Wegenerova granulomatóza: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Wegenerova granulomatóza (syn.: gangrenózní granulom, centrofaciální granulom) je závažné, spontánně se vyskytující autoimunitní granulomatózní onemocnění, jehož základem je nekrotická vaskulitida s poškozením drobných cév horních cest dýchacích, zejména sliznice nosní dutiny a ledvin.

Epidemiologie Wegenerovy granulomatózy

Wegenerova granulomatóza je poměrně vzácná, vyskytuje se stejně u mužů i žen (průměrný věk je 25–45 let). Incidence je 0,05–3 na 100 000 lidí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny Wegenerovy granulomatózy

Příčina Wegenerovy granulomatózy zůstává neznámá.

Wegenerova granulomatóza souvisí s vaskulitidou asociovanou s ANCA, proto lze detekci ANCA v krevním séru, které slouží jako patogenetický faktor onemocnění, považovat za specifický marker tohoto onemocnění. Onemocnění narušuje procesy regulace produkce cytokinů (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfologické změny jsou reprezentovány fibrinoidní nekrózou cévní stěny s rozvojem perivaskulární leukocytární infiltrace kolem nekrotických ložisek a následnou tvorbou granulomů obsahujících makrofágy, lymfocyty a obrovské mnohojaderné buňky.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologie Wegenerovy granulomatózy

Vyskytují se dva typy změn: nekrotický granulom a nekrotická vaskulitida. Granulom je nekrotické ložisko různé velikosti obklopené polymorfonukleárním infiltrátem obsahujícím neutrofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky, občas eozinofilní granulocyty. Epiteloidních buněk je málo nebo chybí. Vyskytují se i mnohojaderné obrovské buňky typu cizího tělesa. Nekrotická vaskulitida postihuje malé tepny a žíly, ve kterých se postupně vyvíjejí alterativní, exsudativní a proliferativní změny. Charakteristická je fibrinoidní nekróza cévních stěn, které jsou infiltrovány převážně neutrofilními granulocyty s rozpadem jader („jaderný prach“). Destrukce stěn může být doprovázena trombózou cévy s tvorbou akutních, někdy praskajících aneurysmat, což vede ke krvácení. Obzvláště častá u Wegenerovy granulomatózy je mikrocirkulační vaskulitida, převážně produktivní povahy, lokalizovaná v ledvinách, plicích a podkožním tukovém tkanivu. V kůži se stanovuje nekrotická vaskulitida s trombózou a centrální ulcerací, včetně ložisek purpury. V oblasti ulcerózních lézí, kožních a podkožních uzlin se obvykle nacházejí nekrotické granulomy a nekrotická vaskulitida. Proliferace vnitřní výstelky cév může vést k obliteraci jejich lumenů.

Toto onemocnění se odlišuje od nodulární periarteritidy, při které jsou postiženy také tepny a žíly, převážně středního kalibru, a pozorují se nekrotické granulomatózní změny. U Wegenerovy granulomatózy jsou však více postiženy malé tepny a žíly než u periarteritidy a granulomy vždy podléhají nekróze. V časných stádiích je velmi obtížné tato dvě onemocnění rozlišit, později, u Wegenerovy granulomatózy, se obvykle nacházejí granulomy s eozinofilními granulocyty, stejně jako epiteloidní a obrovské buňky umístěné radiálně kolem nekrózní zóny.

Histogeneze Wegenerovy granulomatózy

Většina autorů spojuje patogenezi Wegenerovy granulomatózy s poruchami imunity vedoucími k hyperergické vaskulární reakci, což je prokázáno detekcí fixních imunitních komplexů (IgG) a složek komplementu (C3) v lézích, zejména v ledvinách, pomocí imunofluorescenční metody. Podél bazálních membrán byly nalezeny granulární depozita, což jsou imunitní komplexy. Subepidermálně byly pomocí elektronové mikroskopie nalezeny komplexy antigen-protilátka. SV Gryaznov a kol. (1987) se domnívají, že antibakteriální obrana je u tohoto onemocnění změněna, pravděpodobně v důsledku neutrofilního defektu, který přispívá k rozvoji infekce. Byly detekovány cytofilní autoprotilátky proti cytoplazmatickým strukturám neutrofilních granulocytů (ANCA) a v menší míře i monocytů, které byly dříve považovány za specifické pro toto onemocnění; jejich specificita je však v současné době zpochybňována, protože tyto protilátky jsou detekovány i u jiných vaskulitid (Takayasuova arteritida, Kawasakiho arteritida atd.).

Příznaky Wegenerovy granulomatózy

Častěji se rozvíjí u dospělých, ale lze ji pozorovat i u dětí. Rozlišuje se generalizovaná, hraniční a lokalizovaná (maligní granulom obličeje) forma. Někteří autoři považují lokalizovanou formu za samostatné onemocnění. U generalizované formy se kromě nekrotických lézí sliznic nosu, jeho dutin a horních cest dýchacích, vedoucích k rozsáhlé destrukci, objevují i změny vnitřních orgánů (plíce, ledviny, střeva) způsobené poškozením malých tepen a žil. V plicích se nacházejí kalcifikovaná ložiska a v ledvinách fokální nebo difúzní glomerulonefritida. U hraniční formy se pozorují závažné plicní a extrapulmonální (včetně kožních) změny, ale bez výrazného poškození ledvin. U lokalizované formy převládají kožní změny s výraznou destrukcí tkání obličeje.

Mezi hlavní klinické příznaky Wegenerovy granulomatózy patří ulcerózně-nekrotické změny v horních cestách dýchacích (ulcerózně-nekrotická rýma, laryngitida, sinusitida), průdušnici a průduškách a poškození plic a ledvin.

Dlouho se věřilo, že patologické změny srdce jsou u Wegenerovy granulomatózy poměrně vzácné a neovlivňují prognózu. To je dáno mírným nebo asymptomatickým průběhem poškození srdce. Pro Wegenerovu granulomatózu je tedy charakteristický asymptomatický průběh koronární arteriitidy; byly popsány případy vzniku bezbolestného infarktu myokardu. Bylo však prokázáno, že poškození koronárních tepen se vyskytuje u 50 % pacientů (podle série pitev). Typičtějším výsledkem koronární arteriitidy může být dilatační kardiomyopatie (DKM). Občas se vyskytuje granulomatózní myokarditida, chlopenní vady a perikarditida, což lze vysvětlit postižením malých dvorců chlopenního aparátu a perikardu. Arteriální hypertenze je pozorována u pacientů s generalizovanou variantou onemocnění s postižením ledvin v patologickém procesu.

Kůže je do procesu sekundárně postižena přibližně u 50 % pacientů. V důsledku šíření procesu z nosní dutiny se vyskytují rozsáhlé ulcerózně-nekrotické léze centrální části obličeje; ulcerózní léze ústní sliznice; zejména v pozdních stádiích procesu se mohou vyskytovat polymorfní vyrážky: petechie, ekchymózy, erytematopapulózní, nodulární-nekrotické elementy, ulcerózně-nekrotické léze typu gangrenózní pyodermie na trupu a distálních částech končetin. Prognóza je nepříznivá. Byl popsán rozvoj generalizovaného nádorového procesu ve formě maligní histiocytózy na pozadí imunosupresivní terapie onemocnění.

Podobné kožní léze, ale obvykle bez hemoragické složky, lze pozorovat u tzv. granulomatózního lymfomatoidního onemocnění, které se od Wegenerovy granulomatózy liší převládajícím postižením plic bez změn horních cest dýchacích a případně i ledvin, zvýšeným rizikem vzniku lymfomů a přítomností atypických lymfocytů v polymorfních infiltrátech.

Klasifikace Wegenerovy granulomatózy

V závislosti na klinickém obrazu se rozlišují lokalizované (izolované poškození ORL orgánů, očí), omezené (systémové projevy bez glomerulonefritidy) a generalizované formy. V roce 1976 byla navržena klasifikace ELK (De Remee R. et al.), podle které se rozlišují varianty „neúplné“ (izolované poškození ORL orgánů nebo plic) a „úplné“ (poškození dvou nebo tří orgánů: E - ORL orgány, L - plíce, K - ledviny).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnóza Wegenerovy granulomatózy

Laboratorní data neprokazují žádné abnormality specifické pro Wegenerovu granulomatózu.

• Klinický krevní test (mírná normochromní anémie, neutrofilní leukocytóza, trombocytóza, zvýšená sedimentace erytrocytů).
• Biochemie krve (zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu, které korelují se stupněm aktivity onemocnění).
• Imunologické vyšetření (detekce ANCA v krevním séru).

Pro morfologické potvrzení diagnózy Wegenerovy granulomatózy je pacientům ukázána biopsie sliznice horních cest dýchacích, plicní tkáně (otevřené nebo transbronchiální), periorbitální tkáně a ve vzácnějších případech biopsie ledvin.

Pro diagnostiku Wegenerovy granulomatózy se používají následující klasifikační kritéria navržená R. Leavittem a kol. (1990):

• zánět nosu a úst (vředy v ústech, hnisavý nebo krvavý výtok z nosu);
• detekce uzlíků, infiltrátů nebo dutin na rentgenovém snímku hrudníku;
• mikrohematurie (>5 červených krvinek v zorném poli) nebo hromadění červených krvinek v močovém sedimentu;
• biopsie - granulomatózní zánět v arteriální stěně nebo v perivaskulárním a extravaskulárním prostoru.

Přítomnost dvou nebo více kritérií nám umožňuje stanovit diagnózu Wegenerovy granulomatózy (senzitivita - 88 %, specificita - 92 %).

[ 15 ]

Léčba Wegenerovy granulomatózy

Monoterapie glukokortikoidy se u Wegenerovy granulomatózy nepoužívá. Doporučuje se kombinované podávání glukokortikoidů a perorálního cyklofosfamidu. Léčba cyklofosfamidem by měla pokračovat alespoň 1 rok po dosažení remise, a to z důvodu nutnosti sledování nežádoucích účinků (plicní infekční komplikace a rakovina močového měchýře). U pacientů bez rychle progredující nefritidy a závažného poškození plic [s intolerancí cyklofosfamidu) lze k udržení remise použít methotrexát a mykofenolát mofetil. V závažných případech se předepisuje pulzní terapie cyklofosfamidem a glukokortikoidy, plazmaferéza.

Pro udržení remise Wegenerovy granulomatózy v omezených formách a v rané fázi onemocnění, jakož i pro prevenci infekčních komplikací, je předepsán kotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim).

Prognóza Wegenerovy granulomatózy

Při absenci terapie je průměrné přežití pacientů 5 měsíců. Léčba samotnými glukokortikoidy prodlužuje délku života na 12 měsíců. Při předepisování kombinací glukokortikoidů a cyklofosfamidu, stejně jako při provádění plazmaferézy, frekvence exacerbací nepřesahuje 39 %, mortalita je 21 % a pětileté přežití je 70 %.

Historie problému

Toto onemocnění bylo identifikováno jako samostatná nozologická forma F. Wegenerem na začátku 30. let 20. století. V roce 1954 navrhli G. Godman a W. Churg diagnostickou triádu pro toto onemocnění (plicní a systémová vaskulitida, nefritida, nekrotizující granulomatóza dýchacího systému).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]