Třídy imunoglobulinů a jejich dynamika v závislosti na věku

Lidské imunoglobuliny jsou poměrně heterogenní a dělí se na 5 tříd a několik podtříd. V krvi jsou detekovány v různých věkových obdobích a dosahují koncentrací typických pro dospělé v různých časech.

Je obecně přijímáno rozlišovat 5 tříd imunoglobulinů: A, M, G, E, D. Každá třída imunoglobulinů se liší jak molekulovou hmotností, sedimentačním koeficientem, tak i účastí v imunitních reakcích. Obsah imunoglobulinů je jedním z důležitých ukazatelů humorální vazby imunity.

Hlavní vlastnosti imunoglobulinů různých tříd

Indikátor	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Molekulární forma	Monomer	Monomer a dimer	Pentamer	Monomer	Monomer
Počet podtříd	4	2	2	-	-
Molekulová hmotnost, daltony	150 000	160 000 - monomer	950 000	175 000	190 000
Procento všech sérových identifikačních znaků	75–85	7–15	5–10	0,3	0,003
Poločas rozpadu, dny	23	6	5	3	2
Valence protilátky	2	2	5 nebo 10	2	2
Transplacentární průchod	+	-	-	-	-
Účast na opsonizaci	+	+	+	-	-
Fixace komplementu	+	+	+	-	-

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Imunoglobulin G

Imunoglobulin G obsahuje protilátky, které hrají hlavní roli v ochraně proti mnoha virovým (spalničky, neštovice, vzteklina atd.) a bakteriálním infekcím způsobeným převážně grampozitivními mikroorganismy, dále tetanu a malárie, anti-Rhesus hemolysiny, antitoxiny (záškrt, stafylokoky atd.). Protilátky IgG mají destruktivní účinek za pomoci komplementu, opsonizace, aktivace fagocytózy a mají virus neutralizační vlastnost. Subfrakce imunoglobulinu G a jejich poměry mohou být určeny nejen specificitou antigenního podnětu (infekce), ale také důkazem neúplné imunologické kompetence. Deficit imunoglobulinu G2 tedy může být spojen s deficitem imunoglobulinu A a zvýšení koncentrace imunoglobulinu G4 u mnoha dětí odráží pravděpodobnost atopické predispozice nebo atopie, ale jiného typu než klasické, založené na produkci a reakcích imunoglobulinu E.

Imunoglobulin M

Imunoglobulin M hraje důležitou roli v ochraně těla před infekcemi. Obsahuje protilátky proti gramnegativním bakteriím (shigella, tyfus atd.), virům, a také hemolysiny systému ABO, revmatoidní faktor a protilátky proti orgánům. Protilátky patřící do třídy imunoglobulinů M mají vysokou aglutinační aktivitu a jsou schopny aktivovat komplement klasickou cestou.

Imunoglobulin A

Úloha a význam sérového imunoglobulinu A dosud nebyly dostatečně prozkoumány. Nepodílí se na aktivaci komplementu, na lýze bakterií a buněk (například erytrocytů). Zároveň je rozumné předpokládat, že sérový imunoglobulin A je hlavním zdrojem pro syntézu sekrečního imunoglobulinu A. Ten je tvořen lymfoidními buňkami sliznic trávicího a dýchacího systému, a proto se podílí na lokálním imunitním systému, čímž zabraňuje invazi patogenů (virů, bakterií atd.) do těla. Jedná se o tzv. první linii obrany těla před infekcí.

Imunoglobulin D

O funkci protilátek souvisejících s imunoglobulinem D je známo jen málo. Imunoglobulin D se nachází v tkáni mandlí a nosních mandle, což naznačuje jeho roli v lokální imunitě. Imunoglobulin D se nachází na povrchu B-lymfocytů (spolu s monomerním IgM) ve formě mIg, kde řídí jeho aktivaci a supresi. Bylo také zjištěno, že imunoglobulin D aktivuje alternativní komplement a má antivirovou aktivitu. V posledních letech se zájem o imunoglobulin D zvýšil v důsledku popisu akutního horečnatého onemocnění typu revmatické horečky (zvětšené lymfatické uzliny, polyserozitida, artralgie a myalgie) v kombinaci s hyperimunoglobulinémií D.

Imunoglobulin E

Imunoglobulin E neboli reaginy jsou spojovány s konceptem alergických reakcí okamžitého typu. Hlavní metodou pro rozpoznání specifické senzibilizace na různé alergeny je studium celkového nebo celkového imunoglobulinu E v krevním séru, stejně jako titrů protilátek imunoglobulinu E proti specifickým alergenům v domácnosti, potravinám, pylu rostlin atd. Imunoglobulin E také aktivuje makrofágy a eosinofily, což může zvýšit fagocytózu nebo aktivitu mikrofágů (neutrofilů).

V postnatálním období dochází k významné dynamice v obsahu imunoglobulinů různých tříd v krvi dětí. To je spojeno s tím, že během prvních měsíců života pokračuje rozpad a odstraňování těch imunoglobulinů třídy B, které byly transplacentárně přeneseny od matky. Současně dochází ke zvýšení koncentrace imunoglobulinů všech tříd vlastní produkce. Během prvních 4-6 měsíců jsou mateřské imunoglobuliny zcela zničeny a začíná syntéza vlastních imunoglobulinů. Je pozoruhodné, že B-lymfocyty syntetizují převážně imunoglobulin M, jehož obsah dosahuje ukazatelů charakteristických pro dospělé rychleji než u jiných tříd imunoglobulinů. Syntéza vlastního imunoglobulinu B probíhá pomaleji.

Jak již bylo uvedeno, dítě při narození nemá žádné sekreční imunoglobuliny. Jejich stopy se začínají objevovat od konce prvního týdne života. Jejich koncentrace se postupně zvyšuje a obsah sekrečního imunoglobulinu A dosahuje maximálních hodnot až ve věku 10–12 let.

Imunoglobulin E v krevním séru, kU/l

Věk dětí	Zdravé děti		U dospělých s onemocněními
	Minimální	Maximum	Nemoci	Minimální	Maximum
Novorozenci	0	2	Alergická rýma	120	1000
3–6 měsíců	3	10	Atopické astma	120	1200
12 »	8	20	Atopická dermatitida	80	14 000
5 let	10	50	Bronchopulmonální aspergilóza:
10 »	15	60	Prominutí	80	1000
Dospělí	20	100	Exacerbace	1000	8000
			Syndrom hyper-IgE	1000	14 000
			IgE myelom	Více než 15 000	-

Sérové imunoglobuliny u dětí, g/l

Stáří	Imunoglobulin G		Imunoglobulin A		Imunoglobulin M
	Minimální	Maximum	Minimální	Maximum	Minimální	Maximum
0–2 týdny	5,0	17,0	0,01	0,08	0,05	0,20
2–6 »	3,9	13,0	0,02	0,15	0,08	0,40
6–12 »	2.1	7,7	0,05	0,40	0,15	0,70
3–6 měsíců	2.4	8,8	0,10	0,50	0,20	1,00
6–9 »	3.0	9,0	0,15	0,70	0,40	1,60
9-12 »	3.0	10,9	0,20	0,70	0,60	2.10
1–2 roky	3.1	13,8	0,30	1,20	0,50	2.20
2–3 »	3.7	15,8	0,30	1,30	0,50	2.20
3–6 let	4,9	16.1	0,40	2,00	0,50	2,00
6–9 »	5.4	16.1	0,50	2,40	0,50	1,80
9-12 »	5.4	16.1	0,70	2,50	0,50	1,80
12–15 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80
15–45 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80

Nízké hladiny sekrečního imunoglobulinu A se nacházejí u dětí prvního roku života v sekretech tenkého a tlustého střeva, stejně jako ve stolici. V nosních výplachech dětí prvního měsíce života sekreční imunoglobulin A chybí a v následujících měsících (až do 2 let) se jeho hladina velmi pomalu zvyšuje. To vysvětluje nižší výskyt respiračních infekcí u malých dětí.

Imunoglobulin D v krevním séru novorozenců má koncentraci 0,001 g/l. Poté se po 6. týdnu života zvyšuje a do 5-10 let dosahuje hodnot charakteristických pro dospělé.

Taková složitá dynamika vytváří změny kvantitativních poměrů v krevním séru, které nelze ignorovat při hodnocení výsledků diagnostických studií imunitního systému, stejně jako při interpretaci charakteristik morbidity a imunologické konstituce v různých věkových obdobích. Nízké hladiny imunoglobulinů během prvního roku života vysvětlují snadnou náchylnost dětí k různým onemocněním (dýchací orgány, trávení, pustulózní kožní léze). Při zvýšeném kontaktu mezi dětmi ve druhém roce života, na pozadí relativně nízké hladiny imunoglobulinů v tomto období, je pozorována jejich obzvláště vysoká morbidita ve srovnání s dětmi z jiných období dětství.

Krevní sérum obsahuje velmi malé množství imunoglobulinu E. Jeho koncentrace se zvyšuje s věkem, což do značné míry koreluje s nástupem alergických a mnohem méně často i jiných onemocnění (helmintiózy, parazitózy).

Heterogenita imunoglobulinů třídy M se projevuje již ve 3. měsíci života, poté se jejich obsah zvyšuje, ale znatelněji - ve 2-2 1/2 letech. U novorozenců je obsah stafylokokového antitoxinu stejný jako u dospělého a poté klesá. Jeho spolehlivé zvýšení je opět pozorováno ve 24-30 měsících života. Dynamika koncentrace stafylokokového antitoxinu v krvi dítěte naznačuje, že jeho zpočátku vysoká hladina je způsobena jeho transplacentárním přenosem z matky. K jeho vlastní syntéze dochází později, což vysvětluje vysokou frekvenci pustulózních kožních lézí (pyodermie) u malých dětí. V případech střevních infekcí (salmonelóza, kolienteritida, úplavice) jsou protilátky proti jejich patogenům u dětí v prvních 6 měsících života vzácně detekovány, ve věku 6 až 12 měsíců pouze u 1/3 pacientů a u dětí ve druhém roce života téměř u 60 %.

V případě akutních respiračních infekcí (adenovirus, parainfluenza) se sérokonverze u dětí ve věku jednoho roku vyskytuje pouze u 1/3 prodělaných a ve druhém roce již u 60 %. To opět potvrzuje zvláštnosti formování humorální imunity u malých dětí. Není náhodou, že v mnoha příručkách o pediatrii a imunologii popsaný klinický a imunologický syndrom nebo jev dostává práva nozologické formy a je označován jako „fyziologická přechodná hypoysunoglobulinémie malých dětí“.

Průchod omezeného množství antigenního materiálu z potravy přes střevní bariéru sám o sobě není patologickým jevem. U zdravých dětí jakéhokoli věku, stejně jako u dospělých, se do krve může dostat stopové množství potravinových bílkovin, což způsobuje tvorbu specifických protilátek. Téměř všechny děti krmené kravským mlékem vytvářejí precipitační protilátky. Krmení kravským mlékem vede ke zvýšení koncentrace protilátek proti mléčným bílkovinám již 5 dní po zavedení umělé výživy. Imunitní odpověď je obzvláště výrazná u dětí, které dostávaly kravské mléko od novorozeneckého období. Předchozí kojení má za následek nižší obsah protilátek a jeho pomalý nárůst. S věkem, zejména po 1-3 letech, se souběžně se snižováním propustnosti střevní stěny stanovuje pokles koncentrace protilátek proti potravinovým bílkovinám. Možnost potravinové antigenémie u zdravých dětí byla prokázána přímou izolací potravinových antigenů nalezených v krvi ve volné formě nebo jako součást imunitního komplexu.

Vznik relativní nepropustnosti pro makromolekuly, tzv. střevní blok, u lidí začíná již v děloze a probíhá velmi postupně. Čím je dítě mladší, tím vyšší je propustnost jeho střev pro potravinové antigeny.

Specifickou formou ochrany před škodlivými účinky potravinových antigenů je imunitní systém gastrointestinálního traktu, skládající se z buněčných a sekrečních složek. Hlavní funkční zátěž nese dimerní imunoglobulin A (SIgA). Obsah tohoto imunoglobulinu ve slinách a trávicích sekretech je mnohem vyšší než v séru. 50 až 96 % se syntetizuje lokálně. Hlavními funkcemi ve vztahu k potravinovým antigenům je zabránění vstřebávání makromolekul z gastrointestinálního traktu (imunitní vyloučení) a regulace pronikání potravinových bílkovin epitelem sliznice do vnitřního prostředí těla. Relativně malé molekuly antigenu pronikající povrchem epitelu stimulují lokální syntézu SIgA, což zabraňuje následnému zavedení antigenů tvorbou komplexu na membráně. Gastrointestinální trakt novorozence je však této specifické formy ochrany zbaven a vše výše uvedené se může plně realizovat velmi brzy, jakmile systém syntézy SIgA plně dozraje. U kojeného dítěte se období minimálně dostatečného zrání může pohybovat od 6 měsíců do 1 '/2 let nebo i více. Toto bude období formování „střevního bloku“. Před tímto obdobím může být systém lokální sekreční ochrany a blokování potravinových antigenů zajištěn pouze a výhradně kolostrem a mateřským mlékem. Konečné zrání sekreční imunity může nastat po 10–12 letech.

Biologický význam významného zvýšení obsahu imunoglobulinu A v mlezi bezprostředně před porodem spočívá v jeho specializované funkci imunitního vyloučení antigenů (infekčních a potravinových) na sliznicích.

Obsah SIgA v mlezi je velmi vysoký a dosahuje 16-22,7 mg/l. S přechodem mleziva do zralého mléka se koncentrace sekrečních imunoglobulinů výrazně snižuje. Plnění ochranných funkcí SIgA je usnadněno její výraznou rezistencí vůči proteolytickému působení enzymů, díky čemuž si SIgA zachovává svou aktivitu ve všech částech gastrointestinálního traktu a u kojence se téměř úplně vylučuje v nezměněné formě stolicí.

Účast SIgA v lidském mléce v imunitních procesech spojených s potravinovými antigeny byla prokázána detekcí protilátek imunoglobulinu A v lidském mléce proti řadě potravinových proteinů: α-kaseinu, β-kaseinu a β-laktoglobulinu z kravského mléka.

Druhým nejkoncentrovanějším imunoglobulinem je imunoglobulin G, přičemž obzvláště zajímavý je relativně vysoký obsah imunoglobulinu G4. Poměr koncentrace imunoglobulinu G4 v mlezivu k obsahu v krevní plazmě převyšuje poměr koncentrace imunoglobulinu G v mlezivu k obsahu v krevní plazmě více než 10krát. Tato skutečnost může podle výzkumníků naznačovat lokální produkci imunoglobulinu G4 nebo jeho selektivní transport z periferní krve do mléčných žláz. Úloha imunoglobulinu G4 v mlezivu není jasná, ale jeho účast v procesech interakce s potravinovými antigeny je potvrzena detekcí specifických protilátek imunoglobulinu C4 proti β-laktoglobulinu, bovinnímu sérovému albuminu a α-gliadinu v plazmě i v mlezivu. Bylo navrženo, že imunoglobulin G4 zvyšuje antigenní aktivaci žírných buněk a bazofilů, což vede k uvolňování mediátorů nezbytných pro chemotaxi a fagocytózu.

Obsah imunoglobulinu E v mlezi dosahuje několika stovek nanogramů na 1 ml. V mateřském mléce jeho obsah rychle klesá a je stanoven pouze při vysokém obsahu v mateřském séru. Bylo zjištěno, že s mateřským mlékem se může přenášet antigenně specifický faktor potlačující produkci imunoglobulinu E u novorozenců.

Stav syntézy imunoglobulinů tedy nejen určuje připravenost malého dítěte k infekcím, ale také se ukazuje jako kauzální mechanismus pronikání širokého proudu alergenních látek přes střevní bariéru a bariéru jiných sliznic. Spolu s dalšími anatomickými a fyziologickými charakteristikami malých dětí to tvoří zvláštní a zcela nezávislou formu „přechodné atopické konstituce neboli diatézy malých dětí“. Tato diatéza může mít velmi výrazné, především kožní projevy (ekzém, alergická dermatóza) až do 2–3 let věku s rychlou následnou remisí kožních změn nebo úplným zotavením v následujících letech. U mnoha dětí s dědičnou predispozicí k atopii přispívá zvýšená propustnost sliznic v období přechodné atopické diatézy k realizaci dědičné predispozice a vzniku dlouhého řetězce již přetrvávajících alergických onemocnění.

Věkem podmíněné fyziologické vlastnosti imunity u malých dětí tedy určují významné zvýšení jejich citlivosti jak na infekční faktory prostředí, tak na vystavení alergenům. To určuje mnoho požadavků na péči o děti a prevenci nemocí. Patří sem potřeba zvláštní kontroly rizika kontaktu s infekcemi, proveditelnost individuální nebo mini-skupinové výuky, kontrola kvality potravin a jejich tolerance podle symptomů alergických reakcí. Existuje také východisko z této situace, vyvinuté tisíciletou evolucí savců - to je plné kojení dětí. Kolostrum a nativní lidské mléko, obsahující velké množství imunoglobulinu A, makrofágů a lymfocytů, jako by kompenzovaly nezralost celkové a lokální imunity u dětí v prvních měsících života a umožnily jim bezpečně překonat věk kritického nebo hraničního stavu imunitního systému.

Zvýšení hladiny sérových a sekrečních imunoglobulinů do 5 let věku se shoduje s poklesem výskytu infekčních onemocnění v tomto období dětství a také s mírnějším a benignějším průběhem mnoha infekcí.