X-spojený hyper-IgM syndrom typu 1 (HIGM1)

Syndrom hyper-IgM typu 1 (NIGM1) je nejčastější formou onemocnění: tato varianta představuje asi 70% případů hyper-IgM syndromů.

Před více než 10 lety byl objeven gen, jehož mutace vedou k rozvoji formy HIGM1 nemoci. V roce 1993 zveřejnily pět nezávislých studijních skupin výsledky, které ukazují, že mutace genu ligandu CD40 (CD40L) jsou molekulární defekt, který je základem X-spojované formy hyper-IgM syndromu. Gén kódující protein gp39 (CD154) - CD40L je umístěn na dlouhém ramene chromozomu X (Xq26-27). Ligand CD40 se exprimuje na povrchu aktivovaných T lymfocytů.

Dosud bylo objeveno více než 100 unikátních mutací genu CD40L. Mutace se vyskytují v celém genu. U některých mutací může být exprimováno malé množství CD40L, což způsobuje mírnější klinický fenotyp onemocnění. Široká škála infekčních projevů u pacientů s XHIGM je způsobena kombinovanou imunodeficiencí. Vada je přímým důsledkem interakce protilátka dvojice receptor porušení CD40-CD40L, což vede k narušení signálu prostřednictvím CD40 B-lymfocytů a syntézy IgG. Cell závada, v důsledku čehož zlomené protiinfekční odolnost proti intracelulárním patogenům a oportunních infekcí rozvíjet a narušený zrání T lymfocytů vyvolaného porušení interakce T lymfocytů s buňkami prezentujícími antigen (APC). Pravděpodobné hladiny IgM u pacientů se zvyšuje s věkem, a to zejména v případech pozdním začátkem substituční terapie, která odráží větší míru chronické antigenní stimulaci než přímý důsledek molekulární vady.

Symptomy X-spojeného hyper-IgM syndromu typu 1 (NIGM1)

První klinické projevy HIGM1 lze přičíst infekcím z různých lokalit.

Stejně jako u ostatních defektů protilátky, klinický obraz HIGMI dominuje opakované bakteriální infekce. S největší četností je zaznamenáno zapojení různých oddělení bronchopulmonálního systému, orgánů ENT. Opakovaná pneumonie je charakterizována tendencí k prodlouženým průtokem, nedostatečnou odpovědí na standardní terapii antibiotiky.

Infekční spektrum navíc obsahuje Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, tj. Příležitostné infekce typické pro vady buněk. Virové a houbové infekce jsou také zaznamenány. Přibližně jedna třetina pacientů s hyper-IgM s diagnózou stavu imunitní nedostatečnosti je umístěna, když se u pacienta vyvine pneumocystis pneumonie ve věku 1 roku.

Charakteristickým znakem syndromu XHIGM je postižení gastrointestinálního traktu v infekčním procesu s ulcerativními lézemi různých oddělení. Průjem, který se vyvine u 50% pacientů, může být jak akutní, tak i chronický, a často je způsoben kryptosporidózou. Tato infekce je také spojena s vysokým výskytem sklerotizující cholangitidy - závažné a často fatální komplikace syndromu gynep-IgM spojeného s X. Vysoká incidence jaterních nádorů a žlučových cest je také charakteristická pro pacienty s XHIGM. Normálně CD40 není exprimován biliárním epitelem a jeho exprese nastane, když nastane zánět, infekce. Nedostatek vazby CD40 buněk biliárního epitelu s CD40 ligandem vede k jejich nekontrolované proliferaci. Poškození jater u této skupiny pacientů lze identifikovat jako jednu z nejvážnějších komplikací, které určují průběh a prognózu onemocnění.

Mezi infekce centrálního nervového systému u pacientů s hyper-IgM syndromem je zaznamenána meningoencefalitida způsobená enterovirusy a toxoplasmou.

Mezi nejčastější non-přenosná choroba je projevem neutropenie. Neytoropeniya, s recidivujícím stomatitida se vyskytuje v 50% případů X-vázanou hyper IgM syndrom, u některých pacientů během neutropenie, těžká, s častými relapsy, zatímco jiní - přerušovaně v přírodě, Genesis neutropenie u XH1GM není jasné, autoprotilátky proti neutrofilů není definováno neexistuje žádná jasná korelace mezi mutace v jednom genu CD40 ligand a rozvoj neutropenie. Neutropenie se také vyskytuje u pacientů infikovaných infekce parvovirem B19. B-lymfocyty, tymických epiteliální buňky, a případně další (mikroprostředí buněk kostní dřeně) vylučují faktor stimulující kolonie granulocytů v odezvě na stimulaci CD40 receptorů, to však není vysvětleno absence neutropenie ve zbytku pacientů s deficitem CD40 ligand.

Autoimunitní poruchy jsou charakteristickým projevem hyper-IgM syndromu. Mezi autoimunitními komplikacemi je vysoká frekvence nešpecifické ulcerózní kolitidy, sklerotizující cholangitidy. Vyvinula také imunitní cytopeniu, séronegativní artritidu, nefritidu,

Pro X-vázanou formu Giler-IgM syndrom je charakterizován lymfadenopatií, v některých případech významný, hepatosplenomegalie. Pacienti lymfatických uzlin CD40L deficitní jsou charakteristické narušení struktury, hypoplazie nebo nepřítomnosti zárodečných center, neefektivní interakci CD40-CD40L v eksgrafollikulyarnyh zónách, a v důsledku toho, narušení buněčné nábor progenitorových koncových center.

Diagnostika X-spojeného hyper-IgM syndromu typu 1 (NIGM1)

Imunologicky jsou pacienti s mutacími CD40L charakterizováni prudkým poklesem sérových IgG, IgA, IgE při normálních nebo vysokých hodnotách IgM.

Počet cirkulujících B-lymfocyty a hlavní subpopulace lymfocytů normálně, i když populace IgDSD27 + paměťové B lymfocyty u těchto pacientů je značně snížena. Ve většině případů, proliferativní odpověď na anti-CD3 protilátky a PHA je drcená, pozitivní kožní testy s bakteriálních a houbových antigenů. Funkce CD40 receptor B-lymfocytů ve formě X-vázaného hyper-IgM konzervované jako prokázána schopností in vitro IgG a IgE produkce lymfocytů periferní krve, když jejich inkubace s anti-CD40 protilátky nebo rozpustný CD40L, v přítomnosti cytokinů. U pacientů s X-vázanou formu chybí nebo drasticky snížena (zřídka) exprese CD40L aktivované CD4 + lymfocytů, což je kritérium pro diagnózu X-vázanou formu hyper-IgM,

Léčba X-spojeného hyper-IgM syndromu typu 1 (NIGM1)

Je-li věk pacienta kratší než 8 let, při absenci závažných infekčních projevů a také za přítomnosti optimálního dárce je transplantace kmenových buněk kostní dřeně zvolenou terapií. Konzervativní terapie XHIGM spočívá v profylaktické náhradě intravenózními imunoglobulinovými přípravky (DIGI) v dávkách 400-600 mg / kg měsíčně.

Pre-transfuzní hladina IgG u pacientů by měla být udržována v koncentraci 500 mg / dL. Kontrola infekcí je dosažena udržováním normální hladiny sérové IgG, antibiotické terapie. Malé děti jsou obzvláště náchylné k infekci a pneumonie zápal plic, a proto by měl dostávat profylaxe trimetprimom / sulfamethoxazol (Biseptol). Pacienti s neutropenií jsou předepisováni granulované přípravky pro faktor cytotoxické kolonie (granitocyt, neurogen). S rozvojem závažné autoimunitních komplikací léčby zahrnuje kortikosteroidy, imunosupresiva, intravenózní imunoglobulin, v u vysoce režimu (1-5 g / kg). Aby se zabránilo vzniku lézí jater a žlučových cest, je nutné pečlivé sledování jejich stavu, včetně pravidelného ultrazvuku, v případě potřeby jaterní biopsie. Vzhledem k tomu, že vývoj chronické cholangitidy u těchto pacientů je spojen s kryptosporidiózou, je nutné vyloučit možné zdroje infekce, tj. Použijte vařenou nebo filtrovanou vodu.

Prognóza X-spojeného hyper-IgM syndromu typu 1 (NIGM1)

Dlouhodobá prognóza XHIGM zůstává nepříznivá. Multicentrická evropská studie ukázala, že pouze 20% pacientů přežije do 25 let věku. Příčiny smrti jsou infekce v raném věku, onemocnění jater a nádorových procesů, v tomto ohledu, je optimální léčba těchto pacientů je transplantace kostní dřeně od HLA identického sourozence, stejné nebo nepříbuzného dárce pupečníková krev je částečně kompatibilní. I když první zprávy o transplantaci kostní dřeně u těchto pacientů byly velmi povzbuzující výsledky nedávné studie u pacientů s XHIM, transplantované v evropských centrech, vykazovala pouze míra přežití 68%.