Stenóza renální tepny - příčiny a patogeneze

Příčiny stenózy renální tepny

Příčina stenózy renální tepny je popsána konceptem rizikových faktorů, který je obecně přijímán i pro jiné klinické varianty aterosklerózy. Obecně se uznává, že aterosklerotická stenóza renální tepny je tvořena kombinací několika kardiovaskulárních rizikových faktorů a jejich závažnosti – „agresivity“.

Za hlavní nemodifikovatelný rizikový faktor aterosklerotické stenózy renálních tepen je považován vysoký věk, u kterého se mnohonásobně zvyšuje pravděpodobnost stenózujících aterosklerotických lézí viscerálních větví aorty, včetně renálních tepen.

Aterosklerotická stenóza renální tepny je poněkud častější u mužů, ale rozdíl u žen není natolik výrazný, aby bylo možné mužské pohlaví považovat za nezávislý rizikový faktor aterosklerotické stenózy renální tepny.

Poruchy metabolismu lipoproteinů jsou typické pro většinu pacientů s aterosklerotickou renovaskulární hypertenzí. Spolu s hypercholesterolemií, zvýšenými hladinami LDL a sníženými hladinami HDL je typická i hypertriglyceridemie, která se často zhoršuje se zhoršující se poruchou filtrační funkce ledvin.

Esenciální arteriální hypertenze často předchází aterosklerotické stenóze renálních tepen; jakmile nabude hemodynamického významu, téměř vždy se pozoruje další zvýšení arteriálního tlaku. Obzvláště jasný vztah byl prokázán mezi ischemickou chorobou ledvin a zvýšením systolického arteriálního tlaku.

Diabetes mellitus 2. typu je jedním z hlavních rizikových faktorů aterosklerotické stenózy ledvinové tepny, která se často rozvíjí před diabetickým poškozením ledvin.

Stejně jako u jiných typů aterosklerotických lézí velkých cév (například syndrom intermitentní klaudikace) je tvorba aterosklerotické stenózy renálních tepen také spojena s kouřením.

Vztah mezi aterosklerotickou stenózou renálních tepen a obezitou byl málo studován; nicméně význam obezity, zejména abdominální obezity, jako rizikového faktoru aterosklerotické stenózy renálních tepen je prakticky nepochybný.

Mezi rizikovými faktory aterosklerotické renovaskulární hypertenze má zvláštní význam hyperhomocysteinémie, která se u těchto pacientů vyskytuje výrazně častěji než u jedinců s intaktními renálními tepnami. Je zřejmé, že zvýšení hladiny homocysteinu v plazmě je obzvláště patrné při významném poklesu SCF.

Aterosklerotická stenóza renální tepny u blízkých příbuzných obvykle není detekována, ačkoli byly identifikovány některé pravděpodobné genetické determinanty tohoto onemocnění. Aterosklerotická stenóza renální tepny je spojena s významně vyšší frekvencí nosičství D-alely genu ACE, včetně homozygotní (genotyp DD) varianty. Predispozice k aterosklerotické renovaskulární hypertenzi může být také způsobena nosičstvím Asp v lokusu 298 genu endoteliální NO-syntházy.

Zásadní rozdíl mezi aterosklerotickou stenózou renálních tepen a jinými klinickými formami spočívá v tom, že s postupujícím selháním ledvin se u těchto pacientů, spolu s běžnými populačními kardiovaskulárními rizikovými faktory, vyvíjejí tzv. uremické rizikové faktory (anémie, poruchy metabolismu fosforu a vápníku), které přispívají k další maladaptivní remodelaci kardiovaskulárního systému, včetně růstu aterosklerotických lézí renálních tepen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Rizikové faktory pro stenózu renální tepny

Skupiny	Možnosti
Neupravitelné	Stáří Nosičství D-alely genu ACE a Asp v lokusu 298. genu endoteliální NO syntázy 1 Poruchy metabolismu lipoproteinů (hypercholesterolemie, zvýšené hladiny LDL, snížené hladiny HDL, hypertriglyceridémie) Esenciální hypertenze (zejména zvýšený systolický krevní tlak) Diabetes mellitus 2. typu
Upravitelné	Kouření Abdominální obezita Obezita Hyperhomocysteinémie 2 „Uremické“ faktory (poruchy metabolismu fosforu a vápníku, anémie)

• ¹ Souvislost nebyla definitivně prokázána a klinický význam je v současné době kontroverzní kvůli nedostupnosti screeningových testů.
• ² Lze zařadit do skupiny faktorů spojených s renálním selháním („uremický“).

Patogeneze stenózy renální tepny

Vývoj a progrese aterosklerotické stenózy renálních tepen je určena rostoucí globální hypoperfuzí ledvinové tkáně. Intenzifikace syntézy reninu (hyperreninemie je zvláště patrná při měření v renální žíle, jejíž tepna je nejvíce zúžená) je doplněna aktivací lokální renální zásoby angiotenzinu II. Ten, udržující tonus aferentních a eferentních arteriol glomerulu, po určitou dobu pomáhá udržovat systolický tok krve a dostatečné prokrvení struktur renálního tubulointersticia, včetně proximálních a distálních tubulů. Hyperaktivace systému RAAS způsobuje vznik nebo zvýšení systémové arteriální hypertenze.

Stenóza renální tepny je považována za hemodynamicky významnou, pokud zmenšuje její lumen o 50 % nebo více. Současně faktory, které zhoršují hypoperfuzi ledvinové tkáně v důsledku snížení objemu cirkulující krve, dilatace aferentních a eferentních arteriol glomerulu a embolie intrarenálních cév, mohou přispívat k významnému poklesu SCF, zejména tubulární ischemie s rozvojem jejich dysfunkce (nejhroznějším projevem je hyperkalemie) a s méně významným zúžením renálních tepen (tablice 20-2). V tomto ohledu lze hovořit o relativitě hemodynamického významu stenózy. Hlavní roli v provokaci růstu renálního selhání při aterosklerotické stenóze renálních tepen hrají léky, především ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Zvláštní variantou patogeneze rychle postupujícího zhoršování renálních funkcí je cholesterolová embolie intrarenálních tepen. Zdrojem embolů je lipidové jádro aterosklerotického plátu lokalizovaného v abdominální aortě nebo méně často přímo v renálních tepnách. K uvolňování cholesterolového detritu s jeho vstupem do krevního oběhu a následnému zablokování jednotlivými částicemi malých intrarenálních tepen a arteriol dochází při narušení integrity fibrotické čepičky aterosklerotického plátu během katetrizace aorty a jejích velkých větví, stejně jako při její destabilizaci (zejména povrchový trombus) antikoagulancii v nedostatečně velkých dávkách. Cholesterolová embolie intrarenálních tepen může být také vyvolána traumatem (zejména pády a údery do břicha). Při přímém kontaktu s ledvinovou tkání cholesterol způsobuje aktivaci frakce C5a komplementu, která přitahuje eosinofily. Následně se rozvíjí eozinofilní tubulointersticiální nefritida, doprovázená dalším zhoršením koncentrační a filtrační funkce ledvin, oligo- a anurií a systémovou zánětlivou reakcí (horečka, zrychlená sedimentace erytrocytů, zvýšená sérová koncentrace C-reaktivního proteinu, hyperfibrinogenemie). Hypokomplementemie může odrážet spotřebu komplementu v zánětlivých ložiscích ledvinové tkáně.

Faktory způsobující zvýšení selhání ledvin při aterosklerotické stenóze ledvinových tepen

Faktor	Příklady	Mechanismus účinku
Léčivý Přípravy	ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II	Dilatace aferentních a eferentních arteriol glomerulu se snížením intraglomerulárního tlaku a systolického objemu krve Zhoršující se hypoperfúze a ischemie renálních tubulů
	Nesteroidní protizánětlivé léky	Inhibice intrarenální syntézy prostaglandinů Zhoršující se hypoperfúze a ischemie renálních tubulů
	Radiokontrastní látky	Provokace rostoucí dysfunkce glomerulárního endotelu Zhoršení hypoperfúze a ischemie renálních tubulů v důsledku deprese syntézy renálních prostaglandinů Indukce tubulointersticiálního zánětu
Hypovolemie	Diuretika	Snížený objem cirkulující krve se zvýšenou viskozitou Hyponatrémie Zvýšená globální hypoperfúze ledvinové tkáně, primárně struktur ledvinového tubulointersticia
	Syndrom podvýživy 2	Hypovolemie v důsledku nedostatečného příjmu tekutin Poruchy elektrolytové homeostázy (včetně hyponatrémie) Zhoršení globální hypoperfúze renální tkáně
Trombóza a embolie renální tepny	Trombóza hlavních renálních tepen	Zhoršení globální hypoperfúze renální tkáně
	Tromboembolie intrarenálních tepen	Další zhoršení intrarenálního průtoku krve Zvýšená renální fibrogeneze (včetně procesu tvorby trombu)
	Embolie intrarenálních tepen a arteriol krystaly cholesterolu	Další zhoršení intrarenálního průtoku krve Indukce migrace a aktivace eozinofilů s rozvojem akutní tubulointersticiální nefritidy

• ¹ V nepřiměřeně velkých dávkách.
• ² Možné u starších lidí s vaskulární demencí, zejména u těch, kteří žijí sami.

Angiotenzin II a další faktory aktivované hypoxií: TGF-beta, hypoxií indukované faktory typu 1 a 2, přímo modulují procesy renální fibrogeneze, kterou zhoršují i silné vazokonstriktory (endoteliální-1), jejichž hyperaktivita je doplněna potlačením endogenních vazodilatačních systémů (endoteliální NO syntáza, renální prostaglandiny) pozorovaným za podmínek chronické hypoperfúze. Mnoho mediátorů (angiotenzin II, TGF-beta) také způsobuje aktivaci klíčového faktoru v expresi profibrogenních chemokinů (nukleární faktor kappa B). Jeho důsledkem je zesílení procesů nefrosklerózy, realizované za účasti chemokinů závislých na jaderném faktoru kappa B, včetně chemotaktického proteinu monocytů typu 1. Při přetrvávající renální hypoperfúzi je jeho exprese primárně zvýšena epitelovými buňkami distálních tubulů, ale následně se rychle stává difúzní. Intenzita fibrogeneze je maximální v nejméně prokrveném a na ischemii nejcitlivějším renálním tubulointersticiu.

Na vzniku nefrosklerózy při aterosklerotické stenóze renální tepny se podílí také mnoho faktorů, které způsobují cévní remodelaci (LDL a VLDL, zejména ty vystavené peroxidaci, triglyceridy, nadbytek inzulínu a glukózy, koncové produkty pokročilé glykace, homocystein, zvýšený systémový arteriální tlak přenášený do glomerulárních kapilár); primárním cílem mnoha z nich jsou glomerulární endotelové buňky. Spolu s tím přispívají k další maladaptivní remodelaci cévní stěny a myokardu, což určuje velmi vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací typických pro pacienty s ischemickou chorobou ledvin.

Morfologie stenózy renální tepny

Při aterosklerotické renovaskulární hypertenzi jsou ledviny zmenšené („vrásněné“), jejich povrch je často nerovný. Charakteristické je prudké ztenčení kůry.

Histologické vyšetření ledvinové tkáně odhaluje známky generalizované nefrosklerózy, nejvýraznější v tubulointersticiu, která někdy způsobuje vznik zvláštního obrazu „atubulárního“ glomerulu (prudká atrofie a skleróza tubulů s relativně intaktními glomeruly). Charakteristická je hyalinóza intrarenálních arteriol; v jejich lumen jsou možné tromby, včetně organizovaných.

Při cholesterolové embolii intrarenálních arteriol se v tubulointersticiu ledvin nacházejí rozsáhlé zánětlivé buněčné infiltráty. Při použití konvenčních barviv (včetně hematoxylin-eosinu) se cholesterol rozpouští a v místě embolů se tvoří dutiny. Použití barviv, která mají afinitu k cholesterolu (například Sudan III), umožňuje potvrzení cholesterolové embolie intrarenálních tepen a arteriol.

Pitva zemřelých pacientů trpících ischemickou chorobou ledvin vždy odhalí závažné rozsáhlé aterosklerotické léze aorty a jejích větví, někdy i okluzivní. Tromby se nacházejí na povrchu mnoha aterosklerotických plaků. Typická je výrazná hypertrofie levé komory a rozšíření její dutiny. Difúzní aterosklerotická ateroskleróza se často vyskytuje u pacientů po akutním infarktu myokardu - velká ložiska nekrózy v srdci, stejně jako „cévní“ ložiska v mozku, atrofie jeho bílé hmoty.