětnou vazbu z hypotalamu poskytují androgeny a estrogeny, které jsou tvořeny androgeny v důsledku biotransformace a cirkulují v krvi.

Regulace syntézy androgenu v nadledvinkách nastane přes osy „hypotalamu (faktor uvolňující kortikotropin), podvěsku mozkového (adrenokortikotropní hormon) - nadledvinek (androgeny)“ mechanismu zpětné vazby. Téměř všechny androgeny vylučované nadledvinami jsou ve stavu vázaném na albuminy, jejich funkční aktivita je extrémně nízká ve srovnání s testosteronem a dihydrotestosteronem. Úroveň androgenů. Vylučovaný nadledvinou, zůstává na stejné úrovni po bilaterální orthektomii.

Androgenní deprivace buněk prostaty je dokončena jejich apoptózou (programovaná buněčná smrt).

Vytvoření androgenní blokády

V současné době se používají dva hlavní principy pro vytvoření androgenní blokády:

• potlačení vylučování androgenu varlatmi způsobené lékem nebo operační kastrací;
• inhibice působení androgenu cirkulujícího v krvi na úrovni interakce receptoru v buňkách prostaty (antiandrogeny).

Kombinace těchto dvou principů se odráží v koncepci "maximální (nebo úplné) androgenní blokády"

[9], [10], [11], [12],

Snížení koncentrace testosteronu v krvi (kastrace)

Bilaterální orchiectomy

Bilaterální orchiektomie v krátkém čase vede k poklesu hladin testosteronu o méně než 50 ng / dL (na základě výsledků operací se tato hladina považuje za kastraci). 24 hodin po operační kastraci se koncentrace testosteronu sníží o 90%. Vzhledem k tomu je bilaterální orchiektomie považována za "zlatý" standard pro vytvoření androgenní blokády, ve srovnání s touto operací je hodnocena účinnost všech ostatních metod.

Možné tuto operaci provést ambulantně v místním znecitlivění v jednom ze dvou způsobů: plná orchiectomy nebo subkapsulární orchidektomie se zachováním nadvarlete a tuniky vaginalis viscerální list. Subkapsulární orchiektomie umožňuje pacientům vyhnout se negativnímu psychologickému účinku "prázdného" šourku, ale urolog musí věnovat pozornost úplnému odstranění intratekní tkáně obsahující Leydigovy buňky. Při technicky správné operaci jsou výsledky protetické a subkapsulární orchiektomie identické.

V posledních letech lze zaznamenat pokles výskytu operační kastrace spojené s diatonickými onemocněními v počátečních stádiích, stejně jako používání farmakologických metod léčby ekvivalentních kastrační účinnosti.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeny

Estrogeny mají vícesložkový mechanismus účinku:

• snížení sekrece LHRH v důsledku mechanismu zpětné vazby:
• inaktivace androgenu;
• přímá suprese funkce buněk Leydig:
• přímý cytotoxický účinek na prostatický epitel (prokázaný pouze in vitro).

Nejčastěji používaným estrogenem je diethylstilbestrol. Použití estrogenu je omezena v důsledku vysoké úrovně rizika kardiotoxicity a cévní komplikace (trombogenních vlastností metabolitů estrogenu) dokonce i při nízké dávce (1 mg), i když srovnatelné s provozní účinnosti kastrace.

V současnosti je zájem o estrogenovou terapii založen na třech pozicích.

• Ve srovnání s agonisty receptoru LHRH mají estrogeny nižší náklady a nevedou k nebezpečným vedlejším účinkům (osteoporóza, kognitivní poruchy).
• Estrogeny jsou vysoce účinné u pacientů s androgen-refrakterní rakovinou prostaty.
• V současné době byly objeveny nové receptory pro estrogeny třídy beta. Pravděpodobně souvisí s onkogenezí v prostatě.

Aby se zabránilo kardiovaskulární toxicitě estrogenů, doporučuje se použití parenterální cesty podávání léku (vyloučit tvorbu toxických metabolitů v důsledku účinku prvního průchodu játry), stejně jako kardioprotektivní léky. Studie však ukázaly, že použití antikoagulancií a činidel proti krevním destičkám pro jejich angioprotektivní účinek ve skutečnosti nezhoršuje riziko vzniku tromboembolických komplikací.

[21], [22],

Inhibitory uvolňujícího hormonu

Agonisté receptorů uvolňujícího hormonu (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelm) jsou syntetické analogy LHRH. Mechanismus jejich působení spočívá v počáteční stimulaci receptorů LHRH hypofýzy a uvolňování LH a FSH, které zvyšují produkci testosteronu Leydigovými buňkami. Po 2 až 4 týdnech mechanismus zpětné vazby potlačuje syntézu hypofýzy LH a FSH, což vede ke snížení hladin testosteronu v krvi před kastrací. Nicméně použití agonistů receptoru LHRH neumožňuje dosažení tohoto účinku u asi 10% pozorování.

Metaanalýza 24 hlavních studií zahrnujících přibližně 6600 pacientů, ukázaly, že průměrná délka života pacientů s karcinomem prostaty u agonistů receptoru monoterapie LHRH podmínek se nelišila od pacientů, kteří podstoupili bilaterální orchiektomii.

Počáteční "ohnisko" koncentrace LH a podle toho testosteronu v krvi začíná 2 3 dny po injekci těchto léků a trvá až 10-20 dnů. Takové "ohnisko" může vést k život ohrožujícímu zhoršení symptomů onemocnění, zejména u pacientů s běžnými formami. Mezi tyto příznaky by měly být uvedeny v bolesti kostí, akutní retence moči, renální insuficience v důsledku obstrukcí močovodu, komprese míchy, závažných komplikací kardiovaskulárního systému seodechno sklonu k hyperkoagulovatelnosti. Existují rozdíly mezi jevy "klinického ohniska" a "biochemického ohniska" (zvýšení hladiny PSA). Nejvíce postiženými pacienty jsou pacienti s velkým množstvím léze kostní tkáně, která je symptomatická (přibližně 4-10% pacientů s onemocněním ve stádiu Ml).

Při použití agonistů receptoru LHRH je nutné současně předepisovat antandrogenní léky, které zabraňují popsaným nežádoucím účinkům zvýšených hladin testosteronu. Antiandrogeny se užívají po dobu 21-28 dnů.

U pacientů s vysokým rizikem komprese míchy je nutné použít prostředky, které povedou k rychlému poklesu hladin testosteronu v krvi (operační kastrace, antagonisté LHRH).

Uvolňuje antagonisty hormonálních receptorů

Antagonisté Účel LHRH receptoru (Cetrorelix) vede k rychlému snížení hladiny testosteronu v důsledku blokády LHRH receptory v hypofýze: Po 24 hodinách po podání LH koncentrace představuje pokles na 84%. Vzhledem k tomu není třeba předepisovat antiandrogenní léky kvůli absenci "bleskového" jevu.

Účinnost monoterapie s antagonisty LHRH je srovnatelná s účinností agonistů LHRH v kombinaci s antiandrogeny.

Možnost rozšíření užívání drog v této skupině komplikuje řadu faktů. Většina antagonistů receptorů LHRH může způsobit závažné alergické reakce zprostředkované histaminem, včetně po předchozím úspěšném jmenování. Vzhledem k tomu. Tyto léky jsou předepsány pacientům, kteří odmítli operační kastraci, u kterých nejsou možné zbývající lékové možnosti hormonální léčby.

Lékařský personál monitoruje pacienta do 30 minut po podání léku kvůli vysokému riziku alergických reakcí.

Inhibitory syntézy androgenů

Ketokonazol je perorální antifungální léčivo, které inhibuje syntézu androgenů nadledvinami a testosteronovými buňkami Leydig. Účinek po aplikaci dochází velmi rychle, někdy v průběhu 4 hodin po podání: Účinek ketokonazolu rychle reverzibilní, takže vyžaduje konstantní (400 mg každých 8 hodin) se v dávkovacím režimu pro udržení testosteronu na nízké úrovni.

Ketokonazol je poměrně dobře snášenlivý a účinný lék, předepisuje se pacientům, u nichž byla hormonální léčba první linie neúčinná.

Navzdory vzkvétajícímu účinku, dlouhodobá léčba ketokonazolem u pacientů bez souběžné hormonální modulaci (Operační, lékařské kastrace) vede k postupnému nárůstu obsahu testosteronu v krvi na normální hladiny během 5 měsíců.

V současné době je použití ketokonazolu omezeno na skupinu pacientů s androgen-refrakterní rakovinou prostaty.
Nežádoucí účinky léčby ketokonazolem: gynekomastie, letargie, celková slabost, dysfunkce jater, zhoršení zraku, nevolnost.
Vzhledem k potlačení funkce nadledvin je ketokonazol obvykle předepsán v kombinaci s hydrokortizonem (20 mg dvakrát denně).

Antiandrogenní léčba

Antiandrogeny blokují intracelulární receptory, které mají větší afinitu než testosteron, čímž indukují apoptózu buněk prostaty.

Orálně předepsané antiandrogeny jsou rozděleny do dvou hlavních skupin:

• antiandrogeny mající steroidní strukturu (cyproteron, medroxyprogesteron);
• nesteroidní antiandrogeny (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroidní antiandrogeny mají také potlačující účinek na hypofýzu, kvůli níž hladina testosteronu klesá, zatímco na pozadí užívání nesteroidních léků hladiny testosteronu zůstávají normální nebo mírně zvýšené.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroidní antiandrogeny

Cyproteron jeden z prvního a nejznámější lék ve skupině antiandrogenů akce přímým blokování na androgen receptorů, také snížení koncentrace testosteronu v krvi v důsledku potlačení centrálních (progestogenu vlastnosti). Ciproteron se užívá perorálně, doporučená dávka je -100 mg 2-3krát denně.

V monoterapeutickém režimu je účinnost cyproteronu srovnatelná s flutamidem.

Nežádoucí účinky jsou způsobeny cyproteron gipogonadnzmom (snížení libida, impotence, únava), a to až do výše 10% pacientů může dojít k závažné komplikace kardiovaskulárního systému, který omezuje používání tohoto léku. Gynekomastie je vedlejší účinek méně než 20% mužů užívajících cyproteron. V literatuře jsou zmíněny vzácné pozorování fulminantní hepatotoxicity.

Nesteroidní antiandrogeny ("čisté" antiandrogeny)

Blokování androgenových receptorů antiandrogeny vede k nárůstu koncentrace LH a testosteronu přibližně o 1,5krát v důsledku mechanismu pozitivní zpětné vazby k hypotalamu. Absence poklesu hladin testosteronu zabraňuje řadě vedlejších účinků způsobených hypogonadismem: ztrátou libida, špatným zdravotním stavem, osteoporózou.

I když přímé srovnání tří léků používaných (bicalutamid, flutamid, nilutamid) se provede tak, jak v monoterapii, se neliší v expresi farmakologické vedlejší účinky: gynekomastie, mastodynii, návaly horka. Nicméně, Bnalutamyl je poněkud bezpečnější ve srovnání s Nilutamidem a Flutamidem.

Gynekomastie, mastodynie, návaly horka jsou způsobeny periferní aromatizací přebytku testosteronu a zestradiolu.
Toxicita pro gastrointestinální trakt (zejména průjem) je typičtější u pacientů užívajících flutamyl. Hepatotoxické (z plic do fulminantních forem) do jisté míry všechny antiandrogeny, v tomto ohledu je nutné pravidelné monitorování funkce jater.

Navzdory skutečnosti, že mechanismus účinku "čistých" antiandrogenů neznamená snížení testosteronu, je dlouhodobé uchování erektilní funkce možné pouze u každého pátého pacienta.

Nilutamid. K dnešnímu dni neexistují žádné studie o použití tohoto léčiva pro monoterapii rakoviny prostaty ve srovnání s jinými antiandrogeny nebo kastrací.

Nedávná studie o použití nilutamidu jako léčivého přípravku druhé řady pro léčbu pacientů s androgen-refrakterní rakovinou prostaty ukázala dobrou odezvu na léčbu.

Non-farmakologické vedlejší účinky patří rozmazané vidění nilutamid (kontinuální tmavě přizpůsobování po oslnění - asi 25% pacientů), 1% pacientů bude k dispozici intersticiální pneumonie (až do plicní fibróza), hepatotoxicitu, nevolnost, senzibilizaci na alkohol.

Poločas nilutamidu je 56 hodin. Vylučování se provádí za účasti systému cytochromu P450 v játrech. Doporučená dávka léku je 300 mg jednou denně po dobu jednoho měsíce, poté udržujte dávku 150 mg jednou denně.

Flutamid je první lék z rodiny "čistých" antiandrogenů. Flutamid je proléčivo. Poločas rozpadu aktivního metabolitu 2-hydroxyflutamid je 5-6 hodin, což vyžaduje trojnásobný denní dávkový režim (250 mg třikrát denně). Vylučování 2-hydroxyflutamidu se provádí ledvinami. Na rozdíl od steroidních antiandrogenů chybí vedlejší účinky způsobené retencí tekutin v těle nebo tromboembolickými komplikacemi

Použití flutamidu jako monoterapie ve srovnání s orchidektomií a maximální blokádou androgenů neovlivňuje očekávanou délku života u pacientů s pokročilými formami karcinomu prostaty.

Nefarmakologické vedlejší účinky - průjem, hepatotoxicita (vzácně - fulminantní formy).

Bicalutamid je nesteroidní antiandrogen s dlouhým poločasem rozpadu (6 dní). Bicalutamid je předepsán jednou denně, vyznačuje se vysokou shodou.

Bicalutamid má největší aktivitu a nejlepší bezpečnostní profil mezi "čistými" antiandrogeny. Farmakokinetika léku není ovlivněna věkem, renální a jaterní nedostatečností s mírnou a středně závažnou závažností.

U většiny pacientů hladina testosteronu v krvi zůstává nezměněna. Použití bicalutamidu v dávce 150 mg u pacientů s lokálně pokročilým a metastatickým onemocněním je srovnatelné s účinností chirurgické nebo kastrační léčby. Současně má mnohem lepší snášenlivost z pohledu sexuální a fyzické aktivity. Četnost gynekomastie (66,2%) a mastodynie (72,8%) je však u této skupiny pacientů vysoká.

Použití bikalutamidu se nedoporučuje u pacientů s omezenými formami onemocnění, protože je spojeno se snížením průměrné délky života. Reakce na hormonální léčbu

Po předepisování léků, které způsobují deprivaci androgenu. Tento účinek je u většiny pacientů víceméně zřejmý. Vzhledem k tomu, že cílem pro hormonální léčbu jsou prostatické buňky citlivé na androgen, neúplný nebo vymazaný účinek naznačuje přítomnost populace buněk odolných proti androgenům. PSA jako biologický marker má určitou prediktivní schopnost v reakci na hormonální léčbu. Například u pacientů s poklesem PSA o více než 80% po 1 měsíci hormonální léčby je očekávaná délka života mnohem větší. Předpovídajícími schopnostmi jsou také ukazatele, jako je nadir PSA a hladina testosteronu před zahájením léčby.

Pravděpodobnost přechodu na androgenní refrakterní formu karcinomu prostaty během 24 měsíců je 15krát vyšší u pacientů, u kterých hladina PSA nedosáhla v krvi nedetekovatelných hodnot na pozadí hormonální léčby. Zvýšení skóre Gleason o 1 bod zvyšuje pravděpodobnost vývoje androgenního refrakčního karcinomu o 70%.

Při výpočtu pravděpodobnosti progrese onemocnění je třeba vzít v úvahu dynamiku růstu množství PSA před zahájením léčby a snížení hladiny hormonální léčby. Rychlé zvýšení hladiny PSA před zahájením léčby a její pomalý pokles jsou prognosticky nepříznivými faktory, pokud jde o délku života pacientů.

Téměř všichni pacienti bez výjimky, klinicky již nereaguje na hormonální léčbu (přechod na androgen-žáruvzdorné formy rakoviny prostaty), by mělo být možné na androgenní blokádu jako zbývající refrakterní k nepřítomnosti androgenů, prostaty buňky jsou citlivé na ně. Podle některých autorů jsou prediktory průměrné délky života u těchto pacientů - obecně somatický stav, LDH, hladiny aktivity alkalické fosfatázy a sérum hemoglobin a závažnosti odpovědi na léčbu druhé linie. Přediktory jsou také 50% snížení hladin PSA proti chemoterapii, přítomnosti nebo nepřítomnosti vnitřních onemocnění, základní hladině PSA.

Kombinovaná hormonální léčba

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimální androgenní blokáda (periferní androgenní blokáda)

Předpokládá současné užívání inhibitoru 5-a-reduktázy a nesteroidního antiandrogenního léčiva. Výhody tohoto léčebného schématu - zachování kvality života a sexuální funkce na přijatelné úrovni

Dokud nebudou získány konečné výsledky klinických studií, není použití tohoto režimu doporučeno.

Maximální blokáda androgenů

Vzhledem k tomu, že se musí po ukončení nebo lékařské kastrace v krvi je udržována určitou nízkou úroveň androgenů nadledvin přidělených, pojem maximální androgenní blokádu (kombinace kastrace a antiandrogenů) je zajímavá.

Nicméně klinický přínos takového režimu je sporný v kontextu rutinní klinické praxe.

Systematické přehledy a meta-analýz nedávno dokončené studie ve velkém měřítku ukázaly, že 5-leté přežití u pacientů na pozadí maximální androgenní blokádou vyšší, než u pacientů léčených monoterapií (kastrace) je menší než 5%.

Použití maximální androgenní blokády u pacientů s pokročilými formami rakoviny prostaty je spojeno s vysokou frekvencí a závažností nežádoucích účinků, stejně jako s výrazným zvýšením nákladů na léčbu.

Kontinuální nebo intermitentní hormonální léčba

Po určité době po zahájení léčby do terapie nedostatku androgenu, rakovinné buňky v prostatě jsou androgenrefrakterny Stav: již neslouží androgeny vyvolat apoptózu určitých buněčných linií.

Koncept intermitentní hormonální léčby je založen na předpokladu, že. že při zrušení hormonální terapie je další vývoj nádoru způsoben diferenciací buněčné linie citlivé na androgen. Což umožňuje opakované použití fenoménu stažení androgenu. To je důvod, proč může být průchod rakoviny prostaty do androgénního žáruvzdorného materiálu odložen včas.

Kromě toho intermitentní hormonální léčba může zlepšit kvalitu života pacientů mezi léčebnými cykly a rovněž snížit náklady na léčbu.

Rovnocennost intermitentních a kontinuálních přístupů při léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, stejně jako relaps po radikální léčbě, byla potvrzena řadou klinických studií.

V jedné studii nadir PSA, dosažený po 9 měsících úvodní hormonální léčby, sloužil jako nezávislý prognostický faktor ve střední délce života pacientů. Snížení hladiny PSA po indukci léčebného cyklu je menší než 0,2 ng / ml, méně než 4 ng / ml, 4 ng / ml odpovídá průměrné délky života u pacientů s běžnými formami rakoviny prostaty 75 měsíců, 44 měsíců, 13 měsíců, resp.

[33], [34], [35], [36]

Okamžitá nebo zpožděná hormonální léčba

V současné době neexistuje jasný názor na načasování nástupu hormonální léčby. Předtím navrhované režimy naznačují možnost zahájení léčby jak bezprostředně po selhání radikální léčby, tak i po výskytu klinických příznaků metastázy.

Tato situace souvisí s nedostatečnou příležitostí k extrapolaci výsledků klinických studií kvůli jejich omezením v každodenní praxi.

Průběh rakoviny prostaty a použití hormonální léčby charakterizuje řadu faktů.

Za prvé, i u mužů, neporušených v hormonálním plánu, trvání progrese rakoviny prostaty trvá dlouhou dobu. Studie ukazují, že po recidivě karcinomu prostaty před metastázou je 8 let. Dalších 5 let od okamžiku metastáz až po smrt pacienta.

Za druhé, u 20% mužů na pozadí hormonální léčby rakoviny prostaty, příčina smrti nebude spojena s touto chorobou, zatímco zbytek příčiny smrti - přechod rakoviny na hormonálně refrakterní formu. Jedna prospektivní, randomizovaná studie ukazuje. že po 10 letech po začátku hormonální léčby u skupiny pacientů zůstalo pouze 7% živých. Průměrná délka života po začátku hormonální léčby je 4,4 roku, po 8 letech přibližně 4,5% pacientů zůstává naživu.

Za třetí, hormonální léčba není v žádném případě neškodná. Bez zohlednění vedlejších účinků terapie se muži, kteří dostávají hormonální léčbu rakoviny prostaty, stárnou mnohem rychleji, což vede k časné smrti z příčin souvisejících s věkem.

V tomto ohledu je nutný rozumný přístup k načasování nástupu hormonální léčby u pacientů s karcinomem prostaty.

V současné době existuje určitá pozice týkající se hormonální léčby u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty. Očekávaná délka života této skupiny pacientů za podmínek hormonální léčby je mnohem nižší než u strategie odložené léčby. To je dáno skutečností. že jmenování hormonální léčby vede k rychlému stárnutí těch pacientů, u kterých hrozí riziko úmrtí na rakovinu prostaty a je tak nízká.

V této situaci je třeba detailně projednat jmenování hormonální léčby se samotným pacientem.

Rakovina prostaty s metastázami v regionálních mízních uzlinách

Výsledky jsou okamžité a odložené léčby hormonální terapií u pacientů s stupeň PNL-H onemocnění (histologické vyšetření po RP), skupina vědců vyhodnotil Eastern Cooperative Oncology Grour (dále status stupně) a Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře.

První studie ukázala, že po 7,1 letech sledování byla mortalita u skupiny pacientů s odloženou léčbou vyšší než u pacientů s okamžitou hormonální léčbou. Následná aktualizace informací o této studii ukázala, že průměrná délka života s okamžitou léčbou je 13,9 let ve srovnání s 11,3 roky u pacientů se zpožděnou léčbou onemocnění. Přes vysokou mortalitu z příčin souvisejících s rakovinou prostaty (55% vs. 11% u skupiny s odloženou léčbou), bezprostřední aplikace hormonální léčby měla nepochybnou klinickou výhodu.

Nicméně, jasný výklad a objektivitu výsledků této studie jsou omezené vzhledem k malé skupině pacientů studoval (100 mužů), nedostatek výpočtu korelace délky života a stupeň diferenciace nádorových buněk, nedostatek skupině pacientů, kteří dostávali pouze hormonální léčbu.

Výzkum prováděný skupinou Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře (302 u pacientů ve stádiu PN1-Z nemocí. M0 bez léčbě základní ohniště), ukázal, že průměrná délka života pacientů léčených hormonální léčbu bezprostředně po diagnóze 7,8 ve srovnání s 6,2 rokem u skupiny pacientů se zpožděnou terapií.

Lokálně a asymptomatická metastatická rakovina prostaty

V jedné studii Medical Research Council rakoviny prostaty Pracovní skupina Vyšetřovatelé Group (934 pacientů), který byl zahájen v roce 1997 více godu (2004 výsledky vyhodnoceny za rok), bylo prokázáno, že u této skupiny pacientů je okamžitá léčba úkol hormon má pozitivní vliv jak na rakovo- specifické délky života a závažnosti příznaků spojených s rakovinou prostaty. Nicméně na pozadí dlouhodobého sledování pacientů se celková délka života významně nezměnila v závislosti na době nástupu hormonální léčby.

Závěry

• Hormonální léčbu nelze použít u mužů s lokalizovaným karcinomem prostaty, protože to nevede ke zvýšení celkové délky života, pouze zhoršuje míru úmrtnosti v důsledku jiných příčin.
• U pacientů s mestnorasprostranonnym asymptomatické metastazujícím a symptomatická, ale ne prostaty použití rakovina stalirovannym okamžité hormonální léčby vede k významnému zvýšení přežití specifické pro karcinom, bez ovlivnění celkového přežití.
• U pacientů s karcinomem prostaty ve stadiu N + po RP je průměrná délka života výrazně vyšší s použitím okamžité hormonální léčby, u pacientů bez primární léčby není zvýšení průměrné délky života významné.

Pozorování pacientů s rakovinou prostaty, kteří dostávají hormonální léčbu

• Pacienti jsou vyšetřováni ve 3 a 6 měsících po zahájení léčby. Minimální objem vyšetření: určení úrovně PSA, digitální rektální vyšetření a pečlivé vyhodnocení symptomů, zaměřené na získání důkazů o účinnosti léčby a jejích vedlejších účincích.
• Pozorování pacienta se provádí individuálně s ohledem na příznaky, prognostické faktory a předepsanou léčbu.
• Pacienti s onemocněním stupně M0 s dobrou odpovědí na léčbu jsou vyšetřováni (skóre symptomů, digitální rektální vyšetření, stanovení PSA) každých 6 měsíců.
• Pacienti s onemocněním stadia M1 s dobrou odpovědí na léčbu, jsou zkoumány (zhodnocení symptomů, vyšetření per rectum, PSA, celkový klinický krevního obrazu, kreatininu, alkalická fosfatáza) každých 3-6 měsíců.
• V případech, kdy jsou známky progrese onemocnění nebo špatná odezva na léčbu, je zapotřebí individuální přístup k monitorování.
• Rutinní použití instrumentálních vyšetřovacích metod (ultrazvuk, MRI, CT, osteoscintigrafie) se stabilním stavem pacienta se nedoporučuje.

Komplikace hormonální léčby rakoviny prostaty

Nežádoucí účinky hormonální léčby pacientů s rakovinou jsou již dlouho známy (tabulky 33-19). Některé z nich Cosine negativně ovlivňují kvalitu života pacientů, zejména mladých, zatímco jiné mohou významně zvýšit riziko zdravotních problémů spojených s věkem souvisejícími změnami.

Nežádoucí účinky hormonální léčby

Kastrace
Nežádoucí účinky	Léčba / prevence
Snížené libido	Ne
Impotence	Inhibitory fosfodiesterázy-5, intracavernózní injekce, terapie lokálním negativním tlakem
Návaly horka (55-80% pacientů)	Cyproteron, klonidin. Venlafaxin
Gynekomastie, mastodynie (50% maximální blokáda androgenů, 10-20% kastrace)	Preventivní radiační terapie, mammektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Zvýšení tělesné hmotnosti	Cvičení
Svalová slabost	Cvičení
Anémie (závažná u 13% pacientů s maximální blokádou androgenů)	Přípravky erytropoetinů
Osteopenie	Cvičení, příprava vápníku a vitaminu D, bisfosfonát
Kognitivní poruchy	Ne
Patologie kardiovaskulárního systému (infarkt myokardu, srdeční selhání, mrtvice, hluboká žilní trombóza, plicní embolie)	Parenterální podání, antikoagulancia
Antiandrogenı
steroid
Farmakologické vedlejší účinky: snížené libido, impotence, zřídka gynekomastie
Non-farmakologické
Nesteroidní
Farmakologické vedlejší účinky: mastodynie (40-72%), návaly horka (9-13%), gynekomastie (49-66%)	Preventivní radiační terapie, mammektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Non-farmakologické

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporóza

Pravděpodobnost zlomenin kostí u skupiny pacientů léčených hormonální léčbou rakoviny prostaty je mnohem vyšší než u populace. Hormonální léčba po dobu 5 let zvyšuje riziko zlomenin 1,5krát, přes 15 let - více než 2krát.

Diagnostika osteoporózy spočívá v provedení rentgenové absorpciometrie k určení kostní hustoty stehenní kosti provedené všemi muži, kteří plánují hormonální léčbu.

Zlepšení minerální hustota umožňuje pravidelné cvičení, odvykání kouření, použití vápníku a vitaminu D. Pro prevenci osteoporózy pomocí léků ze skupiny bisfosfonátů Bisfosfonáty (výhodně kyselina zoledronová), by měl být podáván všem lidem s potvrzenou osteoporózou.

Návaly horka

Návaly horka jsou subjektivní pocity tepla v horní části těla a hlavy. Objektivně doprovázeno nadměrným pocením.

Lze předpokládat, že důvod, proč tato komplikace zvýšení tonu adrenergních center v hypothalamu, patologické změny v koncentraci beta-endorfinů, účinku peptidů, genu pro kalcitonin související, o termoregulačních středu hypotalamu.

Léčba návalů tepla by měla být prováděna pouze u pacientů, kteří nejsou tolerantní k tomuto vedlejšímu účinku hormonální léčby.

Cyproteron (počáteční dávka 50 mg / den další titrace do 300 mg / den) v důsledku svého progestagenního účinku významně snižuje frekvenci výbuchů za horka.

Použití estrogenů (diethylstilbestrol v minimální dávce nebo estradiolu v transdermální formě) je nejúčinnější (účinnost přes 90%). Nicméně závažná mastodynie a tromboembolické komplikace způsobené podáním estrogenu zpravidla omezují jejich užívání.

Antidepresiva (zejména selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, venlafaxin) snižují výskyt návalů horka o 50%.

Sexuální funkce

Přibližně 20% pacientů, kteří dostávají hormonální léčbu, si udržuje pohlavní funkci. Libido je více negativně ovlivněno. Pouze asi 5% pacientů si zachovává vysoký stupeň sexuálního zájmu.

U určité skupiny pacientů jsou účinné perorální inhibitory fosfodiesterázy typu 5, intracavernózní injekce alprostadilu.

Gynekomastie

Gynekomastie je způsobena přebytkem estrogenů v těle (estrogenová terapie, periferní transformace androgenů na estrogeny při léčbě antiandrogenních léků); až 66% pacientů užívajících bicalutamid v dávce 150 mg. Zjišťují gynekomastii, z čehož až 72% indikuje bolest v mléčných žlázách.

K prevenci nebo eliminaci bolestivé gynekomastie byla zkoumána možnost využití radiační terapie (10 Gy), což je neúčinné, pokud se gynekomastie již projevila. Liposukce a mastektomie se také používají k léčbě této komplikace. Chcete-li snížit závažnost mastodinu, použijte tamoxifen.

Anémie

Normochromní, normocytární anémie se vyskytuje u 90% pacientů léčených hormonální léčbou rakoviny prostaty. Zpravidla je zaznamenáno snížení obsahu hemoglobinu o přibližně 10%. Koncentrace hemoglobinu klesá po 1 měsíci. U většiny mužů (87%) se vrátí na výchozí hodnoty po 24 měsících kvůli kompenzačním mechanismům.

Pro léčbu anémie, bez ohledu na etiologii, se používají rekombinantní přípravky erythropoietinu. Anémie je po zrušení hormonální léčby po dobu jednoho roku reverzibilní.

[42], [43], [44]