Lokálně pokročilý karcinom prostaty - léčba

Lokálně pokročilý karcinom prostaty je karcinom (T3), který se rozšířil mimo pouzdro prostaty s invazí do parézy, hrdla močového měchýře, semenných váčků, ale bez postižení lymfatických uzlin nebo vzdálených metastáz.

Četné studie ukazují, že výsledky léčby pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty jsou horší než ve skupině pacientů s lokalizovaným rizikem. Nedokonalost metod stagingového hodnocení karcinomu prostaty v této fázi diagnózy však zřídka vede k nadhodnocení klinického stadia onemocnění a častěji k jeho podhodnocení.

Pokud hovoříme o pacientech s rakovinou prostaty ve stádiu T3, je důležité si uvědomit, že představují poměrně různorodou skupinu s odlišnými patohistologickými kritérii, která závažně ovlivňují volbu léčebné metody a délku života. Dosud nebyla pro tuto kategorii pacientů stanovena optimální metoda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lokálně pokročilý karcinom prostaty: operace

Podle doporučení Evropské urologické asociace je resekce prostaty u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty považována za možnou (PSA menší než 20 ng/ml; stadium T3a: G rovné 8 nebo méně). Zároveň práce řady specialistů ukázaly, že chirurgický zákrok (jako myoterapie) je nejúčinnější ve skupině pacientů se stadiem T3a s hladinou PSA nižší než 10 ng/ml. U 60 % pacientů se tak do 5 let nevyskytla relaps onemocnění a celková míra přežití do 6–8 měsíců pozorování byla 97,6 %.

Provedení resekce prostaty u pacientů s PSA nižším než 20 ng/ml a G rovným 8 nebo méně může být prospěšné, ale pravděpodobnost použití adjuvantní léčby (hormonální, radiační) je extrémně vysoká.

Chirurgická léčba pacientů se stadiem T3a zahrnuje odstranění prostaty s rozšířenou disekcí lymfatických uzlin, důkladnou apikální disekci, kompletní odstranění semenných váčků, resekci cévno-nervových svazků a krčku močového měchýře.

Výskyt pooperačních komplikací po resekci prostaty u pacientů s karcinomem prostaty T3, jako je impotence a močová inkontinence, je vyšší než u chirurgické léčby lokalizovaných forem.

U pacientů s dobře, středně a špatně diferencovanými nádory (pT3) je specifické přežití pro daný typ rakoviny po dobu 10 let 73, 67 a 29 %. Postoj k použití neoadjuvantní léčby je nejednoznačný. Navzdory skutečnosti, že její použití snižuje frekvenci pozitivních chirurgických okrajů o 50 %, doba přežití pacientů v této skupině se významně neliší od těch, kteří podstoupili pouze chirurgickou léčbu. Probíhají studie o účinnosti kombinace chemoterapeutických léků jako neoadjuvantní léčby a také o prodloužení její doby trvání na 9–12 měsíců.

Použití adjuvantní (hormonální, chemo- nebo radioterapie) terapie, zejména u vysoce rizikové skupiny pacientů (G rovno 8 nebo méně) ve stadiu T3a, může významně zlepšit výsledky léčby. Podle nedávných studií vyžaduje 56–78 % pacientů s rakovinou prostaty ve stadiu T3a adjuvantní léčbu po resekci prostaty; s 5letou a 10letou mírou přežití specifickou pro rakovinu 95–98 %, respektive 90–91 %.

Indikace pro adjuvantní léčbu:

• rozšířený chirurgický okraj;
• identifikované metastázy v lymfatických uzlinách;
• vysoce riziková skupina (G se rovná 8 a méně);
• invaze nádoru do semenných váčků.

V současné době existují studie, ve kterých je resekce prostaty v kombinaci s adjuvantní terapií zvažována jako alternativa k neinvazivní multimodální léčbě (kombinace radioterapie a hormonální terapie) u pacientů ve stadiu T3a.

Resekce prostaty je tedy účinnou metodou léčby pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty. Nejlepšími kandidáty pro resekci prostaty jsou pacienti s pokročilým stádiem lokálního procesu, nerozšířeným extrakapsulárním rozšířením, vysoce nebo středně diferencovanými nádory. PSA nižší než 10 ng/ml.

U mladých pacientů nemusí být špatně diferencovaný nádor nebo invaze do semenných váčků kontraindikací k resekci prostaty.

Lokálně pokročilý karcinom prostaty: další léčebné metody

Radiologové preferují radioterapii jako hlavní metodu léčby pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty. Zároveň mnoho specialistů nabízí multimodální přístup, tj. kombinaci radiační a hormonální léčby.

Proto je k léčbě pacientů s rakovinou prostaty ve stádiu T3a zapotřebí vyvážený přístup. Lékař musí porovnat kritéria, jako je věk pacienta, údaje z vyšetření, indikace pro volbu konkrétní léčebné metody, možné komplikace a teprve poté, s přihlédnutím k přáním a informovanému souhlasu pacienta, zahájit léčbu.

Radioterapie pro rakovinu prostaty

Zevní radioterapie pro rakovinu prostaty zahrnuje použití γ-paprsků (obvykle fotonů) směrovaných na prostatu a okolní tkáně prostřednictvím více polí paprsku. Trojrozměrná konformní radioterapie, při které jsou pole paprsku zaostřena na prostatu, byla vyvinuta s cílem minimalizovat radiační poškození močového měchýře a konečníku. Nejúčinnější formou trojrozměrné konformní radioterapie je modulace intenzity. Radioterapie s modulovanou intenzitou zajišťuje lokalizaci záření v geometricky složitých polích. Modulace intenzity záření je možná na lineárním urychlovači vybaveném moderním kolimátorem s více listy a speciálním programem: pohyb chlopní kolimátoru rovnoměrně rozkládá dávku v poli paprsku a vytváří konkávní izodózové křivky. Radioterapie těžkými částicemi, prováděná s vysokoenergetickými protony nebo neutrony, se také používá k léčbě rakoviny prostaty.

Indikace pro radioterapii: lokalizovaný a lokálně pokročilý karcinom prostaty. Paliativní terapie se používá u kostních metastáz, komprese míchy a mozkových metastáz. Radionuklidová terapie Str se používá k paliativní léčbě hormonálně refrakterního karcinomu prostaty.

Kontraindikace radioterapie: celkově těžký stav pacienta, onkologická kachexie, těžká cystitida a pyelonefritida, chronická retence moči, chronické selhání ledvin. Relativní kontraindikace radioterapie: předchozí TUR prostaty, závažné obstrukční příznaky, zánětlivé onemocnění střev.

Mezi autory existují významné rozdíly v přístupech k radioterapii, a to pokud jde o techniku a metody ozařování, objem radiační expozice a celkové ohniskové dávky.

Hlavní závažné nežádoucí účinky radioterapie jsou spojeny s poškozením mikrocirkulace močového měchýře, konečníku a jeho svěrače a močové trubice. Asi třetina pacientů má během radioterapie příznaky akutní proktitidy a cystitidy. 5–10 % má přetrvávající příznaky (syndrom dráždivého tračníku, periodické krvácení z konečníku, příznaky podráždění močového měchýře a periodická makrohematurie). Výskyt pozdních komplikací po radioterapii podle Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny: cystitida – 5,3 %, hematurie – 4,7 %, striktury močové trubice – 7,1 %, močová inkontinence – 5,3 %, proktitida – 8,2 %, chronický průjem – 3,7 %, obstrukce tenkého střeva – 0,5 %, lymfostáza dolních končetin – 1,5 %. Impotence se vyskytuje asi u poloviny pacientů, která se obvykle rozvíjí přibližně 1 rok po ukončení léčby. K tomu dochází v důsledku poškození krevního zásobení kavernózních nervů a kavernózních těl penisu.

Lokalizovaná rakovina prostaty: Radioterapie

U pacientů s nádory Tl-2aN0M0, Gleasonovým skóre 6 nebo méně a PSA nižším než 10 ng/ml (skupina s nízkým rizikem) se doporučuje radioterapie v dávce 72 Gy. Bylo prokázáno, že přežití bez relapsu je vyšší při dávce 72 Gy nebo vyšší ve srovnání s dávkou nižší než 72 Gy.

Podle řady studií u nádoru T2b nebo hladiny PSA 10-20 ng/ml nebo Gleasonova součtu 7 (středně riziková skupina) zvýšení dávky na 76-81 Gy významně zlepšuje 5leté přežití bez relapsu, aniž by způsobilo závažné komplikace. V každodenní praxi se používá dávka 78 Gy.

U nádorů T2c nebo PSA >20 ng/ml či Gleasonova skóre >7 (vysoce riziková skupina) zvyšuje eskalace radiační dávky přežití bez recidivy, ale nezabraňuje recidivě mimo pánev. Jedna randomizovaná studie z Francie prokázala výhodu 80 Gy ve srovnání se 70 Gy.

U konformní radioterapie s eskalací dávky byly dosaženy působivé výsledky, které naznačují zvýšení 5letého přežití bez relapsu ze 43 na 62 % se zvýšením radiační dávky ze 70 na 78 Gy u pacientů se středním a vysokým rizikem karcinomu prostaty. Při hloubce invaze primárního nádoru T1 nebo T2, Gleasonově skóre 7 nebo méně a hladině PSA 10 ng/ml nebo méně je přežití bez relapsu 75 %.

Neexistují žádné dokončené randomizované studie, které by prokázaly, že přidání antiandrogenní terapie k radioterapii je prospěšné u vysoce rizikových pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty. Na základě studií u lokálně pokročilého karcinomu prostaty je však použití hormonální terapie s radioterapií u vysoce rizikových pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty podporováno.

Antiandrogenní terapie po dobu 6 měsíců (2 měsíce před, 2 měsíce během a 2 měsíce po radioterapii) zlepšuje výsledky léčby u pacientů se středně pokročilým karcinomem prostaty. Radioterapie lokálně pokročilého karcinomu prostaty Antiandrogenní terapie po dobu 3 let, podávaná společně s radioterapií, zlepšuje přežití u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty. Kombinace antiandrogenní terapie před, během a po radioterapii po dobu 28 měsíců ve srovnání se 4 měsíci hormonální terapie před a během ozáření má lepší míru účinnosti onkologické léčby, s výjimkou celkového přežití. Celkový přínos dlouhodobější hormonální terapie v kombinaci s radioterapií z hlediska přežití byl prokázán u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

Vyhodnocení výsledků radioterapie není snadný úkol, protože rakovinné buňky neumírají ihned po ozáření. Jejich DNA je smrtelně poškozena a buňky neumírají, dokud se znovu nepokusí o dělení. Hladina PSA se tedy postupně snižuje během 2–3 let po ukončení radioterapie. Hladina PSA se proto vyšetřuje každých 6 měsíců, dokud nedosáhne své nejnižší hodnoty (nadir). U pacientů podstupujících radioterapii není prostata zcela zničena a zbývající epitel nadále produkuje PSA. Kromě toho může zánět prostaty způsobit přechodné zvýšení PSA, nazývané „nárůst“ PSA.

Biochemická hraniční hodnota používaná k definování úspěšnosti léčby po zevní radioterapii je kontroverzní. Optimální hladina PSA nižší než 0,5 ng/ml je považována za prediktivní ukazatel příznivého výsledku po ozáření. Americká společnost pro terapeutickou radiologii a onkologii definuje biochemickou recidivu po radioterapii jako hladinu PSA vyšší než 2 ng/ml za předpokladu, že tato hladina PSA je vyšší než minimální (nadir) hladina. Hladina PSA po radioterapii může predikovat povahu relapsu. U pacientů s lokálním relapsem je doba zdvojnásobení PSA 13 měsíců; u pacientů se systémovým relapsem je to 3 měsíce. Radioterapie po radikální prostatektomii Potřeba adjuvantní radioterapie nebo vyčkávací fáze se záchrannou radioterapií v případě relapsu po RP je v současné době předmětem diskusí. Neexistují žádné randomizované studie porovnávající adjuvantní radioterapii s časnou záchrannou radioterapií po operaci. Existují pouze důkazy podporující výhodu přežití s adjuvantní radioterapií ve srovnání s pozorováním u pacientů s pozitivními chirurgickými okraji, extrakalkulárním rozšířením a invazí semenných váčků. Záchranná zevní radioterapie se používá při relapsu, dokud hladina PSA nedosáhne 1–1,5 ng/ml.

U pacientů s vysokým rizikem lokalizovaného karcinomu prostaty lze brachyterapii kombinovat s zevní radioterapií. Brachyterapie se poté provádí jako první.

V poslední době se zevní radioterapie těžkými částicemi (vysokoenergetickými fotony a neutrony) prezentuje jako účinnější metoda konformního ozařování, ale neexistují přesvědčivé důkazy o její výhodě oproti standardnímu fotonovému ozařování. Navíc byl po použití těžkých částic zaznamenán vyšší výskyt striktur močové trubice.

Moderní výzkum zkoumá možnost použití vyšších dávek záření v metabolicky aktivnějších ložiskách, jak je zjištěno magnetickou rezonanční spektroskopií.

Je třeba poznamenat, že hlavním bodem aplikace radioterapie u rakoviny prostaty je lokalizovaný nádor. Příchod trojrozměrné konformní radioterapie a modulace intenzity záření, jako jedné z jejích dokonalých forem, umožnil zvýšit dávku záření, snížit komplikace tradiční radioterapie a dosáhnout onkologických výsledků, které konkurují radikální chirurgické léčbě.