Vectibix

Vectibix je protinádorové léčivo, monoklonální protilátka.

Indikace Vectibix

Používá se k léčbě kolorektálního karcinomu s metastázami (mCRC), který však nemá mutace (divoká forma) typu RAS:

• často se používá jako kombinovaná terapie v režimu FOLFOX;
• méně často se používá jako lék v kombinovaném režimu FOLFIRI – u jedinců, kteří podstoupili chemoterapii zahrnující primárně fluoropyrimidin (kromě irinotekanu);
• jako monoterapie v případě nedostatečných výsledků léčby chemoterapeutickými režimy, které používají oxaliplatinu a fluoropyrimidin s irinotekanem.

[ 1 ]

Formulář vydání

Uvolňuje se jako koncentrát používaný při výrobě infuzních roztoků v 5ml lahvičkách. V samostatném balení - 1 lahvička s koncentrátem.

Farmakodynamika

Panitumumab je plně lidská (přirozená) monoklonální protilátka IgG2 produkovaná v savčí buněčné linii (CHO) za použití technologie rekombinantní DNA.

Panitumumab se se silnou afinitou a specificitou váže na lidský receptor EGFR (kožní růstový faktor). Receptor EGFR je transmembránový glykoprotein, který je součástí podrodiny terminálních receptorů tyrozinkinázy typu 1, která zahrnuje EGFR (faktor HER1/c-ErbB-1) s HER2 a také HER3 s HER4. Receptor EGFR podporuje růst buněk ve zdravých epiteliálních tkáních (včetně vlasových folikulů a kůže) a je také exprimován v oblasti většiny buněčných novotvarů.

Panitumumab je syntetizován s vazebnou oblastí ligandu receptoru EGFR, což vede ke zpomalení procesu autofosforylace terminálu, který je vyvolán všemi existujícími ligandy receptoru EGFR. Syntéza aktivní složky s faktorem EGFR podporuje internalizaci terminálu, zpomaluje buněčný růst, indukuje apoptózu a také snižuje produkci IL-8 a endoteliálního růstového faktoru uvnitř cév.

Geny KRAS a NRAS jsou úzce příbuzné částem onkogenních rodin RAS. Výše uvedené geny kódují malé procesy syntetizované s proteinem GTP (účastní se procesů přenosu signálu). Řada dráždivých látek (včetně dráždivých látek receptoru EGFR) pomáhá aktivovat KRAS s NRAS a ty následně pomáhají stimulovat funkce dalších proteinů umístěných uvnitř buněk a také podporují buněčnou proliferaci, jejich přežití a procesy angiogeneze.

Aktivace mutačních procesů v genech typu RAS je běžně pozorována u řady lidských nádorů a také se podílí na progresi nádoru a onkogenezi.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Farmakokinetika

Vectibix, používaný v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, má nelineární farmakokinetické parametry.

Při podání jednorázové dávky panitumumabu během hodinové infuze se hladina AUC složky zvýšila ještě více, než odpovídalo dávce, a její clearance se naopak snížila – z 30,6 na 4,6 ml/den/kg (v případě zvýšení dávky z 0,75 na 9 mg/kg). Při použití dávek přesahujících 2 mg/kg se však hladina AUC léčiva zvyšuje v souladu s dávkou.

Pokud byl dodržen požadovaný dávkovací režim (6 mg/kg podávaných jednou během 2 týdnů v 1hodinové infuzi), dosáhly hodnoty panitumumabu ustáleného stavu v době 3. infuze s následujícími hodnotami (± SD) pro maximální a minimální hladinu: 213 ± 59 a 39 ± 14 μg/ml. Hodnoty (± SD) pro AUC0-tau spolu s CL byly rovny 1306 ± 374 a 4,9 ± 1,4 ml/kg/den.

Poločas rozpadu je přibližně 7,5 dne (v období 3,6–10,9 dne).

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkování a aplikace

Léčba přípravkem Vectibix by měla probíhat pod lékařským dohledem lékaře se zkušenostmi s protinádorovou terapií. Před zahájením léčby je nutné zjistit, zda je status RAS genu divoký typ (jako je KRAS nebo NRAS). Stav mutace se stanoví ve specializované laboratoři. Používá se validovaná metoda pro detekci typu mutace KRAS (exon 2, 3 a 4) nebo NRAS (exon 2 nebo 3 nebo 4).

Roztok se podává infuzí, intravenózně. Používá se infuzní pumpa vybavená speciálním filtrem, který prochází permanentním katétrem nebo periferním systémem o velikosti 0,2 nebo 0,22 μm se slabým stupněm syntézy s proteiny. Doporučuje se provádět infuzní proceduru po dobu přibližně 1 hodiny. Pokud pacient první proceduru dobře snáší, jsou povoleny následné infuze v délce 0,5–1 hodiny. V tomto případě musí být dávky vyšší než 1000 mg podávány v délce přibližně 1,5 hodiny.

Před a po podání je nutné infuzní zařízení opláchnout roztokem chloridu sodného, aby se zabránilo smíchání s jinými intravenózními roztoky nebo jinými léky.

Pokud se v důsledku infuze objeví nežádoucí účinky, může být nutné snížit rychlost podávání. Je zakázáno podávat lék intravenózně bolusem nebo tryskovou injekcí. I v případě zjištění progrese patologie se doporučuje v léčbě pokračovat.

Dávkovací režimy: standardní velikost je jednorázové podání 6 mg/kg po dobu 2 týdnů. Koncentrát se ředí v roztoku chloridu sodného (0,9%) - je potřeba 9 mg/ml látky. V tomto případě je nutné dosáhnout konečné koncentrace, která nepřesáhne 10 mg/ml.

V případě závažných dermatologických projevů (stupeň 3 nebo vyšší) může být nutná změna dávkování.

[ 10 ], [ 11 ]

Používejte Vectibix během těhotenství

O užívání přípravku Vectibix u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné informace. Testy na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, ale o podobném riziku pro člověka neexistují žádné informace. Vzhledem k tomu, že receptory EGFR se podílejí na prenatální kontrole a jsou důležitou součástí zdravé organogeneze a diferenciace s proliferací vyvíjejícího se plodu, předpokládá se, že lék může být pro dítě bezpečný, pokud se užívá během těhotenství.

Existují informace, že lidský IgG element je schopen proniknout placentou, v důsledku čehož se účinná látka léku může přesunout k vyvíjejícímu se plodu. Ženy v reprodukčním věku musí během léčby přípravkem Vectibix a poté nejméně 2 měsíce po jejím ukončení používat antikoncepci. Pokud dojde k otěhotnění během léčby nebo při užívání léku během těhotenství, je nutné ženu varovat před rizikem potratu nebo vysokou pravděpodobností ohrožení dítěte.

Nejsou k dispozici žádné údaje o průchodu účinné látky do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG element je schopen proniknout do mateřského mléka, je pravděpodobné, že i panitumumab. Stupeň absorpce ani poškození kojence nejsou známy. Kojení se během léčby tímto lékem a 2 měsíce po jejím ukončení nedoporučuje.

Vectibix může mít negativní vliv na ženskou plodnost.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• anamnéza přecitlivělosti (někdy i život ohrožující) na aktivní složku nebo jiné další složky léčiva;
• intersticiální pneumonie nebo pneumofibróza;
• použití v chemoterapeutických režimech obsahujících látku oxaleptin (u jedinců s mutovaným typem RAS mCRC nebo s neznámým statusem typu RAS mCRC);
• recepce v dětství.

[ 7 ], [ 8 ]

Vedlejší efekty Vectibix

Použití roztoku může způsobit následující nežádoucí účinky:

• invazivní nebo infekční onemocnění: často se vyskytuje paronychie. Poměrně často se také vyvíjejí zánětlivé procesy v oblasti močových cest, v tkáni uvnitř podkoží a také ve vlasových folikulech, dále pustulózní vyrážka a lokální infekce. Občas se infekce objevují na očních víčkách a v očích;
• reakce lymfatického a krevního oběhu: často se objevuje anémie, leukopenie se vyvíjí vzácněji;
• imunitní projevy: často se vyvíjí přecitlivělost, ve vzácných případech se pozorují známky anafylaxe;
• metabolické poruchy: často se rozvíjí anorexie, hypokalemie nebo hypomagnezemie. Poměrně často se vyskytuje i dehydratace, stejně jako hypokalcemie s hypofosfatemií a hyperglykémií;
• duševní poruchy: často se objevuje nespavost, méně často se objevuje pocit úzkosti;
• poruchy nervového systému: často se objevují závratě nebo bolesti hlavy;
• problémy se zrakovými orgány: často se vyskytuje zánět spojivek. Méně často se objevuje zvýšený růst řas, dále oční hyperémie, podráždění nebo svědění v oblasti očí nebo suchost sliznic oka, dále zvýšené slzení a blefaritida. Vzácně se vyskytuje podráždění očních víček a keratitida. Ulcerózní keratitida se rozvíjí velmi vzácně;
• srdeční dysfunkce: často se objevuje tachykardie, občas se pozoruje cyanóza;
• poruchy v cévním systému: často se vyskytuje hluboká žilní trombóza, objevují se návaly horka a pozoruje se zvýšení nebo snížení krevního tlaku;
• projevy z mediastina a sterna: často se objevuje kašel nebo dušnost. Často se také vyskytuje krvácení z nosu a plicní embolie. Občas se objeví suchost nosní sliznice a bronchiální křeče. Může se objevit intersticiální patologie;
• Gastrointestinální dysfunkce: často se pozoruje nevolnost, zácpa, zvracení, průjem, stejně jako stomatitida a bolesti břicha. Dyspeptické příznaky, GERD, sucho v ústech, krvácení z konečníku a cheilóza jsou poměrně časté. Popraskané rty nebo suché rty se pozorují vzácně;
• reakce podkožní vrstvy a kůže: často se objevuje vyrážka, alopecie, erytém, akné podobná dermatitida, suchá kůže, svědění, akné a praskliny v kůži. Často se vyskytují kožní vředy, dermatitida, hypertrichóza s onychoklázií, strupy, zvýšené pocení, problémy s nehty a palmárno-plantární syndrom. Vzácně se pozoruje Quinckeho edém, zarostlé nehty, onycholýza a hirsutismus. Izolovaně se vyvíjí Lyellův nebo Stevens-Johnsonův syndrom, stejně jako nekróza kůže;
• poruchy pohybového aparátu a pojivových tkání: často se objevují bolesti zad, méně často – bolesti končetin;
• Systémové poruchy a problémy v místě injekce: často se vyskytuje astenie nebo hypertermie, zvýšená únava, periferní edém a zánět v oblasti sliznic. Poměrně často se vyskytuje bolest (včetně bolesti hrudní kosti) a zimnice. Systémové reakce na infuzi jsou pozorovány vzácně;
• výsledky testů: často dochází k úbytku hmotnosti. Méně často klesá hladina hořčíku.

[ 9 ]

Předávkovat

Během klinických testů byly testovány dávky nepřesahující 9 mg/kg léčiva (včetně). Byly zjištěny případy předávkování, kdy byla požadovaná léčivá dávka (6 mg/kg) překročena dvakrát – až do 12 mg/kg. Nežádoucí účinky odpovídají stávajícímu bezpečnostnímu profilu při standardním dávkování a projevují se ve formě kožních příznaků, exsikózy, průjmu a pocitu slabosti.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakce s jinými léky

Interakční testy přípravku Vectibix s irinotekanem u osob s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) ukázaly, že farmakokinetické vlastnosti irinotekanu s jeho aktivním degradačním produktem SN-38 nebyly změněny. Zkřížený srovnávací test ukázal, že irinotekan (stejně jako IFL nebo FOLFIRI) neovlivnil vlastnosti panitumumabu.

Kombinace léku, IFL nebo bevacizumabu s chemoterapií se nedoporučuje. U těchto kombinací byl pozorován zvýšený počet fatálních konců.

Vectibix by neměl být užíván současně s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterého nádor obsahuje gen RAS mCRC s mutačními elementy nebo s neznámým statusem genu RAS mCRC. Studie přežití bez progrese a celkového přežití byly provedeny u pacientů s mutovaným typem RAS, kteří dostávali Vectibix nebo používali chemoterapeutický režim typu FOLFOX.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Podmínky skladování

Vectibix by měl být uchováván mimo dosah malých dětí při teplotě 2–8 °C, lék nesmí být zmrazován. Připravený roztok lze uchovávat maximálně 24 hodin při teplotě 2–8 °C.

[ 17 ]

Skladovatelnost

Vectibix je schválen k použití po dobu 3 let od data výroby léčivého přípravku.

[ 18 ]