Trombotická mikroangiopatie: příčiny a patogeneze

Příčiny trombotické mikroangiopatie jsou různé. Přidělit infekční formy hemolyticko-uremický syndrom, které není spojeno s infekcí, sporadické. Většina případů infekční hemolyticko-uremický syndrom (90% dětí a 50% u dospělých), je střevní Prodromou - typické spojená s průjmem nebo postdiareyny hemolytický uremický syndrom. Nejběžnější Původcem v této formě hemolyticko-uremický syndrom, je E. coli, produkující verotoxin (známý jako statický a shiga-like toxin pro své strukturální a funkční podobností s toxinem Shigella dysenteriae typu I také způsobuje uremický syndrom hemolytické). Téměř 90% pacientů s průjmem + uremického syndromu hemolytické v ekonomicky rozvinutých zemích izolován z E. Coli sérotyp 0157: H, nicméně známé ještě alespoň 10 sérotypů patogenu spojené s rozvojem trombotické mikroangiopatie. V rozvojových zemích, spolu s E. Coli patogenu je často z Shigella dysenteriae I. Typu.

Post-průjmový hemolyticko-uremický syndrom je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin u dětí. Výskyt průjmu + hemolyticko-uremického syndromu činí průměrně 1,5-2,1 případů na 100 000 dětí za rok s maximální frekvencí u dětí do 5 let (6/100 000 ročně). U dospělých ve věku 20-49 let je incidence snížena na 1/100 000, přičemž u osob starších 50 let dosahuje minimálně 0,5 / 100 000. Postdoktorní hemolyticko-uremický syndrom je rozšířen po celém světě, občas je epidemie epidemie, nejčastěji se objevuje v dětských zařízeních a pečovatelských domovech. Morbidita je charakterizována sezónními výkyvy, její vrchol spadá do letních měsíců. Přírodní nádrž patogenů průjmu + hemolyticko-uremický syndrom je hospodářská zvířata. Bakteriální kontaminace potravin, zejména masa a mléka, stejně jako voda, může vést k rozvoji hemoragické kolitidy, která je komplikována hemolyticko-uremickým syndromem v 5-10% případů. Nejčastějšími případy jsou děti ve věku od 9 měsíců do 4 let, se stejnou pravděpodobností chlapci a dívky.

10% syndromu hemolyticko-uremický u dětí a více než 50% u dospělých dochází bez průjmových prodromální (tzv atypický, není spojena s průjmem, D-HUS). Ačkoliv to může být infekční povahy (vyvíjí po prochází virových infekcí, infekce způsobené pneumokokem, produkující neuraminidázu, AIDS), obvykle tuto formu hemolyticko-uremický syndrom není spojen s infekcí v některých případech. Většina případů D-HUS jsou idiopatické, některé jsou dědičné.

Trombotická trombocytopenická purpura je mnohem méně častá než hemolyticko-uremický syndrom (0,1-0,37 na 100 000), převážně u dospělých žen. Nejvyšší výskyt padá na 3-4. Deset let života. Trombotická trombocytopenická purpura se může vyvinout de novo, bez jakýchkoliv předcházejících faktorů (klasický nebo idiopatické trombotická trombocytopenická purpura), ale tam je rodinná forma nemoci. U většiny pacientů s touto formou se choroba stává chronickou recidivou, s častými exacerbacemi.

Spolu s hemolyticko-uremický syndrom a trombotickou trombocytopenickou purpurou emitují sekundární formy trombotické mikroangiopatie. Příznak, podobné co do morfologie a klinických rysů s HUS / TTP, se může vyvinout u žen během těhotenství a po porodu, maligní hypertenze a systémová onemocnění - systémového lupus erythematodes a systémové sklerózy, AIDS. Na konci XX století, jeho vzhled také stal se spojený s antifosfolipidový syndrom. Zpracování může trombotické mikroangiopatie u pacientů s maligními nádory (v 50% případů, kde odhalují metastazující adenokarcinom žaludku, alespoň - rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, malobuněčného karcinomu plic), u příjemců transplantace kostní dřeně, srdce, jater a ledvin. V poslední době se stále častěji popsat trombotické mikroangiopatie při používání léků, jejichž seznam se neustále rozšiřuje. Nejčastěji vývoj HUS / TTP vést perorální antikoncepce, protirakovinné léky (mitomycin, bleomycin, cisplatina), inhibitorů kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa, chinin.

Patogeneze trombotické mikroangiopatie

Trombotická mikroangiopatie je stav společný mnoha chorobám s různými patogenetickými mechanismy. Nicméně, bez ohledu na to, zda se trombotická mikroangiopatie vyvine primárně nebo sekundárně, centrální vazbou v patogenezi je poškození cévního endotelu v cílových orgánech, zejména v ledvinách. Triggerové mechanismy aktivace endotelových buněk jsou různé: bakteriální exo- a endotoxiny v typických formách hemolyticko-uremického syndromu, účinek protilátek nebo imunitní komplexy u systémových onemocnění, léků.

Nejlépe studovaná patogeneze post-průjmového hemolyticko-uremického syndromu. Při této formě onemocnění, původce, která je ve většině případů je E. Coli serotyp 0157: H7, poškození mikrocév endoteliální v ledvinách indukuje verotoxin. Verotoxin tvoří podjednotka má cytotoxický účinek, a 5 B podjednotky, které se vážou na specifické glykolipidové receptory buněčné membrány, což umožňuje penetraci do buněk A. Po podjednotky podjednotka internalizace inhibuje syntézu proteinů, což vede ke smrti buňky. Receptory pro verotoxiny určena mikrovaskulárních výstelkových membrán, včetně glomerulárních kapilár, a to zejména v dětství. S věkem, jejich počet se snižuje, což vysvětluje převažující výskyt syndromu dětí hemolytických-uremický. Při požití kontaminovaných potravin nebo vody verotoksinprodutsiruyuschie kmenů E. Coli se váží na specifické receptory na sliznici tlustého střeva, produkují exo- a endotoxiny, násobení a způsobit poškození a smrt buněk, což vede k rozvoji kolitidy, často hemoragický. Dostat se do krevního oběhu, verotoxin poškození orgánů, projevující se ve většině případů klinické příznaky hemolyticko-uremický syndrom, alespoň - trombotická trombocytopenická purpura.

Bakteriální lipopolysacharid (endotoxin) mohou působit synergicky s verotoxiny zhoršuje poškození endoteliální buňky indukcí lokální syntézy prozánětlivých cytokinů - tumor nekrotizující faktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Na druhé straně, zvýšení produkce TNF-alfa zlepšuje poškození endotelu, stimuluje aktivaci neutrofilů v poškozené části nádoby, následovaný uvolňování toxických mediátorů do cévní stěny. Synergický účinek verotoxiny a bakteriální endotoxin proti renální syntézy místní zesílení TNF, jak je ukázáno v experimentu, částečně vysvětluje, závažnost onemocnění ledvin v typickém hemolyticko-uremický syndrom.

Klíčovým prvkem patogenezi trombotickou trombocytopenickou purpurou nyní považují přítomnost v krvi super multimerů von Willebrandova faktoru (f. V.), který je masivní uvolňování z endoteliálních buněk v trombotické mikroangiopatie je považována za důležitý mechanismus pro zvýšení agregace krevních destiček, jako těchto zvláště velkých multimerů efektivněji než konvenční váží receptory na membráně destiček, což vede k rychlému tvorbě trombu v malých cévách. Velkoobjemové multimery. B. Stanovena v oběhu pacientů s trombotickou trombocytopenickou purpurou a zmizí po obnovení je pravděpodobně způsobeno tím, že jejich nadměrné množství v průběhu akutního onemocnění přesahuje kapacitu proteolýzou. Přetrvávání multimers supervelikost. B. Na trombotickou trombocytopenickou purpurou spojené s nedostatkem proteáz je štěpících. Familiární případy tato nemoc je dědičná porucha a trvalá, se získanými trombotické trombocytopenické purpury forem - přechodné v důsledku přítomnosti inhibičních protilátek.

Důsledkem endoteliálních lézí, bez ohledu na příčinu, to je ztráta přirozené thromboresistance, který podporuje řadu biologicky aktivních látek vyráběných intaktní endotelové buňky (thrombomodulin, tkáňový aktivátor plazminogenu, prostacyklinu, oxid dusnatý). Jejich účinnost brání agregaci krevních destiček a tvorbě sraženin fibrinu. Aktivovaný endotel, naproti tomu vytváří neurotransmitery, které označené prokoagulační účinek a proagregantnym: von Willebrandův faktor, inhibitor plasminogenového aktivátoru, tkáňový faktor. V reakci na poškození vaskulárního endotelu s trombotickou mikroangiopatií, kromě nadměrného uvolňování f. B. Dochází ke snížení produkce prostacyklinů a oxidu dusnatého, které jsou silnými antiagregačními činidly, které také přispívají k tvorbě trombů. Další zesílení funkce destiček v patogenezi trombotické mikroangiopatie důležitý článek má porušení plazmy koagulace a fibrinolýzy. Chcete-li to má za následek zvýšení exprese na povrchu endoteliálních buněk tkáňového faktoru, následovaný místní aktivace koagulace nastává v místech poškozením endotelu se zvýšenou tvorbou a ukládání fibrinu. Procesy fibrin také usnadňuje sníženou inhibitor tkáňového faktoru výroba - endogenní antikoagulační protein patří do rodiny serinových proteáz. Kromě toho, trombotické mikroangiopatie je charakterizována místním inhibici fibrinolýzy v oblastech mikrovaskulární poškození v důsledku amplifikačních produktů inhibitoru aktivátoru plazminogenu. Tak, vaskulární endoteliální léze s trombotické mikroangiopatie vede k výrazné nerovnováze mezi anti a prokoagulační mechanismů s převahou druhé, že zesílené konce trombus u malých cév v různých orgánů, ale hlavně ledviny a CNS.

Patogeneze D-HUS je méně dobře pochopena. Většina jeho případů je spojena s expozicí lékům nebo jinými faktory vedoucími k poškození endotelu nebo zvýšenou mikrovaskulární trombózou. V rodinných formách onemocnění je v krevní plazmě zjištěna nízká hladina komplementární složky C3, která je důsledkem nedostatku faktoru H-proteinu, který reguluje alternativní způsob aktivace komplementu. Příčinou této defekty jsou četné mutace genu faktoru H. V důsledku ztráty regulačního účinku faktoru H nastává aktivace konstantního komplementu, což vede k poškození endotelu a mikrotrombogeneze.

Hlavními symptomy HUS / TTP: trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání ledvin - jsou přímo spojeny s vnutriso-sudistym trombózu. Trombocytopenie je důsledkem aktivace s následnou spotřebu destiček v cévním endotelu poškozených částí, hemolytická anémie - erytrocytů poškození, když je v kontaktu s tromby naplnění mikrovaskulaturu. Zhoršená renální funkce je spojena s ischemickou lézí kvůli poklesu perfúze v důsledku trombotické okluze intrarenálních cév.

Pathomorfologie trombotické mikroangiopatie

Bez ohledu na příčinu a základní patogenetické mechanismy je morfologický vzorec pro všechny formy trombotické mikroangiopatie stejný. Cévní renální patologie charakterizující trombotickou mikroangiopatii se vyznačuje poškozením endotelu a trombózou malých kalibrů, primárním poškozením arteriol a glomerulární ischémií. Hlavní morfologické znaky jsou trombotické mikroangiopatie bobtnání endoteliálních buněk s jejich oddělení od bazální membrány, rozšiřuje subendoteliálním prostoru jej z hromadění nově vytvořené membrány podobného materiálu. Trombotická mikroangiopatie je zvláštní typ vaskulární léze, u které trombóza a nekróza renálních tepen a arteriol není doprovázena buněčnou infiltrací cévní stěny.

Histologický obraz hemolyticko-uremického syndromu závisí na jeho tvaru a věku pacientů. Existují dva hlavní typy patologie, které lze překročit. D + HUS u dětí do 2 let je charakterizován především glomerulárními lézemi. V rané fázi onemocnění převažují tromby v glomerulárních kapilářích bez nebo s minimálním poškozením arteriol. Po několika měsících, ve většině glomerulů, změny prakticky zmizí, ale některé z glomerulů jsou sklerotizovány. V nejvíce klinicky závažných případech je zaznamenána fokální kortikální nekróza. Difuzní kortikální nekróza, popsaná v roce 1955 S. Gasserem, je nyní extrémně vzácná.

U starších dětí, dospělých a atypického hemolyticko-uremický syndrom vyvíjí především typ arteriální léze s nejčastějším místem mikroangiopatické procesu v aferentních arteriol. V akutních lézí označeny arterioly otok a proliferace miointimalnyh buňky, což vede k zúžení nebo obliterace lumen. Je možná segmentová nekróza cévní stěny nebo trombóza arteriolů s depozicí v místech poškození fibrinu. Chronický proces vyznačuje akumulací v cévní stěny kolagenových vláken, a natahování miointimalnyh hyperplazie buněk získávání původního Soustředné uspořádání připomínající „cibule-kůra“, která způsobuje fibrotickou okluzí lumen cévy. Tyto změny vedou k sekundární glomerulární ischemie zhroucení glomerulárních kapilárních kliček projevují zpětného pohybu, zahušťovací a zvrásnění kapilárních stěn. Při úplném zničení arteriolárního lumenu se vyvine glomerulární nekróza. Těžké ischemické poškození glomerulů může vést k ohniskové kortikální nekróze. Morfologické znaky glomerulární ischemie, obvykle v kombinaci u pacientů s atypickým uremický syndrom hemolytické s trombózou glomerulárních kapilár. V arteriolárním typu léze se také objevují změny v arteriální a interlobární tepně.

Trombotická trombocytopenická purpura se vyznačuje poruchou mikrocirkulačního ložiska nejen ledvin, ale také mozku, srdce, pankreatu, nadledvin. Morfologické změny v ledvinách s trombotickou trombocytopenickou purpurou jsou podobné těm, které jsou v arteriolárním typu lézí v rámci hemolyticko-uremického syndromu.

Ve všech formách trombotické mikroangiopatie, glomerulární léze je fokální v přírodě, tedy obecně týká pouze určité části glomerulech. Důležité vlastnosti trombotické mikroangiopatie jsou Turbofan zahušťování a glomerulární bazální membrány, které mohou simulovat malování mesangiocapillary glomerulonefritida. Mezangiolizis a aneurysma dilatace kapilár a arteriol glomerulů je uvedeno v biopsiích ledvin od malého počtu pacientů s trombotické mikroangiopatie. Imunohistochemické vyšetření pro všechny druhy trombotické mikroangiopatie identifikuje ukládání fibrinu v kapilárách a arterioly glomerulů, s trombotická trombocytopenická purpura depozit IgG může být detekována, když hemolyticko-uremický syndrom - IgM a C3 podél stěny kapiláry. Poté, co projde akutní formy trombotické mikroangiopatie mohou vyvinout fokální segmentová glomeruloskleróza, který je obvykle detekována u pacientů s dlouhým přetrvávající hypertenze.

Klasifikace trombotických mikroangiopatií

I. Primární formy:

• Hemolyticko-uremický syndrom
  • Typické
  • atypické
  • Dědičný
• Trombotická trombocytopenická purpura
  • Ostré
  • Chronické opakování
  • Dědičný

II. Sekundární formy spojené s těhotenstvím a porodem (preeklampsie-eklampsie, syndrom HELLP)

• maligní hypertenze
• systémové onemocnění (systémový lupus erythematosus, systémová sklerodermie)
• antifosfolipidovým syndromem
• zhoubných nádorů
• transplantace orgánů a tkání
• HIV infekce
• farmakoterapie
• další nemoci a stavy (pankreatitida, glomerulonefritida,
• aortokoronární bypass, umělé srdeční chlopně)

[1], [2], [3], [4]