Antifosfolipidový syndrom - Příčiny a patogeneze

Příčiny antifosfolipidového syndromu nejsou známy. Nejčastěji se antifosfolipidový syndrom rozvíjí u revmatických a autoimunitních onemocnění, zejména u systémového lupus erythematodes. Zvýšené hladiny protilátek proti fosfolipidům jsou také pozorovány u bakteriálních a virových infekcí (streptokoky a stafylokoky, Mycobacterium tuberculosis, HIV, cytomegalovirus, viry Epstein-Barrové, hepatitida C a B a další mikroorganismy, i když trombóza se u těchto pacientů vyvíjí jen zřídka), maligních novotvarů a užívání některých léků (hydralazin, isoniazid, perorální antikoncepce, interferony).

Antifosfolipidové protilátky jsou heterogenní populací protilátek proti antigenním determinantám negativně nabitých (anionických) fosfolipidů a/nebo proti plazmatickým proteinům vázajícím fosfolipidy (kofaktory). Rodina antifosfolipidových protilátek zahrnuje protilátky, které způsobují falešně pozitivní Wassermanovu reakci; lupus antikoagulant (protilátky, které prodlužují dobu srážení krve in vitro v testech koagulace závislých na fosfolipidech); protilátky, které reagují s kardiolipinem aPL a dalšími fosfolipidy.

Interakce protilátek s fosfolipidy je komplexní proces, ve kterém hrají ústřední roli kofaktorové proteiny. Z plazmatických kofaktorových proteinů, které vážou fosfolipidy, je nejznámější beta _2- glykoprotein 1 (beta ₂ GP-I), který má antikoagulační vlastnosti. Během interakce beta ₂ GP-I s fosfolipidy endoteliálních buněčných membrán a krevních destiček se tvoří „neoantigeny“, se kterými reagují cirkulující protilátky proti fosfolipidům, což vede k aktivaci krevních destiček, poškození cévního endotelu se ztrátou jeho antitrombogenních vlastností, narušení procesů fibrinolýzy a potlačení aktivity proteinů přirozeného antikoagulačního systému (proteinů C a S). U pacientů s antifosfolipidovým syndromem je tedy zaznamenána přetrvávající aktivace hemostázového systému, která se vyvíjí v důsledku zvýšené aktivity protrombotických a deprese antitrombotických mechanismů a vede k recidivující trombóze.

Pro vysvětlení příčiny vzniku trombózy u pacientů s antifosfolipidovým syndromem byla navržena hypotéza „dvojitého úderu“. Podle ní cirkulující protilátky proti fosfolipidům („první úder“) podporují hyperkoagulaci, čímž vytvářejí předpoklady pro rozvoj trombózy, a tvorba trombu je indukována dalšími faktory („druhý úder“), které jsou považovány za lokální trombotické mechanismy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologie antifosfolipidového syndromu

Morfologický obraz nefropatie spojené s antifosfolipidovým syndromem je charakterizován kombinací akutních a chronických vazookluzivních změn.

• Akutní změny jsou reprezentovány trombotickou mikroangiopatií s fibrinovými tromby v glomerulárních kapilárách a preglomerulárních cévách, která je pozorována pouze u 30 % biopsií ledvin pacientů s nefropatií spojenou s antifosfolipidovým syndromem.
• Téměř ve všech biopsiích se vyskytují určité známky chronických změn. Patří mezi ně arterioskleróza a arterioloskleróza intrarenálních cév, fibrózní hyperplazie intimy interlobulárních tepen a jejich větví v důsledku proliferace myofibroblastů, které nabývají vzhledu „cibulové slupky“, organizující se tromby s příznaky rekanalizace nebo bez nich (viz „Trombotická mikroangiopatie“). Kombinace akutních a chronických změn v biopsii ledvin odráží recidivu tvorby trombů v cévním řečišti ledvin a naznačuje možnost vzniku akutní trombotické mikroangiopatie u pacientů s chronickou vazookluzivní patologií.

Hlavní morfologické změny u nefropatie spojené s antifosfolipidovým syndromem

Lokalizace	Prudké změny	Chronické změny
Koule koulí	Expanze mesangia Mesangiolýza Kolaps kapilárních smyček Zvrásnění bazálních membrán Dvoukruhové membrány Subendoteliální depozita Intrakapilární trombóza Infarkt	Ztluštění bazální membrány Retrakce kapilárního svazku Rozšíření prostoru kapsle Bowmana Ischemie kapilární kličky Segmentální nebo globální glomeruloskleróza
Tepny, arterioly	Čerstvé okluzivní tromby Edém a endoteliální degenerace Mukoidní otok subendotelu Nekróza	Organizující se tromby Rekanalizace trombů Mikroaneurysmata Subendoteliální fibróza Koncentrická hyperplazie intimy a svalové vrstvy Proliferace myofibroblastů Difúzní fibróza

V důsledku progrese trombotické mikroangiopatie se vyvíjí fibrózní okluze postižených cév s výskytem v nejzávažnějších případech ložisek ischemické atrofie kůry v povodí těchto cév. V ložiskách kortikální ischemie se odhaluje celý komplex změn ve všech prvcích ledvinového parenchymu: masivní intersticiální fibróza, tubulární atrofie, vaskulární okluze v důsledku fibrózní hyperplazie intimy a/nebo organizujících se trombů (méně často čerstvých trombů). Glomeruly jsou zmenšené, sklerotické, shromážděné ve skupinách nebo naopak cysticky zvětšené, bez kapilárních kliček nebo mají výraznou retrakci kapilárního svazku. Charakteristickým znakem morfologického obrazu nefropatie spojené s antifosfolipidovým syndromem je přítomnost sklerotických a „pseudocystických“ glomerulů v jedné biopsii.

Kombinace arteriosklerózy, fibrózní hyperplazie vaskulární intimy a fokální atrofie kortexu, stejně jako intersticiální fibrózy s tubulární atrofií, bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost trombotické mikroangiopatie, umožňuje s vysokou pravděpodobností předpokládat diagnózu nefropatie spojené s antifosfolipidovým syndromem. Trombotická mikroangiopatie je tedy pouze morfologickým ekvivalentem akutního průběhu trombotického procesu v intrarenálních cévách. Pojem „nefropatie spojená s antifosfolipidovým syndromem“ zahrnuje trombotickou mikroangiopatii, ale není na ni omezen.

Spolu s vazookluzivními změnami ve vzorcích biopsie ledvin s antifosfolipidovým syndromem se často pozoruje dvojité konturování bazální membrány glomerulární kapilární, někdy - obraz fokální glomerulosklerózy. Imunohistochemické vyšetření odhaluje depozita fibrinu ve stěnách cév a glomerulech, v některých případech v kombinaci s depozity C3 složky komplementu a IgM v intimě tepen.