Trombotická mikroangiopatie - Příčiny a patogeneze

Příčiny trombotické mikroangiopatie jsou rozmanité. Existují infekční formy hemolyticko-uremického syndromu a ty, které nejsou spojeny s infekcí, sporadické. Většina případů infekčního hemolyticko-uremického syndromu (90 % u dětí a asi 50 % u dospělých) má střevní prodrom - typický, spojený s průjmem nebo post-průjmovým hemolyticko-uremickým syndromem. Nejčastějším patogenem u této formy hemolyticko-uremického syndromu je E. coli, která produkuje verotoxin (známý také jako shiga-like toxin pro svou strukturní a funkční podobnost s toxinem Shigella dysenteriae typu I, který také způsobuje hemolyticko-uremický syndrom). Téměř 90 % pacientů s průjmem + hemolyticko-uremickým syndromem v ekonomicky rozvinutých zemích je infikováno E. coli sérotypu 0157:H, ale je známo nejméně 10 dalších sérotypů tohoto patogenu spojených s rozvojem trombotické mikroangiopatie. V rozvojových zemích je spolu s E. coli patogenem často Shigella dysenteriae typu I.

Postprůjmový hemolyticko-uremický syndrom je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin u dětí. Výskyt průjmu + hemolyticko-uremického syndromu je v průměru 1,5–2,1 případů na 100 000 dětí ročně s nejvyšším výskytem u dětí mladších 5 let (6/100 000 za rok). U dospělých ve věku 20–49 let výskyt klesá na 1/100 000 a u osob starších 50 let dosahuje minima 0,5/100 000. Postprůjmový hemolyticko-uremický syndrom je rozšířený po celém světě, přičemž ohniska onemocnění se někdy vyskytují v epidemických rozměrech, nejčastěji v dětských ústavech a pečovatelských domech. Výskyt je charakterizován sezónními výkyvy, přičemž vrchol nastává v letních měsících. Hospodářská zvířata jsou přirozeným rezervoárem patogenů průjmu + hemolyticko-uremického syndromu. Bakteriální kontaminace potravin, zejména masa a mléčných výrobků, a také vody, může vést k rozvoji hemoragické kolitidy, která je v 5–10 % případů komplikována hemolyticko-uremickým syndromem. Nejčastěji jsou postiženy děti ve věku od 9 měsíců do 4 let, se stejnou pravděpodobností u chlapců i dívek.

10 % hemolyticko-uremického syndromu u dětí a více než 50 % u dospělých se vyskytuje bez průjmového prodromu (tzv. atypický, s průjmem nespojený, D-HUS). Ačkoli v některých případech může mít infekční povahu (vyvíjí se po virové infekci, infekci způsobené pneumokokem produkujícím neuraminidázu, AIDS), obvykle tato forma hemolyticko-uremického syndromu není spojena s infekcí. Většina případů D-HUS je idiopatická, některé jsou dědičné.

Trombotická trombocytopenická purpura je mnohem méně častá než hemolyticko-uremický syndrom (0,1–0,37 případů na 100 000), zejména u dospělých žen. Vrchol incidence nastává ve 3.–4. dekádě života. Trombotická trombocytopenická purpura se může vyvinout de novo, bez předchozích faktorů (idiopatická nebo klasická trombotická trombocytopenická purpura), ale existuje i familiární forma onemocnění. U většiny pacientů s touto formou se onemocnění stává chronickým a recidivujícím s častými exacerbacemi.

Spolu s hemolyticko-uremickým syndromem a trombotickou trombocytopenickou purpurou se rozlišují sekundární formy trombotické mikroangiopatie. Komplex symptomů podobný morfologickým a klinickým příznakům HUS/TTP se může vyvinout u žen během těhotenství a po porodu, se maligní arteriální hypertenzí a systémovými onemocněními - systémovým lupus erythematodes a systémovou sklerodermií, AIDS. Na konci 20. století byl její výskyt spojován také s antifosfolipidovým syndromem. Vývoj trombotické mikroangiopatie je možný u pacientů se maligními novotvary (v 50 % případů je detekován metastatický adenokarcinom žaludku, méně často - rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, malobuněčný karcinom plic), u příjemců transplantací kostní dřeně, srdce, jater, ledvin. V poslední době je trombotická mikroangiopatie stále častěji popisována s použitím léků, jejichž seznam se neustále rozšiřuje. Nejčastějšími látkami, které vedou k rozvoji HUS/TTP, jsou perorální antikoncepce, protinádorové léky (mitomycin, bleomycin, cisplatina), inhibitory kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa a chinin.

Patogeneze trombotické mikroangiopatie

Trombotická mikroangiopatie je stav společný pro řadu onemocnění s různými patogenetickými mechanismy. Avšak bez ohledu na to, zda se trombotická mikroangiopatie vyvíjí primárně nebo sekundárně, ústředním článkem patogeneze je poškození cévního endotelu v cílových orgánech, zejména v ledvinách. Zároveň se liší spouštěcí mechanismy aktivace endotelových buněk: bakteriální exo- a endotoxiny u typických forem hemolyticko-uremického syndromu, účinek protilátek nebo imunitních komplexů u systémových onemocnění, léky.

Patogeneze postdiarheálního hemolyticko-uremického syndromu byla studována nejdůkladněji. U této formy onemocnění, jejímž původcem je ve většině případů Escherichia coli sérotypu 0157:H7, dochází v důsledku poškození endotelu mikrocév v ledvinách k uvolňování verotoxinu. Verotoxin se skládá z podjednotky A, která má cytotoxický účinek, a 5 podjednotek B, které se vážou na specifické glykolipidové receptory buněčné membrány, což umožňuje podjednotce A proniknout do buňky. Po internalizaci podjednotka A inhibuje syntézu proteinů, což vede k buněčné smrti. Receptory pro verotoxin jsou stanoveny na membránách endotelu mikrocév, včetně glomerulárních kapilár, zejména v dětství. S věkem jejich počet klesá, což vysvětluje převládající výskyt hemolyticko-uremického syndromu u dětí. Při vstupu do těla s kontaminovanou potravou nebo vodou se kmeny E. coli produkující verotoxin vážou na specifické receptory na sliznici tlustého střeva, produkují exo- a endotoxiny, množí se a způsobují poškození a smrt buněk, což vede k rozvoji kolitidy, často hemoragické. Při vstupu do systémového krevního oběhu verotoxin způsobuje poškození cílových orgánů, což se ve velké většině případů projevuje klinickými příznaky hemolyticko-uremického syndromu, méně často - trombotické trombocytopenické purpury.

Bakteriální lipopolysacharid (endotoxin) může působit synergicky s verotoxinem a zhoršovat poškození endotelových buněk indukcí lokální syntézy prozánětlivých cytokinů - tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α), interleukinu 1β (IL-1p). Zvýšená produkce TNF-α zase přispívá ke zvýšenému poškození endotelu stimulací aktivace neutrofilů v poškozené oblasti cévy s následným uvolňováním mediátorů toxických pro cévní stěnu. Synergický účinek verotoxinu a bakteriálního endotoxinu na lokální renální zvýšení syntézy TNF-α, prokázaný v experimentu, částečně vysvětluje závažnost poškození ledvin u typického hemolyticko-uremického syndromu.

Za klíčový článek patogeneze trombotické trombocytopenické purpury je v současnosti považována přítomnost supervelkých multimerů von Willebrandova faktoru (v. W.) v krvi, jejichž masivní uvolňování z endotelových buněk během trombotické mikroangiopatie je považováno za důležitý mechanismus zvýšené agregace krevních destiček, protože tyto supervelké multimery se vážou na receptory na membráně krevních destiček účinněji než normální multimery, což vede k rychlé tvorbě trombů v mikrocirkulačním řečišti. Supervelké v. W. multimery jsou detekovány v krevním řečišti pacientů s trombotickou trombocytopenickou purpurou a po zotavení mizí, pravděpodobně v důsledku toho, že jejich nadměrné množství během akutního období onemocnění překračuje možnosti proteolýzy. Perzistence supervelkých v. W. multimerů u trombotické trombocytopenické purpury je spojena s deficitem proteázy, která je štěpí. V familiárních případech onemocnění je tato vada dědičná a trvalá; u získaných forem trombotické trombocytopenické purpury je přechodná, způsobená přítomností inhibičních protilátek.

Důsledkem poškození endotelu, bez ohledu na příčinu, je ztráta jeho přirozené tromborezistence, která je udržována řadou biologicky aktivních látek produkovaných intaktními endotelovými buňkami (trombomodulin, tkáňový aktivátor plazminogenu, prostacyklin, oxid dusnatý). Jejich působení zabraňuje agregaci krevních destiček a tvorbě fibrinových sraženin. Aktivovaný endotel naopak produkuje mediátory, které mají výrazný prokoagulační a proagregační účinek: von Willebrandův faktor, inhibitor aktivátoru plazminogenu, tkáňový faktor. V reakci na poškození cévního endotelu při trombotické mikroangiopatii dochází kromě nadměrného uvolňování f. v. ke snížení produkce prostacyklinu a oxidu dusnatého, což jsou silná antiagregační činidla, což také přispívá k tvorbě trombů. Kromě zvýšení funkce krevních destiček je patogeneze trombotické mikroangiopatie výrazně ovlivněna narušením plazmatické vazby koagulace a fibrinolýzy. To je způsobeno zvýšenou expresí tkáňového faktoru na povrchu endotelových buněk, následovanou lokální aktivací koagulace v oblastech poškození endotelu se zvýšenou tvorbou a ukládáním fibrinu. Procesy tvorby fibrinu jsou také usnadněny sníženou produkcí inhibitoru tkáňového faktoru, endogenního antikoagulačního proteinu patřícího do rodiny serinových proteáz. Kromě toho je trombotická mikroangiopatie charakterizována lokálním potlačením fibrinolýzy v oblastech poškození mikrocév v důsledku zvýšené produkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu. Poškození cévního endotelu při trombotické mikroangiopatii tedy vede k výrazné nerovnováze mezi anti- a prokoagulačními mechanismy s převahou druhého jmenovaného, což má za následek zvýšenou tvorbu trombů v mikrocirkulačním řečišti různých orgánů, ale především ledvin a centrálního nervového systému.

Patogeneze D-HUS je méně dobře objasněna. Většina případů je spojena s účinky léků nebo jiných faktorů, které poškozují endotel nebo zvyšují mikrovaskulární trombózu. U familiárních forem onemocnění se v krevní plazmě nacházejí nízké hladiny složky komplementu C3, což je důsledek deficitu faktoru H, proteinu, který reguluje alternativní dráhu aktivace komplementu. Tato vada je způsobena mnohočetnými mutacemi v genu pro faktor H. V důsledku ztráty regulačního vlivu faktoru H dochází k neustálé aktivaci komplementu, což vede k poškození endotelu a mikrotrombóze.

Hlavní příznaky HUS/TTP: trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání ledvin - přímo souvisí s intravaskulární tvorbou trombů. Trombocytopenie je důsledkem aktivace s následnou spotřebou krevních destiček v oblastech poškozeného cévního endotelu, hemolytická anémie je poškození erytrocytů při kontaktu s tromby vyplňujícími mikrocirkulační řečiště. Porucha funkce ledvin je spojena s jejich ischemickým poškozením způsobeným poklesem perfuze v důsledku trombotické okluze intrarenálních cév.

Patomorfologie trombotické mikroangiopatie

Bez ohledu na příčinu a hlavní patogenetické mechanismy je morfologický obraz stejný pro všechny formy trombotické mikroangiopatie. Cévní patologie ledvin, charakteristická pro trombotickou mikroangiopatii, je charakterizována poškozením endotelu a trombózou cév malého kalibru, převážným poškozením arteriol a glomerulární ischemií. Hlavními morfologickými příznaky trombotické mikroangiopatie jsou edém endotelových buněk s jejich odloučením od bazální membrány, expanze subendoteliálního prostoru s akumulací nově vytvořeného membránovitého materiálu v něm. Trombotická mikroangiopatie je zvláštní typ cévního poškození, při kterém trombóza a nekróza ledvinových tepen a arteriol nejsou doprovázeny buněčnou infiltrací cévní stěny.

Histologický obraz hemolyticko-uremického syndromu závisí na jeho formě a věku pacientů. Existují 2 hlavní typy patologie, které se mohou překrývat. D + HUS u dětí mladších 2 let je charakterizován především poškozením glomerulů. V rané fázi onemocnění převládají tromby v glomerulárních kapilárách bez poškození arteriol nebo s minimálním poškozením. Po několika měsících změny prakticky mizí ve většině glomerulů, ale některé glomeruly sklerotizují. V klinicky nejzávažnějších případech je pozorována fokální kortikální nekróza. Difúzní kortikální nekróza, popsaná v roce 1955 S. Gasserem, je v současnosti extrémně vzácná.

U starších dětí, dospělých a při atypickém hemolyticko-uremickém syndromu se vyvíjí převážně arteriolární typ poškození s nejčastější lokalizací mikroangiopatického procesu v aferentních arteriolách. Při akutním poškození arteriol se pozoruje edém a proliferace myointimálních buněk, což vede ke zúžení nebo obliteraci lumen cévy. Možná je segmentální nekróza cévní stěny nebo trombóza arteriol s ukládáním fibrinu v místech poškození. Chronický průběh procesu je charakterizován akumulací kolagenních vláken v cévní stěně, protahováním a hyperplazií myointimálních buněk, které získávají zvláštní koncentrické uspořádání připomínající „cibulovou slupku“, což způsobuje fibrózní okluzi lumen cévy. Tyto změny vedou k sekundární glomerulární ischemii s glomerulárním kolapsem, projevujícím se retrakcí kapilárních kliček, ztluštěním a zvrásněním kapilární stěny. Při úplné obliteraci lumen arteriol se rozvíjí glomerulární nekróza. Těžké ischemické poškození glomerulů může vést k fokální kortikální nekróze. Morfologické příznaky glomerulární ischemie jsou obvykle kombinovány u pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem s trombózou glomerulárních kapilár. U arteriolárního typu poškození se změny vyvíjejí také v obloukových a interlobálních tepnách.

Trombotická trombocytopenická purpura je charakterizována poškozením mikrocirkulačního řečiště nejen ledvin, ale i mozku, srdce, slinivky břišní a nadledvin. Morfologické změny ledvin u trombotické trombocytopenické purpury jsou podobné změnám u arteriolárního typu poškození v rámci hemolyticko-uremického syndromu.

U všech forem trombotické mikroangiopatie jsou glomerulární léze fokální a zpravidla jsou postiženy pouze jednotlivé glomerulární segmenty. Důležitými příznaky trombotické mikroangiopatie jsou ztluštění a dvojitý tvar glomerulární bazální membrány, které mohou napodobovat obraz mesangiokapilární glomerulonefritidy. U malého počtu pacientů s trombotickou mikroangiopatií je v biopsiích ledvin zaznamenána mesangiolýza a aneuryzmatická dilatace glomerulárních kapilár a arteriol. Imunohistochemické vyšetření u všech typů trombotické mikroangiopatie odhaluje depozita fibrinu v glomerulárních kapilárách a arteriolách; u trombotické trombocytopenické purpury lze detekovat depozita IgG a u hemolyticko-uremického syndromu IgM a C3 podél kapilární stěny. Po akutní trombotické mikroangiopatii se může vyvinout fokální segmentální glomeruloskleróza, která je obvykle detekována u pacientů s dlouhodobou arteriální hypertenzí.

Klasifikace trombotických mikroangiopatií

I. Primární formy:

• Hemolyticko-uremický syndrom
  • Typický
  • Atypické
  • Dědičný
• Trombotická trombocytopenická purpura
  • Akutní
  • Chronický relaps
  • Dědičný

II. Sekundární formy spojené s: těhotenstvím a porodem (preeklampsie-eklampsie, HELLP syndrom)

• maligní arteriální hypertenze
• systémová onemocnění (systémový lupus erythematodes, systémová sklerodermie)
• antifosfolipidový syndrom
• zhoubné nádory
• transplantace orgánů a tkání
• HIV infekce
• léková terapie
• další onemocnění a stavy (pankreatitida, glomerulonefritida,
• bypass koronární arterie, umělé srdeční chlopně)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]