Karcinogeny: co je to a co jsou?

Vznik nádorů je výsledkem interakce karcinogenních faktorů a těla. Podle odhadů Světové organizace (WHO) je rakovina 80-90% spojena s faktory životního prostředí. Karcinogeny neustále ovlivňují lidské tělo po celý život.

Reprezentace specifických činidel, které způsobují nádory, původně vznikly v oblasti patologické námahy. Rozvíjeli se postupně a prošli značným vývojem. Zpočátku během období nadvlády názorů R.Virkhovova o roli podráždění ve vývoji rakoviny byly jim přiřazeny různé faktory chronického poškození, a to jak mechanické, tak chemické. Nicméně, od začátku XX století. Jako vývoj experimentální onkologie, chemie, fyziky, virologie a díky systematickým epidemiologickým studiím vznikly jasné konkrétní myšlenky o karcinogenních činitelích.

Expertní výbor Světové zdravotnické organizace (WHO) vydal následující definici koncepce karcinogenu: "Karcinogeny jsou látky, které mohou způsobit nebo zrychlit vývoj novotvarů, bez ohledu na mechanismus jeho působení nebo stupeň specificity účinku. Karcinogeny jsou látky, které vzhledem ke svým fyzikálním nebo chemickým vlastnostem mohou způsobit nezvratné změny nebo poškození v těch částech genetického přístroje, které provádějí homeostatickou kontrolu somatických buněk "(WHO, 1979).

Nyní je pevně stanoveno, že nádory mohou způsobit chemické, fyzikální nebo biologické karcinogeny.

[1], [2], [3], [4], [5],

Chemické karcinogeny

Experimentální studie experimentální indukce nádorů různými činidly u zvířat začaly na počátku XX. Století. Yamagiwa a K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa, 1918), vedl k objevu velkého počtu chemických sloučenin různých struktur, souhrnně označované blastomogenic nebo karcinogenní látky.

Jedním z vynikajících vědců tohoto problému byl E. Kennaway, který vystupoval ve třicátých letech minulého století. Benz (a) pyren - první z dnes známých chemických environmentálních karcinogenů. Ve stejných letech objevili T. Yoshida a R. Kinosita skupinu karcinogenních aminoazosloučenin a W. Heuper nejprve ukázal karcinogenitu aromatických aminů. V padesátých letech. P. Magee a J. Barnes, poté G. Druckrey a kol. Odhalila skupinu karcinogenních N-nitroso sloučenin. Současně byla prokázána karcinogenita některých kovů, karcinogenní vlastnosti jednotlivých přírodních sloučenin (aflatoxinů) a léků byly odhaleny. Tyto experimentální studie potvrdily výsledky epidemiologických pozorování výskytu nádorů u lidí.

V současné době jsou všechny známé chemické karcinogeny rozděleny do tříd podle chemické struktury.

1. Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH).
2. Aromatické azosloučeniny.
3. Aromatické aminosloučeniny.
4. Nitroso sloučeniny a dusičnany.
5. Kovy, metaloidy a anorganické soli.

V závislosti na povaze působení na tělo jsou chemické karcinogeny rozděleny do tří skupin:

1. karcinogeny, které způsobují nádory především v místě aplikace;
2. karcinogeny vzdáleného selektivního působení, které způsobují nádor v jednom nebo v jiném orgánu;
3. karcinogeny s vícenásobným působením, provokující vývoj nádorů s různou morfologickou strukturou a v různých orgánech.

Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (Lyon, Francie), která je specializovaným orgánem WHO, provedla syntézu a analýzu informací o karcinogenních faktorech. Více než 70 svazků zveřejněných agenturou obsahuje údaje, které naznačují, že asi 1 000 podezřelých látek pro karcinogenitu, bylo prokázáno, že pouze 75 látek, výrobní rizika a další faktory způsobují rakovinu u lidí. Nejspolehlivějším důkazem jsou výsledky mnohaletých epidemiologických pozorování velkých skupin lidí prováděných v mnoha zemích, které ukázaly, že kontakt s látkami ve výrobním prostředí způsobil vznik maligních nádorů. Avšak důkazy o karcinogenitě stovek dalších látek při výskytu rakoviny u lidí nejsou přímé, ale nepřímé. Například chemikálie jako nitrosaminy nebo benz (a) pyren způsobují rakovinu u mnoha druhů zvířat. Pod jejich vlivem se normální lidské buňky kultivované v umělém prostředí mohou proměnit v maligní buňky. Přestože tento důkaz není podložen statisticky významným počtem pozorování lidí, karcinogenní riziko těchto sloučenin je nepochybné.

Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny sestavila podrobnou klasifikaci faktorů souvisejících s karcinogenitou. V souladu s touto klasifikací jsou všechny chemikálie rozděleny do tří kategorií. První kategorií jsou látky, které jsou karcinogenní pro člověka a zvířata (azbest, benzen, benzidin, chrom, vinylchlorid atd.). Druhou kategorií jsou pravděpodobné karcinogeny. Tato kategorie dále dělí na podskupiny A (karcinogeny, je vysoce pravděpodobné), za předpokladu, stovky látek, karcinogenní pro zvířata z dvou nebo více druhů (aflatoxinu, benzo (a) pyren, berylia a kol.) A podskupiny B (karcinogeny nízkým stupněm pravděpodobnosti ), charakterizované karcinogenními vlastnostmi pro zvířata stejného druhu (adriamycin, chlorfenoly, kadmium atd.). Třetí kategorií jsou karcinogeny, látky nebo skupiny sloučenin, které nelze kvůli nedostatku údajů klasifikovat.

Tento seznam látek je v současné době nejpřesvědčivějším mezinárodním dokumentem obsahujícím údaje o karcinogenních látkách a stupni důkazů jejich karcinogenního rizika pro člověka.

Bez ohledu na strukturu a fyzikálně-chemické vlastnosti mají všechny chemické karcinogeny řadu společných rysů působení. Za prvé, všechny karcinogeny jsou charakterizovány dlouhým latentním obdobím účinku. Je třeba rozlišovat mezi skutečnou, biologickou a klinickou latentní dobou. Malignita buněk nezačíná okamžikem jejich kontaktu s karcinogenem. Chemické karcinogeny v těle prochází biotransformace procesy, což vede k vytvoření karcinogenních metabolitů, které proniká do buňky způsobují hluboké poškození, opravené jeho genetického aparátu, což způsobuje buněčné malignity.

Pravé nebo biologické latentní období je časové období od vzniku karcinogenních metabolitů v těle před zahájením nekontrolovaného násobení maligních buněk. Obvykle se používá koncepce klinické latentní periody, která je značně delší než biologická. Vypočítá se časem od počátku kontaktu s karcinogenním činidlem před klinickou detekcí nádoru.

Druhou významnou pravidelností působení karcinogenů je vztah dávka-čas-účinek: čím vyšší je jediná dávka látky, tím kratší doba latentní a tím vyšší výskyt nádorů.

Další pravidelnost charakteristická pro působení karcinogenů je stagnující morfologické změny předcházející rozvoji rakoviny. Tyto stadia zahrnují difuzní nerovnoměrnou hyperplázií, fokální proliferaci, benigní a maligní nádory.

Chemické karcinogeny jsou rozděleny do dvou skupin, v závislosti na jejich povaze. Převážná většina karcinogenních chemických sloučenin má antropogenní původ, jejich vzhled v životním prostředí je spojen s lidskou činností. V současné době je známo mnoho technologických operací, při kterých lze například vytvořit nejběžnější karcinogeny, polycyklické aromatické uhlovodíky. To jsou především procesy spojené se spalováním a tepelným zpracováním paliva a jiných organických materiálů.

Druhá skupina - přírodní karcinogeny, nesouvisející s produkcí nebo jinými lidskými aktivitami. Patří sem produkty živé činnosti některých rostlin (alkaloidů) nebo forem (mykotoxinů). Aflatoxiny jsou proto metabolity odpovídajících mikroskopických forem parazitizujících na různých potravinářských produktech a krmivech.

Předtím se předpokládalo, že houby, které produkují aflatoxiny, jsou běžné pouze v tropických a subtropických zemích. Podle moderních myšlenek je potenciální nebezpečí výskytu těchto hub a následně kontaminace potravin aflatoxiny téměř univerzální, kromě zemí s chladným klimatem, jako je sever Evropy a Kanady.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fyzikální karcinogeny

Patří sem následující karcinogeny:

• různé typy ionizujícího záření (rentgenové záření, záření gama, atomové atomové částice - protony, neutrony, alfa, beta částice atd.);
• ultrafialové záření;
• mechanické poškození tkání.

Je třeba poznamenat, že ještě před objevením chemických karcinogenů v roce 1902 E. Frieben popsal rakovinu lidské kůže způsobenou rentgenovými paprsky a v roce 1910 J. Clunet nejprve dostal nádory u zvířat s pomocí rentgenového záření. V následujících letech se snahy mnoha radiobiologie a onkologie, včetně domácností, bylo zjištěno, že tumorigenní účinky mají nejen různé druhy uměle vyvolaná ionizujícím zářením, ale také přírodních zdrojů, včetně ultrafialového záření ze slunce.

V moderní literatuře je zvykem odkazovat na fyzikální karcinogenní látky životního prostředí pouze radiační faktory - ionizující záření všech druhů a druhů a ultrafialové záření slunce.

Vzhledem k tomu, karcinogeneze jako vícestupňový proces zahrnující iniciace, propagace a progrese zjištěno, že ionizující záření je slabým mutagen v aktivaci protoonkogeny, které mohou být důležité v časných stádiích rakoviny. Současně je ionizující záření vysoce účinné při deaktivaci nádorově supresorových genů, což je důležité pro progresi nádorů.

Biologické karcinogeny

Role virů v etiologii nádorů vznikla na počátku 20. Století. V roce 1910, P. Rous (P. Rous) Perevi první bezbuněčný filtrát nádorů u ptáků a vysvětleno, že přítomnost viru nádoru než potvrzené polohy A. Borrel (A. Borrel), a to i dříve spisovatelé virů jako příčina rakoviny.

Nyní je známo, že 30% všech rakovin způsobuje viry, včetně lidských papilomavirů. Lidský papilomavirus je definován v 75 až 95% případů karcinomu dlaždicových buněk děložního čípku. V nádorech s invazivním karcinomem ústní dutiny, orofaryngu, hrtanu a nosní dutiny se nachází několik typů lidského papilomaviru. Lidský papilomavirus 16. A 18. Typy hrají důležitou roli v karcinogenezi rakoviny hlavy a krku, zejména rakoviny orofaryngeální (54%) a hrtanu (38%). Vědci zkoumají vztah viru herpesu k lymfomům, Kaposiho sarkomu, viru hepatitidy B a C s rakovinou jater.

Nicméně výskyt rakoviny je řádově nižší než frekvence virových infekcí. To naznačuje, že pro vývoj nádorového procesu nepostačuje jediná přítomnost virů. Je také nutné mít nějaké buněčné změny nebo změny v hostitelském imunitním systému. Proto v současné fázi vývoje onkologie a onkoviru bychom si měli myslet, že z klinického hlediska nejsou onkogenní viry infekční. Viry, stejně jako chemické a fyzikální karcinogeny, slouží pouze jako exogenní signály, které ovlivňují endogenní onkogenní geny, které řídí buněčné dělení a diferenciaci. Molekulární analýza virů spojených s vývojem rakoviny ukázala, že jejich funkce je alespoň částečně spojena se změnou v kódování supresorových proteinů, které regulují buněčný růst a apoptózu.

Z hlediska onkogenity mohou být viry podmíněně rozděleny na "skutečně onkogenní" a "potenciálně onkogenní". První, bez ohledu na podmínky interakce s buňkou, způsobuje transformaci normálních buněk do nádorových buněk, tj. Jsou přirozené, přírodní patogeny maligních novotvarů. Ty zahrnují onkogenní viry obsahující RNA. Druhá skupina, zahrnující viry obsahující DNA, je schopna způsobit buněčnou transformaci a vznik maligních nádorů pouze v laboratorních podmínkách a u zvířat, které nejsou přirozenými, přirozenými nosiči ("hostitele") těchto virů.

Počátkem šedesátých let. LA Zilber v konečné podobě formuloval virusogenetickou hypotézu, jejíž hlavní postulát je myšlenka na fyzickou integraci genomů viru a normální buňky, tj. Při zásahu onkogenní viru v infikované buňce první vstřikuje jeho genetického materiálu do chromosomu hostitelské buňky a stává se nedílnou součástí - „gen“ nebo „geny baterie“, a tím indukuje transformaci normální buňky do nádoru.

Současná schéma virové karcinogeneze je následující:

1. virus vstupuje do buňky; jeho genetický materiál je fixován v buňce fyzickou integrací s buněčnou DNA;
2. ve virovém genomu existují specifické geny - onkogeny, jejichž produkty jsou přímo odpovědné za transformaci normální buňky do nádorové buňky; takové geny v integrovaném virovém genomu by měly začít fungovat s tvorbou specifické RNA a onkoproteinů;
3. onkoproteiny - produkty onkogenů - Zákon o kleci tak, že ztrácí citlivost na účinky regulující svoji divizi, a stane se nádorová onemocnění a jiné fenotypové vlastnosti (morfologické, biochemické, atd.).

[14], [15], [16], [17], [18]