Poruchy metabolického metabolismu

Řada defektů v metabolismu methioninu vede k hromadění homocysteinu (a jeho dimeru, homocystein), s negativními účinky, včetně které mají sklon k trombóze, dislokace čočky a poruch nervového systému, a kostry.

Homocystein je meziprodukt metabolitu methioninu; buď se re-methyluje za vzniku methioninu, nebo se kombinuje se serinem v kaskádě transsulfuračních reakcí, čímž vzniká cystathionin a pak cystein. Cystein se pak metabolizuje na siřičitan, taurin a glutathion. Různé vady remethylace nebo transsulfurace mohou vést k akumulaci homocysteinu, který vede k onemocnění.

Prvním krokem metabolismu methioninu je jeho konverze na adenosylmethionin; za tím účelem je nutný enzym enzýmu methionin oxidasy. Nedostatek tohoto enzymu vede ke zvýšení hladiny methioninu, který není klinicky významný, kromě toho, že vede k falešně pozitivním výsledkům při screeningu novorozenců na homocystinurie.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klasická homocystinurie

Homocystinurie - nemoc je důsledkem deficitu cystathionin-beta-synthasy, který katalyzuje tvorbu tsistationa od homocysteinu a serinu, se dědí autosomálně recesivním způsobem. Homocystein se akumuluje a dimeruje, čímž vzniká homocystein disulfid, který se vylučuje močí. Vzhledem k tomu, že nedochází k přerušení remethylace, část dodatečného homocysteinu se převede na methionin, který se hromadí v krvi. Nadbytek homocysteinu předurčuje k trombóze a má negativní účinek na pojivové tkáně (pravděpodobně působící na fibrillin), zejména oči a kostru; Negativní účinek na nervový systém může být důsledkem trombózy a přímé expozice.

Arteriální a žilní tromboembolie se může vyvinout v jakémkoli věku. Mnoho z nich má ektopii čočky (subluxace čočky), mentální retardaci a osteoporózu. Pacienti mohou mít fenotyp podobný marfanům, přestože nejsou obvykle vysoké.

Diagnóza je založena na neonatálním screeningu pro zvýšené hladiny methioninu v séru; potvrzuje diagnózu zvýšené hladiny homocysteinu v plazmě. Také se používá enzymů v kožních fibroblastech. Léčba zahrnuje dietu s nízkým obsahem methioninu v kombinaci s vysokými dávkami pyridoxinu (kofaktor cystathion syntetázy) 100-500 mg perorálně jednou denně. Jelikož asi polovina pacientů má vliv na jmenování pouze vysokých dávek pyridoxinu, někteří lékaři neomezují příjem methioninu u takových pacientů. Betain (trimethylglycin), který zvyšuje remethylaci, může rovněž pomoci snížit hladiny homocysteinu; Dávka je 100-120 mg / kg orálně dvakrát denně. Také předepsaná kyselina listová je 500-1000 mcg jednou denně. Při ranném začátku léčby je intelektuální vývoj normální nebo téměř normální.

[6], [7], [8], [9], [10]

Jiné formy homocystinurie

Různé vady remetylace proces může vést k homocystinurií. Defekty zahrnují nedostatek methionin syntázy (MS) a MS reduktázu (MCP), nedostatečný příjem methylkobalamin a adenosyl kobalaminu a nedostatek methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR, které je nezbytné pro tvorbu 5metilentetragidrofolata nutné pro působení methionin syntázy). Vzhledem k tomu, zvýšení methioninu v těchto formách homocystinurie není označen, nemohou být detekovány v novorozeneckém screeningu.

Symptomy jsou podobné projevům jiných forem homocystinurie. Navíc je nedostatek MS a MSR doprovázen neurologickými poruchami a megaloblastickou anémií. Klinické projevy deficitu MTHFR se liší, včetně mentální retardace, psychózy, slabosti, ataxie a spasticity.

Diagnóza deficitu MS a MSP je naznačena přítomností homocystinurie a megaloblastické anémie a potvrzeno testováním DNA. Za přítomnosti defektů kobalaminu je zaznamenána meziregionální anémie a methylmalonová acidémie. Nedostatek MTHFR je diagnostikován testováním DNA.

Nesou substituční terapie hydroxokobalamin 1 mg im jednou denně (u pacientů s MS vadou, MCP a kobalaminu) a kyseliny listové v dávkách v klasické homocystinurie.

Cistatinionurie

Toto onemocnění je způsobeno nedostatkem cystathionázy, která přeměňuje cystathionin na cystin. Akumulace cystathioninu vede k jeho zvýšenému vylučování močí, ale nejsou k dispozici žádné klinické projevy.

[11], [12], [13], [14]

Nedostatek sulfit oxidasy

Sulfite oxidáza konvertuje sulfit na sulfát v posledním stupni degradace cysteinu a methioninu; to vyžaduje přítomnost kofaktoru - molybdenu. Nedostatek jak enzymu, tak kofaktoru způsobuje podobné klinické projevy; druh dědičnosti v obou variantách je autosomální recesivní. V nejtěžších formách se v novorozeneckém období objevují klinické projevy zahrnující křeče, hypotenzi a myoklonus, které vedou k předčasné smrti dítěte. Pacienti s lehčími formami mohou vyvinout klinické projevy podobné infantilní mozkové obrně a mohou se objevit pohyby podobné choreře. Diagnóza je založena na zvýšení obsahu siřičitanu v moči a potvrzuje se stanovením hladiny enzymu ve fibroblastech, stejně jako hladiny kofaktoru v jaterní tkáni. Léčba je podpůrná.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]