X-vázaný hyper-IgM syndrom typu 1 (HIGM1)

X-vázaný hyper-IgM syndrom typu 1 (HIGM1) je nejčastější formou onemocnění a představuje přibližně 70 % případů hyper-IgM syndromu.

Před více než 10 lety byl objeven gen, jehož mutace vedou k rozvoji formy HIGM1 onemocnění. V roce 1993 byly publikovány výsledky práce pěti nezávislých výzkumných skupin, které ukázaly, že mutace v genu pro ligand CD40 (CD40L) jsou molekulárním defektem, který je základem X-vázané formy syndromu hyper-IgM. Gen kódující protein gp39 (CD154) - CD40L, je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu X (Xq26-27). Ligand CD40 je exprimován na povrchu aktivovaných T-lymfocytů.

Dosud bylo objeveno více než 100 unikátních mutací v genu CD40L. Mutace se vyskytují v celém genu. Některé mutace mohou exprimovat malé množství CD40L, což způsobuje mírnější klinický fenotyp onemocnění. Široká škála infekčních projevů u pacientů s XHIGM je vysvětlena kombinovanou imunodeficiencí. Porucha tvorby protilátek je přímým důsledkem narušené interakce páru receptorů CD40-CD40L, což vede k narušení přenosu signálu přes CD40 B-lymfocyty a syntézy IgG. Buněčná porucha, v důsledku které je narušena antiinfekční rezistence vůči intracelulárním patogenům, dochází k rozvoji oportunních infekcí a narušení zrání T-lymfocytů, je způsobena narušenou interakcí T-lymfocytů s antigen prezentujícími buňkami (APC). Je pravděpodobné, že hladiny IgM u pacientů se s věkem zvyšují, zejména v případech s pozdním zahájením substituční terapie, což spíše odráží chronickou antigenní stimulaci než přímý důsledek molekulární poruchy.

Příznaky X-vázaného hyper-IgM syndromu typu 1 (HIGM1)

První klinické projevy HIGM1 mohou zahrnovat infekce různých lokalizací.

Stejně jako u jiných poruch produkce protilátek je klinický obraz HIGMI ovládán opakovanými bakteriálními infekcemi. S největší frekvencí je zaznamenáno postižení různých částí bronchopulmonálního systému a ORL orgánů. Opakované pneumonie se vyznačují tendencí k vleklému průběhu a nedostatečnou odpovědí na standardní antibakteriální terapii.

Infekční spektrum dále zahrnuje Toxoplasma gondii P.carinii, kryptosporidie, mykobakterie, tj. oportunní infekce charakteristické pro buněčné defekty. Zaznamenány jsou také virové a plísňové infekce. Přibližně u jedné třetiny pacientů s hyper-IgM je diagnostikována imunodeficience, pokud se u pacienta v 1 roce věku rozvine pneumocystická pneumonie.

Pro syndrom XHIGM je charakteristické postižení gastrointestinálního traktu infekčním procesem s ulcerózními lézemi v jeho různých částech. Průjem, který se vyvíjí u 50 % pacientů, může být akutní i chronický a je často způsoben infekcí kryptosporidiózou. S touto infekcí je také spojen vysoký výskyt sklerotizující cholangitidy, závažné a často fatální komplikace X-vázaného syndromu ginep-IgM. Pro pacienty s XHIGM je charakteristický také vysoký výskyt nádorů jater a žlučových cest. Za normálních okolností není CD40 exprimován žlučovým epitelem a k jeho expresi dochází během zánětu a infekce. Absence vazby CD40 žlučových epiteliálních buněk na ligand CD40 vede k jejich nekontrolované proliferaci. Poškození jater u této skupiny pacientů lze identifikovat jako jednu z nejzávažnějších komplikací určujících průběh a prognózu onemocnění.

Mezi infekcemi CNS u pacientů s hyper-IgM syndromem je pozorována meningoencefalitida způsobená enteroviry a toxoplazmou.

Nejčastějším neinfekčním projevem onemocnění je neutropenie. Neutropenie s recidivující stomatitidou se vyskytuje v 50 % případů X-vázaného hyper-IgM syndromu. U některých pacientů je průběh neutropenie závažný s častými relapsy, zatímco u jiných je intermitentní. Geneze neutropenie u XH1GM není zcela jasná, autoprotilátky proti neutrofilům nejsou detekovány a neexistuje jasná korelace mezi mutační variantou v genu pro ligand CD40 a rozvojem neutropenie. Neutropenie je také detekována u pacientů infikovaných parvovirovou infekcí B19. B lymfocyty, thymické epitelové buňky a případně i další (buňky mikroprostředí kostní dřeně) vylučují faktor stimulující kolonie granulocytů v reakci na stimulaci receptoru CD40, ale to nevysvětluje absenci neutropenie u zbývajících pacientů s deficitem ligandu CD40.

Autoimunitní poruchy jsou charakteristickým projevem syndromu hyper-IgM. Mezi autoimunitními komplikacemi je vysoká frekvence nespecifické ulcerózní kolitidy a sklerotizující cholangitidy. Imunitní cytopenie, seronegativní artritida, nefritida,

X-vázaná forma HI-IgM syndromu je charakterizována lymfadenopatií, v některých případech významnou hepatosplenomegalií. Lymfatické uzliny pacientů s deficitem CD40L jsou charakterizovány strukturálními poruchami, nedostatečným vývojem nebo absencí germinálních center, což se vysvětluje neefektivní interakcí CD40-CD40L v exgrafollikulárních zónách a v důsledku toho zhoršeným náborem progenitorových buněk terminálních center.

Diagnóza X-vázaného hyper-IgM syndromu typu 1 (HIGM1)

Imunologicky se pacienti s mutacemi CD40L vyznačují prudkým poklesem sérových hladin IgG, IgA, IgE s normálními nebo vysokými hladinami IgM.

Počet cirkulujících B lymfocytů a hlavních lymfocytárních subpopulací je normální, ačkoli populace paměťových B lymfocytů IgDCD27+ je u těchto pacientů významně snížena. Ve většině případů není proliferativní odpověď na protilátky proti CD3 a FHA narušena, kožní testy s bakteriálními a plísňovými antigeny jsou pozitivní. Funkce receptoru CD40 B lymfocytů u X-vázané formy hyper-IgM je zachována, což je in vitro prokázáno schopností periferních krevních lymfocytů produkovat IgG a IgE při inkubaci s protilátkami proti CD40 nebo rozpustným CD40L za přítomnosti cytokinů. U pacientů s X-vázanou formou exprese CD40L aktivovanými CD4+ lymfocyty chybí nebo je (vzácně) výrazně snížena, což je diagnostickým kritériem pro X-vázanou formu hyper-IgM.

Léčba X-vázaného hyper-IgM syndromu typu 1 (HIGM1)

Pokud je pacient mladší 8 let, při absenci závažných infekčních projevů a při přítomnosti optimálního dárce je léčbou volby transplantace kmenových buněk kostní dřeně. Konzervativní terapie XHIGM spočívá v profylaktické substituci intravenózními imunoglobuliny (DIGI) v dávkách 400–600 mg/kg měsíčně.

Hladina IgG před transfuzí by u pacientů měla být udržována na 500 mg/dl. Kontroly infekce se dosahuje udržováním normálních hladin IgG v séru a antibakteriální terapií. Malé děti jsou obzvláště náchylné k pneumocystické pneumonii a rozvoji pneumonie, a proto by měly dostávat profylaxi trimetprimem/sulfamethoxazolem (Biseptol). Pacientům s neutropenií se předepisují přípravky faktoru stimulujícího kolonie obsahující granule (Granocyte, Neurogen). V případě závažných autoimunitních komplikací se do terapie zařazují glukokortikosteroidy, imunosupresivní léky a vysoké dávky intravenózního imunoglobulinu (1-5 g/kg). Aby se zabránilo rozvoji poškození jater a žlučových cest, je nutné pečlivé sledování jejich stavu, včetně pravidelného ultrazvukového vyšetření a v případě potřeby biopsie jater. Vzhledem k tomu, že rozvoj chronické cholangitidy u těchto pacientů je spojen s kryptosporidiózou, je nutné vyloučit možné zdroje infekce, tj. pít převařenou nebo filtrovanou vodu.

Prognóza X-vázaného hyper-IgM syndromu typu 1 (HIGM1)

Dlouhodobá prognóza XHIGM zůstává špatná. Multicentrická evropská studie ukázala, že pouze 20 % pacientů se dožije věku 25 let. Mezi příčiny úmrtí patří infekce s časným nástupem, onemocnění jater a nádorové procesy. Optimální léčbou těchto pacientů je proto transplantace kostní dřeně od sourozence se shodou HLA, identického nepříbuzného dárce nebo částečně shodné pupečníkové krve. Ačkoli první zprávy o transplantaci kostní dřeně u těchto pacientů byly velmi povzbudivé, výsledky nedávné studie u skupiny pacientů s XHIM, kteří podstoupili transplantaci v evropských centrech, ukázaly pouze 68% míru přežití.