Syndrom systémové zánětlivé reakce a sepse

Zánět je typickou obrannou reakcí na lokální poškození. Vývoj názorů na povahu zánětu do značné míry odráží vývoj základních obecných biologických pojmů odpovědi těla na účinky škodlivých faktorů. Zobecnění nová data umožnila dosáhnout kvalitativně novou úroveň porozumění zánětu jako obecných patologických procesů, které jsou základem patogenezi mnoha kritických stavů, včetně sepse, vážné popáleniny a mechanického poškození, destruktivní zánět slinivky břišní a dalších.

Hlavní obsah moderních představ o zánětu

Zánět je adaptivní adaptivní charakter, způsobená reakcí mechanismů těla za poškození místního klasické příznaky místního zánětu - zarudnutí, zvýšení místní teploty, otoky, bolesti - v souvislosti s:

• morfofunkční přeuspořádání endoteliocytů postkapilárních žil,
• koagulace krve v postkapilárních žilách,
• adheze a transendoteliální migrace leukocytů,
• aktivace komplementu,
• kininogenezom,
• rozšíření arteriol,
• degranulaci žírných buněk.

Zvláštní místo mezi zánětlivých mediátorů se cytokinové sítě, který řídí provádění procesů v imunitních a zánětlivých reaktivity hlavních výrobců cytokinů - T-buněk a aktivovaných makrofágů, a také, v různé míře, jiné typy leukocytů, endoteliálních buněk postkapilárních žilek, krevních destiček, a různé typy buněk stromatu . Cytokiny působí primárně v zánětu a reaktivních lymfoidních orgánech, provádí v důsledku řady ochranných funkcí.

Mediátory v malých množstvích, může aktivovat makrofágy a krevní destičky stimulovat emise endotelových adhezních molekul a produkci růstového hormonu. Vývoj reakce akutní fáze je řízena prozánětlivých mediátorů interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a jejich endogenní antagonistů, jako je například IL-4, IL-10, IL-13, rozpustné receptory TNF, nazývaných protizánětlivé mediátory . Za normálních podmínek, a udržování vztahu mezi bilanci pro- a anti-zánětlivé mediátory jsou předpoklady pro hojení ran, ničení patogenních mikroorganismů, udržení homeostázy. Systémové změny adaptace akutního zánětu zahrnují:

• stresová reaktivita neuroendokrinního systému,
• horečka,
• uvolňování neutrofilů do oběhového kanálu z depotu vaskulární a kostní dřeně,
• zvýšení leukocytopoézy v kostní dřeni,
• hyperprodukce bílkovin akutní fáze v játrech,
• vývoj generalizovaných forem imunitní odpovědi.

Normální koncentrace klíčových prozánětlivých cytokinů v krvi obvykle nepřesahuje 5 až 10 pg / ml. V označené lokální zánět nebo selhání mechanismy omezující jeho průběh, některé z cytokinů - tumor nekrotizující faktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - mohou uniknout do systémové cirkulace, poskytující dlinnodistantnye expozici limity primárního zaostření. V těchto případech může být jejich obsah v krvi desítky nebo dokonce stokrát vyšší než normální hodnoty. Při selhání regulačních systémů pro udržování homeostázy ničivými účinky cytokinů a dalších mediátorů začínají dominovat, což vede k narušení funkce propustnosti a kapilární endoteliální, zahájení ICE syndromu, tvorbu vzdálené kapsy systémového zánětu a rozvoj orgánové dysfunkce. Sekundární humorální faktory systémový zánět zahrnují prakticky všech známých endogenních bioaktivní látky enzymy, hormony a regulátory metabolismu (více než 200 biologicky aktivních látek).

Celkové účinky mediátorů tvoří syndrom systémové zánětlivé reakce (CBP).

Ve svém vývoji jsou tři hlavní etapy

Krok 1. Místní produkce cytokinů v reakci na infekci

Zvláštním místem mezi mediátory zánětu je síť cytokinů, která řídí procesy realizace imunitní a zánětlivé reaktivity. Hlavní výrobci cytokinů - T-buněk a aktivované makrofágy, stejně jako různé stupně jiných typů leukocytů, endotelové buňky postkapilárních žilek (PCI), krevních destiček, a různé typy buněk stromatu. Cytokiny mají různou prioritu v místě zánětu a reaktivní lymfatické orgány pracují, nakonec celou řadu ochranných funkcí, které se účastní procesu hojení ran a ochranu tělesných buněk proti patogenním mikroorganismům.

Krok 2. Vrhání malého množství cytokinů do systémového oběhu

Malé množství mediátorů, které jsou schopné aktivovat makrofágy, krevní destičky, uvolnění endotelových adhezních molekul, produkci růstového hormonu. Vývoj reakce akutní fáze je řízena prozánětlivých mediátorů (interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekrózy nádorů (TNF), atd.) A jejich endogenní antagonisty, jako je například IL-4, IL-10, IL-13, rozpustné receptory TNF a kol., získal název protizánětlivé mediátory. Tím, že udržuje rovnováhu a řízený vztah mezi pro- a anti-zánětlivých mediátorů za normálních podmínek, jsou předpoklady pro hojení ran, ničení patogenních mikroorganismů, udržení homeostázy. Systémové adaptivní změny akutního zánětu lze přičíst stresor reaktivitu neuroendokrinní soustavy, horečka, vstup neutrofilů z oběhové a kostní dřeně vaskulární depa zvýšení leukopoiesis v kostní dřeni, hyperproduction proteinů akutní fáze v játrech, vývoj generalizovaných forem imunitní odpovědi.

Stupeň 3. Zobecnění zánětlivé reakce

V ostrém zánětu nebo selhání systému určité typy TNF-cytokinů, IL-1, IL-6, IL-10, transformující růstový faktor růstu SS, IFN-y (virové infekce) může proniknout do krevního oběhu, hromadí se v množství dostatečné pro realizaci jejich dlouhodobých účinků. V případě selhání regulačních systémů pro udržení homeostázy ničivými účinky cytokinů a dalších mediátorů začínají dominovat, což vede k narušení funkce propustnosti a kapilární endoteliální, zahájení ICE syndromu, tvorbu vzdálené kapsy systémového zánětu a rozvoj mono a multi-orgánové dysfunkce. Jako poškození systému faktory zřejmě může působit homeostázu porušení, která by mohla být vnímány imunitním systémem jako škodlivé nebo potenciálně škodlivé.

V tomto stadiu syndromu CBP z hlediska interakce mezi pro- a protizánětlivými mediátory je možné podmíněné uvolnění dvou období.

Zaprvé, počáteční - období gipervospaleniya vyznačující ejekční ultra vysoce koncentrace prozánětlivých cytokinů, oxid dusnatý, který je doprovázen rozvojem šoku a začátkem tvorby syndrom multiorgánové dysfunkce (MODS). Nicméně, v současné době neexistuje vyrovnávací výběr proti-zánětlivých cytokinů, jejich rychlost vylučování, koncentrace v krvi a tkáních, se postupně zvyšuje se současným snížením obsahu zánětlivých mediátorů. Rozvoj kompenzační protizánětlivé odpovědi, spolu se snížením funkční aktivity imunokompetentních buněk - období „imunitní ochromení“ Někteří pacienti z titulu genetické stanovení nebo změněného faktory vnější reaktivita zaznamenány prostředí bezprostředně tvořit stabilní proti-zánětlivou odpověď.

Hlavní rozdíly systémového zánětu od "klasické" jsou vyjádřeny ve vývoji systémové reakce na primární změny. Prozánětlivé mechanismy v tomto případě ztrácejí svou ochrannou funkci lokalizace škodlivých faktorů a samy se stávají hlavní hnací silou patologického procesu.

Akumulace prozánětlivých mediátorů v krvi a rozvojové klinické změny jsou považovány za SSRS. Formalizace představ o povaze zánětu v podobě SIRS bylo do jisté míry pojem náhodné syndromu sepse zadali při pokusu o přesněji určit skupinu pacientů se sepsí v průběhu klinických studií. Dalším krokem bylo určení - pracoval na otázku stanovení sepse konsenzus konference 1991 American College Chest Physicians / Společnost Critical Care Medicine, odskočí od základního výzkumu v oblasti zánětu, formuloval koncepci SIRS, zdůraznil jeho non-specifičnost.

Patogeneze sepsy

Obrazová definice patogenezi sepse formulované v Davydovsky v 30-tých letech XX století „Infekční onemocnění - to je jakýmsi odrazem bilaterálních aktivit, to nemá nic společného s banální intoxikaci, ani útok“ agresora“, uchyluje k toxické látky.

Příčiny infekce by měly být hledány ve fyziologii těla a nikoliv ve fyziologii mikroba. "

V XXI století (2001), tato definice se odráží v Piro koncepce (PYRO), který předpokládá 4 patogeneze sepse. Predispozice (predispozice), obsahující různé genetické faktory (genetického polymorfismu Toll-like receptor kódující polymorfismus genů IL-1, TNF, CD14, atd.), Přítomnost průvodních onemocnění, imunosuprese, věk faktor, infekce (infekce), patogenita faktory lokalizace reakce těla na infekci - syndrom CBP a dysfunkce orgánů (dysfunkce orgánů).

Koncept PIRO

Faktor	Charakteristiky
Předispozice (předisponovaná k	Věk, genetické faktory, souběžné onemocnění, imunosupresivní léčba atd.
Infekce	Lokalizace zaměření infekce je příčinou infekce
Odpověď	Klinické projevy infekčního procesu (jako je tělesná teplota, stupeň srdeční frekvence leukocytózy, koncentrace prokalcitonin C-reaktivního proteinu)
Dysfunkce orgánů (dysfunkce orgánů)	Chcete-li zjistit stupeň dysfunkce orgánů, použijte stupnici S0FA

Experimentální studie patofyziologických mechanismů sepse na konci XX století vedlo k závěru, že multiorgánové dysfunkce v sepsi - důsledkem časné a nadměrné produkci pro-zánětlivých cytokinů ( „přebytek SIRS“) v odpovědi na infekci, ale selhání anti-cytokinové terapie dali tohoto pojmu v pochybnost.

„Nové“ patofyziologický pojem ( „chaos teorie», J Marshall, 2000) naznačují, potrubí interakci pro- a protizánětlivé mechanismy „Basis systémovou zánětlivou odpověď nejen a ne tolik účinek pro- a anti-zánětlivých mediátorů a oscilační interakce multisystémové, syndrom systémové zánětlivé odpovědi sepse - není monotónní reakci, ale symfonie chaosu „a“ determinanty závažnosti sepse -. Nerovnováhou imunity a deprese endogenních mechanismů anti-obrany "

Aktivace systémového zánětu při sepsi začíná aktivací makrofágů. Prostředníkem mezi makrofágů a mikroorganismu (infekta) slouží jako tzv Toll-like receptory (TLR), každý ze subtypů, které interaguje s faktory patogenity určitých patogenů skupin (například typu TLR 2 vzamodeystviya s peptidoglykanu, kyselinou lipoteichoová buňka hub stěnou a t d, TLR typ 4 - lipopolysacharidem gram-negativní bakterie).

Nejlépe studovaná patogeneze gramnegativní sepse. Lipopolysacharid (LPS) gram-negativní bakterie, buněčné stěny, jakmile vstoupí do systémové cirkulace se váže vazebné lipopolysacharid protein (LPS-SB), který nese LPS receptor CD14 na makrofágy, zvýšení makrofágové reakce na LPS 1000 krát. Receptor CD14 je protein s TLR4 a MD2 prostřednictvím řady mediátorů způsobuje aktivaci jaderného faktoru syntézy kappa B (NFkB), který zvyšuje transkripci genů zodpovědných za syntézu prozánětlivých cytokinů - TNF a IL-1.

V tomto případě, když se velké množství LPS v krevním řečišti, „prozánětlivé“ zprostředkovatelé mezi LPS a protizánětlivé makrofágy hrají roli při modulaci imunitní odpověď ( „teorie chaosu“). Tak, LPS se váže Sa přebytečné LPS v krevním oběhu, což snižuje přenos informačních makrofágů a rozpustný CD14 receptor zlepšuje převod spojen s LPS v monocytech lipoproteinů, což snižuje zánětlivou odpověď.

Způsoby modulace systémového zánětu při sepse jsou mnohočetné a prakticky nejsou studovány, avšak každý z "prozánětlivých" vazeb v určitých situacích se stává "protizánětlivým" spojením v tomto "chaosu".

Nespecifická faktor ochrany proti - aktivace komplementu, v tomto případě kromě klasické a alternativní dráhy aktivace komplementu v posledních letech získáno lektinové dráhy, ve které manno- zosvyazyvayushy lektinu (MBL) je spojena s mikrobiálních buněk v kombinaci s serinových proteáz (MBL / MASP), přímým rozdělením SC, nešpecificky aktivuje systém komplementu.

Zvýšení koncentrace TNF krevního řečiště a IL-1 se stane výchozí bod, což vyvolalo kaskádu základní patogenezi sepse aktivace indukovatelné NO-syntázy se zvýšenou syntézu oxidu dusnatého (II), aktivace koagulační kaskády a inhibici fibrinolýzy poškození kolagenu plic matrici, zvýšit endoteliální propustnost a t .D.

Zvýšení koncentrace v krvi IL-1, TNF aktivuje indukovatelné NO-syntázy, což má za následek zvýšenou syntézu oxidu dusnatého (II) je zodpovědný za vývoj orgánové dysfunkce u sepse v důsledku těchto vlivů zvyšuje uvolňování volných radikálů, zvýšenou propustnost a zkrat, změnu aktivity enzymu , inhibice mitochondriální funkce, zvýšené apoptóze, potlačení adheze leukocytů, destiček adheze a agregace.

TNF a IL-1, stejně jako přítomnost zdroje chemoatraktantů vede k migraci leukocytů do zánětlivého ložiska je syntéza adhezních molekul (integriny, selektiny), sekrece proteáz a volné radikály, leukotrieny, endothelinů, eikosanoidy. To vede k endoteliálním poškození, zánětu, hyperkoagulovatelnosti, a tyto účinky na oplátku zvýšit migraci leukocytů a jejich přilnavost a degranulaci, uzavření bludného kruhu.

U poruch krevních lymfocytů klíčků s SIRS vyznačující lymfopenie, „peredifferentsirovka“ prozánětlivý T helper 1 až T helper anti-2, zvýšená apoptóza.

Poruchy hemostatického systému při sepsi spustit také zvýšení koncentrace TNF v krvi, IL-1,6, poškození endotelu kapilár se zvýšením tkáňového faktoru IL-6 a aktivovat tkáňový faktor koagulace vnější mezanizm aktivací faktor VII, TNF potlačuje přirozené antikoagulancia (protein C, antitrombin III, atd.), a fibrinolýza se získá [(např., v důsledku aktivace inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1)].

Tak, v patogenezi sepse vylučovat klíčových jednotka 3 poruchami mikrocirkulace zánětlivé odpovědi na infekci (neutrofilů adheze k endotelu kapilár, kapilární „úniku“, endoteliálního poškození), aktivace koagulace a inhibici fibrinolýzy kaskády.

Systémová zánětlivá odpověď a dysfunkce orgánů

Lokální zánět, sepse, těžká sepse a PON jsou vazby jednoho řetězce během reakce těla na zánět v důsledku bakteriální, virové nebo houbové infekce. Závažná sepse a septický šok tvoří nezbytnou součást SVER těla pro infekci a vyvíjejí se v důsledku progrese systémového zánětu se sníženými funkcemi orgánů a jejich systémů.

Z pohledu moderních znalostí obecně patogeneze dysfunkce orgánů zahrnuje 10 po sobě jdoucích kroků.

Aktivace systémového zánětu

SIRS je vytvořen na pozadí bakteriálního, virového nebo zamoření houbami, šok jakékoli povahy, fenomén ischemie \ reperfuze, masivní poškození tkáně, bakteriální translokace ze střeva.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivace iniciačních faktorů

Jako systémové aktivační faktory, koagulační proteiny, krevní destičky, žírné buňky, kontaktní aktivační systémy (produkce bradykininu) a aktivační akt komplementu.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Změny v mikrocirkulačním systému

Vasodilatace a zvýšená vaskulární permeabilita. Při lokálním zánětu je cílem těchto změn usnadnit pronikání fagocytů do místa úrazu. V případě aktivace CB se pozoruje snížení systémového vaskulárního tonusu a poškození vaskulárního endotelu ve vzdálenosti od primárního zaostření.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produkty chemokinů a chemoatraktantů

Hlavní účinky chemokinů a chemoatraktantů:

• marginalizace neutrofilů,
• uvolňování prozánětlivých cytokinů (TNF-a, IL-1, IL-6) z monocytů, lymfocytů a některých dalších buněčných populací,
• aktivace protizánětlivé odezvy (možné)

Margování ("lepení") neutrofilů do endotelu

Při lokální zánět chemoatraktant gradientu orientuje neutrofilů poškození středu nístěje, zatímco vývoj CB difusně aktivované neutrofily infiltrovat perivaskulární mezery v různých orgánech a tkáních.

Systémová aktivace monocytů / makrofágů.

Poškození mikrovaskulatury

Běh CB je doprovázen aktivací oxidačních procesů volných radikálů a poškozením endotelu lokální aktivaci krevních destiček v místě poranění.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Zhoršená perfúze tkáně

V důsledku poškození endotelu, výskytu mikrotrombózy a snížení perfúze v některých oblastech mikrocirkulace může dojít k úplnému zastavení krevního toku.

Ohnisková nekróza

Kompletní zastavení průtoku krve v některých částech mikrocirkulačního lůžka je příčinou vzniku lokální nekrózy. Orgány planknichnyi pánve jsou zvláště zranitelné.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivace faktorů iniciujících zánět

Tkáňová nekróza, způsobená CB, naopak stimuluje její opětovnou aktivaci. Proces se stává autokatalytickým, podporuje se i v podmínkách radikálního sanace infekčního zaměření nebo zastavení krvácení nebo odstranění dalšího primárního škodlivého faktoru.

Septický šok je výsledkem nadměrné vazodilatace, zvýšení vaskulární permeabilitu a dysfunkci myokardu v důsledku inhibice aktivity beta- a alfa-adrenergní myokardu (omezení inotropní a chronotropní reakcí) č depresivní účinek na kardiomyocyty, zvýšením koncentrace endogenních katecholaminů, ale snižuje jejich účinnost v důsledku oxidace superoksidazoy , snížit hustotu beta-adrenergních receptorů, porušení dopravní Ca2 + desenzibilizace myofibril na Ca2 +, progresivní septický šok, septický šok vede k hypoperfúzi orgánů a tkání, PON a smrti.

Nerovnováha kaskády mediátoru během sepsy vede k poškození endotelu ak významným poruchám hemodynamiky:

• zvýšený srdeční výkon,
• snížení OPSS,
• přerozdělení průtoku orgánů,
• snížení kontraktility myokardu.

Septický šok se vyskytuje v důsledku nadměrné vazodilatace, zvýšené vaskulární propustnosti a výrazné hypotenze, postupuje, vede k hypoperfúzi orgánů a tkání, PON a smrti.

Neexistují obecně uznávané kritéria pro dysfunkci orgánového systému. Pro rutinní klinickou praxi jsou nejpřijatelnější kritéria A. Baue et al. A SOFA.

Kritéria pro dysfunkci orgánů při sepse (2000)

Systém, varhany	Klinické a laboratorní ukazatele
Kardiovaskulární systém	Klinická a laboratorní kritéria Systolický BP <90 mmHg nebo průměrný BP <70 mmHg po dobu 1 hodiny nebo více navzdory korekci hypovolemie
Močový systém	Močový výtok <0,5 ml / kg / h po dobu 1 hodiny s odpovídajícím doplňováním do volumu nebo zvýšením hladiny kreatininu o polovinu oproti normální hodnotě
Respirační systém	RD / TO, <250 nebo přítomnost dvoustranných infiltrátů na rentgenu nebo potřeba větrání
Játra	Zvýšení obsahu bilirubin nad 20 μmol / l po dobu 2 dnů nebo zvýšení aktivity transamináz je dvakrát nebo více než normální
Konvolnící systém	Počet destiček <100 000 mm3 nebo jejich pokles o 50% nejvyšší hodnoty do 3 dnů
Metabolická dysfunkce	PH <7,3, nedostatek báze> 50 mEq / l , obsah laktátu v plazmě je 15 krát vyšší než normální
CNS	Méně než 15 bodů na stupnici Glasgow

Posouzení SOFA (hodnocení selhání orgánů sepsy) umožňuje kvantitativně stanovit závažnost poruch orgánového systému. Nulová hodnota na stupnici SOFA indikuje nepřítomnost dysfunkce orgánů. Dnes má informativní význam stupnice SOFA s minimem základních parametrů nejcennější vědecké potvrzení, které ji umožňuje používat ve většině domácích zdravotnických zařízeních.

Rizikové faktory pro dysfunkci orgánového systému:

• stařec,
• závažná souběžná patologie,
• chronický alkoholismus,
• index závažnosti celkového stavu APACHE-II je vyšší než 15 bodů,
• genetická předispozice k rychlé generalizaci systémového zánětu.

Orgán, který je na samém začátku řetězce patologických lézí při sepse, je obvykle lehký. V těžké sepsi na pozadí zánět pobřišnice APL vyskytuje v průměru o 40-60% případů, a jeho nejzávažnější formou - ARDS - diagnostikována u 25-42% případů. Funkční selhání jiných orgánů / systémů v 83,7% případů je realizováno na pozadí PLN. V tomto ohledu nejzranitelnější orgány - ledviny renální dysfunkce (HPD), slouží jako součást OPA v 94,8% pacientů s těžkou sepsí břišní Pokud oligurie poměrně snadno odstranitelná po dobu 1-3 dnů, renální narušení funkce azotovydelitelnoy trvá déle čas.

Syndrom akutní jaterní dysfunkce je zaznamenán u třetiny pacientů s břišní sepse, méně často s jinými klinickými formami sepsy. Známky selhání jater se téměř vždy objevují na pozadí již existujícího funkčního nedostatku jiných orgánů, nejčastěji se spojují následující kombinace multiorgánového syndromu OPL + OPD nebo šoku + OPL + OPD.

Zmatek - encefalopatie syndrom - dochází v průměru do druhého dne sepse a je častější u starších a starších pacientů v podmínkách stávajícího PON syndromu. Významnou roli v rozvoji encefalopatie hraje závažnost funkce orgánů a homeostatické poruchy, kumulativních účinků hypotenze a hypoxemie. Na rozdíl od ARDS trvání výsledných poruch vědomí nepřesahuje 5-6 dní.

Nejběžnější forma sekvence tvorby OPA takto APL ± rázy - „LDS -“ encefalopatie - „syndrom akutní jaterní dysfunkce.

Hlavním rysem orgánové dysfunkce u břišní sepsi, na rozdíl od ostatních míst primárním ohnisku - závažnosti syndromu důležitých orgánů a zahrnující větší počet systémů ve své struktuře Rizikové faktory pro septický šok:

• stařec,
• závažná souběžná patologie kardiovaskulárního systému,
• chronické onemocnění jater,
• index ARASNE-I je 17 bodů,
• bakterémii způsobenou gramnegativním mikroorganismem.

Refrakční septický šok a progresivní PON jsou hlavními příčinami úmrtí pacientů se sepsí v akutním období onemocnění. Zvýšení počtu orgánů zapojených do procesu MES zvyšuje riziko smrtelného výsledku onemocnění, zatímco vývoj dysfunkce orgánů dominuje infekční proces. Vývoj dysfunkce orgánů, který je doplňkový k původně existujícímu, zvyšuje riziko úmrtí o 15-20%. Průměrná míra úmrtnosti při sepse s nedostatečností v obou systémech je 30-40%.

Bakteriémie a sepse

Bacteremie - přítomnost bakteriálního infekčního agens v systémové cirkulaci je jedním z možných, ale ne nutných projevů sepse. Při přítomnosti výše uvedených kritérií pro sepse by neměla bakterémie ovlivňovat diagnózu. Dokonce i při nejpřísnějším dodržování postupů odběru vzorků krve a použití moderních technologií pro detekci mikroorganismů u nejvážnějších pacientů frekvence detekce bakterémie obvykle nepřesahuje 45%. Detekce mikroorganismů v krevním řečišti za nepřítomnosti klinického a laboratorního potvrzení syndromu systémového zánětu by měla být považována za přechodnou bakterémii.

Klinický význam registrace bakterémie může být:

• potvrzení diagnózy a stanovení etiologie infekčního procesu,
• důkazy o mechanismu vývoje sepsy (např. Infekce související s katétrem),
• posouzení závažnosti průběhu patologického procesu (v některých situacích, například při detekci K pneumoniae, P aeruginosa),
• zdůvodnění výběru schématu antibakteriální léčby,
• hodnocení účinnosti léčby.

[44], [45]

Kliiko-laboratorní kritéria systémového zánětu

Klinické a laboratorní znaky SSRM jsou nespecifické, projevy jsou charakterizovány poměrně jednoduchými diagnostickými parametry:

• hyper- nebo hypotermie těla,
• tachypnea,
• tachykardie,
• změna počtu leukocytů v krvi.

Diagnostika syndromu SSRS je založena na registraci alespoň dvou ze čtyř klinických a laboratorních parametrů uvedených v tabulce.

Kritéria pro diagnostiku sepse a septického šoku

Patologický proces	Klinické a laboratorní charakteristiky
SSSR - systémová reakce těla na účinek různých silných dráždivých látek (infekce traumatické chirurgie atd.)	Vyznačující se dvěma nebo více z následujících tělesné teploty> 38 ° C nebo <36 ‚s srdeční frekvence> 90 / min, dechová frekvence> 20 / min nebo Hyperventilace (PACO 2 <32 mm Hg), krevní leukocyty> 12x10 9 / ml nebo <4x10 9 / ml nebo nezralých forem> 10%
Sepsa - SSRS pro invazi mikroorganismů	Přítomnost ohniska infekce a 2 nebo více příznaků syndromu systémové zánětlivé reakce
Závažná sepse	Sepsa v kombinaci s dysfunkcí orgánů hypotenzí s poruchami tkáňové perfúze Zvláště projevy této poruchy - zvýšená koncentrace laktátu, oliguria akutní poruchy vědomí
Septický šok	Závažná sepse se známkami hypoperfuzie tkání a orgánů, arteriální hypotenze, která nelze vyloučit pomocí infuzní terapie
Syndrom dysfunkce / nedostatečnosti více orgánů (NSP)	Dysfunkce pro 2 nebo více systémů
Refrakční septický šok	Arteriální hypotenze přetrvává navzdory dostatečné infuzi inotropní a vasopresorové podpory

Přes nedokonalost kritérií SSRS (nízká specifičnost), jejich citlivost dosahuje 100%. Proto je hlavním praktický smysl SIRS diagnózu syndromu je oddělit skupiny pacientů, což způsobuje znepokojení lékařů, která vyžaduje přehodnocení taktiky léčby a správné diagnostické vyhledávání, nezbytné pro včasné a adekvátní léčby.

Z obecných biologických poloh je sepsa jednou z klinických forem SSRM, kde mikroorganismus působí jako faktor, který iniciuje poškození. Tak, septikémie - patologický proces, založený na reakci organismu v podobě generalizované (systémovým) zánětu infekce různé povahy (bakteriální, virové, plísňové).

Výsledek klinické výkladu tohoto pohledu patogenezi sepse byla klasifikace a diagnostická kritéria navržená konsenzuální konferenci American College of Chest Physicians a Society of Critical medicíny specialistů (ASSR / BSSM).

Nízká specifičnost kritérií SSRS vedla k vývoji přístupů k diferenciální diagnóze syndromu infekční a neinfekční geneze. Dosavadním diagnostickým testem pro tento účel je stanovení obsahu prokalcitoninu v krvi přímým měřením nebo semikvantitativním rychlým testem. Koncentrace procalcitoninu v krvi se zvyšuje s bakteriální nebo houbovou povahou sepse

Diagnostika sepsy

V současné době je možné diagnostikovat sekundární imunodeficitu a její stupeň, stejně jako dynamické hodnocení stavu imunitního systému. Neexistují však žádná konečná kritéria.

[46], [47], [48]

Požadavky na indikátory používané pro diagnostiku

• být v praxi k dispozici,
• objektivně odrážet stav různých vazeb imunity,
• dynamicky reagovat na změny v klinickém stavu pacienta během léčby.

Laboratorní testy doporučené pro detekci imunodeficience u pacientů v kritickém stavu:

• stanovení absolutního počtu lymfocytů, HLA-DR monocytů a apoptotických lymfocytů,
• obsah imunoglobulinů M, C, A v krvi,
• fagocytární aktivitu neutrofilů.

Kritéria pro diagnostiku imunodeficience

• Absolutní počet lymfocytů v periferní krvi alespoň 1,4h10 ⁹ / l,
• počet HLA-DR-pozitivních monocytů je menší než 20%, apoptotické lymfocyty - více než 10%
• snížení obsahu krve více než 1,5 násobku normou (0.7- 2,1 g / l), a - pod normální (9-15 g / l) se fagocytární index neutrofilů v raných fázích fagocytózy (FI 5 min - pod 10%).

Počítání absolutního počtu lymfocytů s celkovým vyšetřením krve je k dispozici v každé klinice a je velmi informativní. Snížení počtu lymfocytů pod 1,0 × ¹⁰⁹ / l znamená imunodeficienci. Definice HLA-DR-pozitivních monocytů a apoptických lymfocytů (CD 95), jsou rovněž informativní však metoda je méně přístupné, protože se provádí pomocí průtokové cytometrie. Definice obsahu imunoglobulinů (pomocí testovacích systémů) a fagocytární aktivity neutrofilů (latexový test, mikroskopie) je poměrně jednoduchá. Takže sekundární imunodeficience v přípravku PON může být diagnostikována na základě tří dostupných pěti kritérií. Významné snížení lymfocytů (méně 1,0h10 ⁹ / l) a imunoglobulinů (IgM 1,5 krát nižší než normální pod normální a IgG) s vysokou pravděpodobností uvedeného sekundárního imunodeficitu.

Stanovení koncentrace cytokinů v séru není v klinické praxi rozšířené, protože žádný ze známých mediátorů nelze považovat za univerzální. Četné studie ukazují, že uvolňování prozánětlivých mediátorů je odlišné. Obsah TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi u zdravých dárců je v průměru od 0 do 100 pg / ml. Letální koncentrace se považuje za 3000-4000 pg / ml. Obsah TNF-a je spojen s časnými příhodami (šokem), IL-8 - s pozdějšími klinickými projevy (ICE, těžká hypoxie, smrt). Vysoká koncentrace IL-6 je charakteristická pro rychlý vývoj septického šoku a koreluje s úmrtností. Pacienti se septickým šokem nejsou považováni za homogenní skupinu pro obsah cytokinů. Existují zprávy o existenci vazby mezi stabilně vysokou koncentrací TNF, IL-1, interferonu-a a letality. Mezi vysokými hladinami cytokinů a šokem nemusí existovat žádná korelace. U gram-negativních a houbových infekcí se faktor krve stimulující kolonie granulocytů zvyšuje. Jeho vysoké koncentrace se vyskytují u pacientů s neutropenií a korelují se stupněm zvýšení teploty.

Obsah akutní fáze proteinů (prokalcitonin a C-reaktivní protein), je spojena se stupněm zánětlivé reakce, a je používán pro sledování průběhu léčby. Koncentrace C-reaktivního proteinu (50 mg / l) se senzitivitou 98,5% a specificitou 45% ukazuje vývoj sepse. Obsah Prokalcitonin 1,5 ng / ml nebo více umožňuje identifikaci sepsi, s citlivostí 100% a specificitou 72% u pacientů s rakovinou v jícnu a 1-3 dnů po zvýšení esophagectomy bod koncentrace C-reaktivního proteinu (10-20 krát, před operací - <10 mg / l) a prokalcitoninu (medián 2,7 ng / ml před operací - <0,5 ng / ml). Žádný z pacientů není diagnostikována sepse a zvýšení bílkovin a prokalcitoninu C-reaktivního zvážit reakci organismu na chirurgické trauma. Přes velký diagnostický potenciál, prokalcitoninu není použit jako marker sepse u pacientů s SIRS. Tento test se používá k vyloučení „sepse“ diagnózy a sledování účinnosti léčby.

Nová diagnostickým markerem zánětu se může stát spoušť receptor exprimovaný na myeloidních buňkách (tři-1). Rozpustný THREE-1 v tekutině BAL u pacientů s bakteriální nebo mykotické pneumonie větrané přesáhne 5 pg / ml (citlivost - 98%, specificita - 90%) a koncentrace prokalcitoninu a C-reaktivního proteinu u pacientů s pneumonií nebo bez neliší ,

Imunoterapie pro sepse

Kritický stav, závažná infekce a PON jsou neoddělitelně spojeny. Údaje o patofyziologických mechanismech nám umožňují mluvit o vhodnosti zařazení komplexních léků, které modulují a korigují systémovou zánětlivou odezvu.

Posttraumatické poruchy imunity zahrnují hyperaktivaci zánětlivých procesů a hlubokou depresi buněčně zprostředkovaných imunitních funkcí. Imunomodulace obnovuje depresivní imunitní odpověď, aniž by posilovala hyper-zánět. Strategie imunomodulace spočívá v prevenci vývoje infarktu myokardu pomocí blokády nebo oslabení projevů SSRI. Imunomodulace by měla být provedena co nejdříve po traumatu. Jeho cílem je chránit lymfocyty, makrofágy, granulocyty, endotelové buňky před hyperaktivací a funkčním vyčerpáním. Imunologické poruchy u traumy a sepse nemohou být způsobeny změnou koncentrace jediného cytokinu. Účinky cytokinů mohou být synergické nebo antagonistické a účinky se opakují navzájem.

Pomocí imunoterapie řešíme dva problémy:

1. Odstranění patogenů a jejich toxických produktů. Tím se snižuje úloha infekčního agens při udržování systémové zánětlivé odpovědi.
2. Snížení projevy systémové zánětlivé reakce způsobené traumatem a těžkou infekcí, prevence hemodynamických poruch a fungování orgánů, rozvoj PON.

Hlavní kritéria imunomodulační terapie (podle BaM E, 1996)

• prevence nadměrné stimulace makrofágů neutralizací cirkulujících exo- a endotoxinů vysokými dávkami polyvalentních imunoglobulinů a rozpustných receptorů pro doplnění,
• globální krátkodobé (<72 hodin) potlačení zánětlivé aktivity makrofágů a neutrofilů - faktor stimulující kolonie granulocytů, pentoxifylin, IL-13,
• obnovení buněčně zprostředkované imunity k prevenci posttraumatické funkční paralýzy - indometacin, interferon-y.

Oblasti aplikace imunokorporace:

• humorální, buněčná, nespecifická imunita,
• cytokinová síť,
• koagulační systém.

Když humorální imunita prioritou v úvahu zvýšené hladiny imunoglobulinu M a C (v procesu opsonizace a zabíjení patogenů, a neutralizují aktivaci fagocytózy komplementu) a stimulaci B-lymfocytů.

Pro buněčnou imunitu je nutné obnovit normální vztah mezi T-pomocníky a T-supresory (charakterizovanými převahou supresorů) a aktivací NK buněk.

Nespecifická imunita je první bariérou infekce. Jeho úkolem obnova fagocytární aktivity makrofágů a neutrofilů, makrofágů snížit nadměrnou produkci prozánětlivých cytokinů (TNF a IL-1), neutralizaci membranorazrushayuschih aktivovaných složek komplementu (S5-9).

Vlastnosti specifické pro cytokiny

• malou roli v normální homeostáze,
• jsou produkovány v reakci na exogenní stimuly,
• jsou syntetizovány mnoha typy buněk (lymfocyty, neutrofily, makrofágy, endoteliocyty atd.),
• poškozuje imunoregulační a metabolickou funkci těla,
• Potlačení nadměrného uvolňování cytokinů je nezbytné, ale ne více.

Hyperproduction zánětlivých cytokinů, jako je TNF a IL-1 vede ke zvýšení propustnosti cév, hyperaktivace tvorba lymfocytů hypercatabolism IL-8 podporuje migraci granulocytů z vaskulárního prostoru do intersticiálních. Zvyšující se koncentrace anti-zánětlivých cytokinů (IL-4, 10, rozpustný TNF receptor, antagonista IL-1 receptor), což vede k vývoji anergie s ohledem na infekci, nebo tzv imunitní ochrnutí. Obnovení optimální rovnováhu mezi pro- a anti-zánětlivých cytokinů, a také, aby se zabránilo přetrvávání vysokých koncentrací TNF a IL-6 cytokinové sítě v oblasti korekce je velmi obtížné.

V koagulačním systému musí být potlačena tvorba trombů a aktivována fibrinolýza. Souběžně se redukují procesy apoptózy v endotelových buňkách.

Mechanismus účinku může být léčba imunosuperbativní (nahrazení imunodeficience) nebo imunokorporace (modulace imunitních jednotek - stimulace nebo suprese).

Kritický stav pacienta vede k rozvoji akutní formy imunodeficience (výrazné posuny v imunitním systému se rychle nahradí). Případy studované v ruské literatuře jsou označovány jako chronické imunodeficience (posuny v imunitním systému nejsou tak významné a nemají vliv na celkový stav pacienta, který nelze nazvat kritickým). Avšak ne všechny použité imunoreaktorové léky jsou považovány za účinné a studie jsou správně provedeny.

Kritéria pro léky používané pro imunokorcikci

• prokázaná účinnost,
• bezpečnost,
• účelné jednání (přítomnost cíle),
• rychlost činnosti,
• závislý na dávce,
• jasné kontrolní parametry.

Vymezení léčivého přípravku pacientovi ve vážném stavu, který užívá silné léky, by měl mít odůvodněné důkazy a důkazy o jeho účinnosti. Hlavním požadavkem je nepřítomnost vedlejších účinků. Imunosupresivní lék nemůže okamžitě jednat o všechny vazby na imunitu. Jeho účinnost je dosažena cílenou činností na specifickém cíli v patogenezi. Rychlost účinku a účinek závislý na dávce jsou všeobecnými požadavky na léky používané v intenzivní péči. Účinnost léčby je zapotřebí během několika dní, a to po 2-3 týdnech od jejího ukončení. Ukazatel účinnosti léčby, kromě obecné klinické hodnocení závažnosti (APACHE měřítku, pohovka, atd), v závislosti na změnách v patogenetické odkazem, který je zaměřen na hlavní působení imunomodulaci. Tyto změny jsou diagnostikovány pomocí dostupných metod laboratorního výzkumu.

Možné směry korekce hlavních patofyziologických aspektů systémového zánětu v kritických stavech a sepse jsou uvedeny v tabulce.

Možné směry korekce hlavních patofyziologických aspektů systémového zánětu v kritických stavech a sepse

Cíl	Agent	Mechanismus účinku
Endotoksin	Monoklonální protilátky proti endotoxinu	Popis
Komplexní protein vázající LPS-LPS	Protilátky proti L PS	Snížená aktivace makrofágů způsobená LPS
TNF	Monoklonální protilátky proti TNF rozpustnému receptoru pro TNF	Vazba a inaktivace TNF
IL-1	Receptorový antagonista pro IL-1	Konkurence s receptorem vůči IL-1
Cytokiny	Glukokortikoidy, pentoxifylin	Blokování syntézy cytokinů
Faktor aktivace destiček	Antagonista faktoru aktivačního faktoru trombocytů, inhibitor fosfolipázy A2, aktivační faktor trombocytů acetylhydroláza	Konkurence s receptorem pro PAP snižuje obsah PAA a leukotrienů
Tromboxan	Ketokonazol	Inhibice syntézy tromboxanu
NО	Inhibitor syntézy NO	Inhibice syntézy NO
Volné radikály	Acetylcystein, seleničitan sodný vitamíny C a E kataláza, superoxid dismutáza	Inaktivace a snížení uvolňování volných radikálů
Metabolity kyseliny arachidonové	Indomethacin, leukotrienový receptor antagonistu ibuprofenu	Inhibice cesty cyklo- a lipoxygenázy, blokády receptoru prostaglandinu
Koagulační systém	Antitrombin III, aktivovaný protein C	Antikoagulace, snížení aktivace trombocytů, pokles prozánětlivých cytokinů, účinek na neutrofily
Cytokinová síť humorálního imuno-	Interferon-y, faktor stimulující kolonie granulocytů, imunoglobulin	Obnova zpětného získání protilátek neutrofilní aktivity, snížení koncentrace prozánětlivých cytokinů

V současné době se provádějí klinické studie o použití imunoterapie u závažných infekcí a kritických stavů. Za prokázaný Účinnost obohacených imunoglobulinových přípravků (Pentaglobin drog) a aktivovaného proteinu C [Drotrecoginum-alfa aktivovaný (Zigris)]. Jejich působení je vzhledem k substituci imunodeficitu v humorální imunity (Pentaglobin) a koagulačního systému [drotrekogin-alfa aktivovaný (Zigris)] - přímý imunoterapeutické účinek. Tyto léky také mají imunomodulační účinek na síť cytokinů, nespecifickou a buněčnou imunitu. Klinické studie prokázaly účinnost obohaceného imunoglobulinu (5 ml / kg, 28 ml / h, tři po sobě jdoucí dny) s neutropenií, imunologické anergie, neonatální sepse, v prevenci kritického stavu polyneuropatie. Aktivovaný protein C [24 μg / (kghh) jako kontinuální infuze po dobu 96 hodin] je účinný při těžké sepse.

Interferon-y obnovuje expresi produkce makrofágů HLA-DR a TNF. Použití aktivovaných komplementových protilátek (C5a) snižuje výskyt bakterémie, zabraňuje apoptóze a zvyšuje přežití. Použití protilátek k faktoru, který inhibuje migraci makrofágů, chrání potkany před peritonitidou. Oxid dusnatý je endogenní vazodilatátor syntetizovaný CGO syntetázou z L-argininu. Jeho hyperprodukce způsobuje hypotenzi a depresi myokardu při septickém šoku a použití inhibitorů (KT-methyl-L-arginin) obnovuje krevní tlak. Při procesu aktivace a degranulace neutrofilů se vytváří velké množství volných radikálů, které způsobují poškození tkání v systémovém zánětu. Studia možnosti endogenních antioxidantů (kataláza a superoxid dismutáza), které neutralizují volné radikály při sepse.

Tabulka shrnuje výsledky multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných randomizovaných studií s cílem studovat účinnost imunoreaktivní terapie pro sepsi a PON.

Výsledky multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných randomizovaných studií zaměřených na studium účinnosti imunokorektivní terapie pro sepsi a PON

Lék	Výsledek výzkumu	Autor, datum
Faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim)	Neznižuje 28letou úmrtnost	Rott R.K, 2003
Protilátky proti endotoxinu (E5)	Nehrozí smrtelnost u pacientů bez šoku	Bone R. S., 1995
Protilátky k běžnému endotoxinu enterobakterií	Nevyhazujte letalitu	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Snížení úmrtnosti - 100 novorozenců	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidy	Použijte "malé dávky" Stabilizace hemodynamiky	Apppe D, 2002, Keh D 2003
Antagonistu receptoru IL-1	Snižuje úmrtnost	Opal SM 1997
Protilátky proti TNF	Neznižujte 28letou úmrtnost	Abraham E., 1997, 1998
Antagonista receptoru PAF	Snižuje úmrtnost	Dhamaut JF 1998
Inhibitory COX	Nevyhazujte letalitu	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Snižuje úmrtnost	Warren BL 2001
Ketokonazol	Snižuje úmrtnost	Síť ARDS, 2000
Imunoglobuliny (G + M)	Výrazně sníží letalitu	Alejandria MM 2002
Aktivovaný protein C	Snižuje lethality	Bernard GR, 2004
Interferon-y protilátka proti C5a protilátkám proti inhibitorům FUM N0 Antioxidanty	Efektivní u experimentálních zvířecích modelů	Hotchkiss RS 2003

Ve studii patogenezi kritických stavů a pochopení role imunitního systému kritérií pro diagnostiku imunodeficitu ve složení OPA budou vyvinuty v těchto procesech a navrhnout účinné přípravy k jeho odstranění.